急性痛风性关节炎的发病机制及研究进展

作者单位：230022合肥安徽医科大学第一附属医院风湿免疫科通信作者：徐建华，xujianhua86@yahoo．cn
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（2012-08-20收稿2012-11-15修回）
急性痛风性关节炎的发病机制及研究进展李迎春徐建华
［关键词］急性痛风性关节炎；炎症细胞；细胞因子；炎性体
doi：10．3969/j．issn．1000－0399．2013．01．039
痛风性关节炎是一个以具有自限性和剧烈疼痛为特点的的无菌性炎症。

近年来，随着国人生活水平的不断提高，痛风在我国的发病率明显升高，且呈年轻化趋势，严重危害患者的身体健康。

急性痛风性关节炎发作的机制十分复杂，关节内尿酸浓度过饱和形成结晶，作为异物进而触发机体固有免疫反应，导致关节及其周围组织的急性炎症反应，但其具体的发病机制及自我缓解机制还不是很清楚。

随着分子生物学及免疫学的进展，人们发现炎症细胞、细胞因子及炎性体对于痛风性关节炎的发生、发展直至自然缓解具有重要意义，现综述如下。

1炎症细胞
高尿酸血症（monosodium urate crystals，MSU crystals）状态易形成尿酸盐晶体，并沉积在滑膜、软骨及关节周围，正常情况下并无临床表现。

但当遭遇寒冷、创伤及饮酒等理化因素后，MSU结晶体脱落进人关节腔，在细胞分子水平引起炎症级联反应，目前已知的参与炎症级联反应的细胞主要有以下几种。

1．1肥大细胞（mast cell，MC）MC主要起源于造血干细胞，它与单核/巨噬细胞的活化发生在痛风急性发作的炎症早期，且早于中性粒细胞（Neutrophils）的活化。

MC经抗原刺激后，在MC细胞膜上发生抗原－抗体反应，使MC脱颗粒释放组织胺、慢反应物质、肝素、5羟色胺、前列腺素、趋化因子及血小板活化因子等。

从而导致平滑肌收缩、腺体分泌、细胞聚集、毛细血管壁通透性增加及血凝状态改变等［1－5］。

1．2多形核中性粒细胞（polymorphonuclear，PMN）PMN表面的一些受体可能参与了自身对MSU晶体的反应过程，如CR3可以结合覆盖在MSU晶体表面的iC3b，这一过程可以产生一
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系列的介质，如过氧化物、过氧化氢、单态氧、IL－1及相关趋化因子，这些介质产生可使关节滑膜通透性增加，关节红肿和关节炎急性发作［6］。

1．3单核/巨噬细胞单核/巨噬细胞合成和分泌炎症因子诸如白细胞介素－1（IL－1）、肿瘤坏死因子（TNFα）和单核细胞趋化蛋白－1（MCP－1）等激活中性粒细胞与血管内皮细胞等细胞内的一氧化氮合酶及磷酸酯酶A2等，促进它们的释放，进而引起炎症反应和组织破坏，同时又通过抑制炎症细胞凋亡的方式维持炎症反应的进行。

但是，单核/巨噬细胞系统对于维持痛风性关节炎的急性发作与无症状高尿酸血症之间平衡也起到重要作用［7］。

目前有研究表明单核巨噬细胞的分化在急性痛风性关节炎的自然缓解当中可能起到一定的作用，近年的研究也发现，在无症状的高尿酸血症患者和痛风患者的发作间歇期中，都可以在其关节液内发现吞噬尿酸盐结晶的单核巨噬细胞存在，而几乎不会发现吞噬有尿酸盐结晶的中性粒细胞的存在，有报道称分化成熟的巨噬细胞可通过分泌抗炎症因子（如转化生长因子β和前列腺素E2等）抑制炎症因子的表达而抑制炎症的持续发展，这是解释痛风急性发作后自我缓解的可能机制之一［8］。

亦有研究发现，巨噬细胞的不同分化状态与其对MSU晶体的吞噬能力相关，只有分化程度中等的巨噬细胞分泌的能力最强，而分化较低与分化成熟的巨噬细胞都不分泌或低分泌TNFα，包括内皮细胞选择素（E－Selectin）的表达也同样很低，所以可推断成熟的巨噬细胞对于减轻炎症及维持关节滑膜无炎症的状态起着关键作用［9］。

2细胞因子
2．1IL－1β、IL－8、TNF－α和IL－1RaIL－1β与痛风关系密切的细胞因子之一，Toll样受体（Toll－Like receptors，TLRs）是模式识别受体（PRR）的一种，在抗感染免疫中首先被人们认识，其在固有免疫和炎症细胞因子的产生及信号传递过程中发挥重要作用，其中TLR－2和TLR－4协同链接蛋白MyD33识别MSU结晶，从而促进吞噬及随后的IL－1β产生，IL－1β和其他前炎症细胞因子一同促进粒细胞向关节等MSU晶体沉积部位的汇集，这也是痛风发作的病理学标志［10］。

与IL－1一样，TNFα、IL－8也既是免疫反应的启动因子，又是持续炎症反应的诱发因子［11］。

1998年Matsukawa等曾报道，MSU致炎过程中，IL－8的作用存在两个高峰，分别处于第2h和第12h左右，前者独立于TNF－α及IL－1（TNF－α及IL－1分别同时达高峰），而后者可被IL－1受体拮抗剂（IL－1Ra）抑制。

IL－1可诱导IL－8的产生。

IL－1也有两个高峰，分别为第2h和第9h，TNF－α抗体及IL－8抗体可以联合抑制第2h的高峰，说明这一高峰是由TNF－α和IL－8共同介导的；而后者的高峰可被TNF－α抗体或IL－8抗体或IL－1Ra阻滞，说明与前一路径不同。

实验中IL－1Ra的含量在炎症48h仍保持高水平，且大大高于IL －1β水平，极大地影响着IL－1的反应，说明IL－1Ra对于炎症缓解作用重大［8］。

2．2转化生长因子β1（TGFβ1）TGFβ1是一种重要的抗炎症细胞因子，它是由分化成熟的巨噬细胞分泌产生的，在急性炎症过程中阻断内皮细胞的激活以及白细胞的黏附和聚集，并减少了前炎症细胞因子的生成，增加IL－1Ra的生成。

体内、外的试验均证明了它是一种强有力的抗炎细胞因子。

Liote 等［12］在1996年研究发现，炎症高峰时，滑囊中性粒细胞数量最大时，TGFβ1可以减少MSU致炎症高峰时90%的白细胞聚集，同时单核细胞的数量也明显减少。

今年有外国学者发现，痛风患者关节液中的TGFβ1浓度的上升先于白细胞计数（WBC）、多分叶核白细胞比（percentages of polymorphonuclear cells，PMN%）以及IL－1β、IL－6、IL－8和TNF－α等指标的下降，证明了TGFβ1的出现可能是炎症免疫反应关闭的信号［14］。

先前的研究已经明确TGFβ1可以调节一些与痛风石性痛风相关的病理生理进程，这包括抑制巨噬细胞凋亡，刺激成纤维细胞增殖、细胞外基质的合成及基质金属蛋白酶的释放。

新近的研究表明，在痛风及假性痛风患者的关节液中检测到TGFβ1水平的升高，并提出它可能与炎症间歇期的炎症缓解有关［14］。

3炎性体（inflammasome）与细胞蛋白受体
MSU与单核巨噬细胞的相互作用主要是通过2个机制：首先是它可通过一般途径激活细胞的吞噬反应、溶酶体溶解、呼吸爆发、释放炎性介质；另一方面它可通过细胞膜扰动与细胞膜蛋白受体交联，直接激活吞噬细胞内的前炎症信号通路（见下图示）。

天然固有免疫系统拥有一系列位于细胞膜或细胞质的受体，如细胞膜Toll样受体（TLRs）［15］及细胞质核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）样受体（Nod－Like receptors，NLRs）［16］，它们在感受到相关体内、外的危险信号后，与衔接蛋白和半胱氨酸蛋白酶－1（Caspase－1）相连接，共同形成存在于细胞质的多蛋白复合体，被称作“炎性体”。

炎性体能介导Caspase－1的活化，激活IL－1β和IL－18的前体，生成并分泌相应的活性成分从而发挥生物学效应［17］。

活性IL－1β的产生分泌需要两个重要步骤：第一步，信号通路下传使NF－κB活化，引起基因转录表达产生IL－1β前体（pro－IL－1β）；第二步，即炎性体活化Caspase－1前体（pro－caspase－1），活性的Caspase－1酶解pro－IL－1β，形成后者的活性形式释放出细胞发挥病理生理作用。

研究表明，TLRs信号通路活化后，仅能产生没有生物活性的IL－1β前体，必须通过炎性体活化后，才能形成有活性的IL－1β［18］。

通过对痛风性关节炎的免疫发病机制进行研究，人们认为炎性体介导了MSU诱发的炎症反应。

Martinon等［19］研究指出MSU所刺激产生的IL－1β活化过程需要一种由能结合Caspase－1的NALP3以及衔接蛋白ASC所组成的细胞质核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）样受体（Nod－Like receptors，NLRs）———NLRP3炎性体的存在。

研究证实，有NLRP3炎性体缺陷的巨噬细胞在MSU晶体刺激后并不能分泌产生活性IL－1β，而动物模型中所有ASC缺陷或Caspase－1缺陷的老鼠其MSU介导的腹膜炎症也得以减轻。

MSU结晶也可能直接激活TLRs，或与一些特异的细胞表面蛋白如结合素、CD16、Fc受体或CD14相互作用激活TLRs，或其他间接途径激活TLRs，介导痛风炎症反应。

各种体内、外实验均说明NALP3炎性体及下游细胞因子参与了尿酸盐结晶诱发的炎症反应。

炎性体参与急性痛风性关节炎发病的机制也在痛风的治疗中得到体现：众所周知，传统治疗痛风药物秋水仙碱可以抑制MSU晶体诱导的单核细胞的NALP3炎性体活化，从而抑制Caspase－1激活，使IL－1β的产生和释放减少，中性粒细胞上
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李迎春等：急性痛风性关节炎的发病机制及研究进展
L－选择蛋白的表达降低［19，20］。

新近的研究还发现秋水仙碱能通过抑制细胞微管合成减少MSU晶体的转运，进而减少由NALP3炎性体驱使的Caspase－1活化。

新疗法中生物制剂现也作为治疗痛风的药物之一正得以研究开发，它可阻断疾病进展的特定一环。

现在像IL－1受体拮抗剂（anakinra）、人抗IL －1β单克隆抗体（canakinumab）以及列洛西普（rilonacept）等药物都正在进行临床研究。

4结语
综上所述，在急性痛风性关节炎发生、发展过程中，各种炎症细胞及细胞因子相互协同、诱生，伴随着炎症过程的始终。

高尿酸血症中的MSU晶体沉积在关节软骨的周围，引起肥大细胞、单核巨噬细胞系统的活化，通过一系列复杂的细胞内级联反应分泌白细胞介素－1β、白细胞介素－8及肿瘤坏死因子α，促进炎症的发生发展，而在炎症晚期，TGFβ、IL－Ra表达逐渐增多，而MSU晶体表面蛋白的多寡变化也伴随着炎症发展的始终。

尽管急性痛风性关节炎免疫机制尚未完全明了，然而痛风急性炎症过程中炎症细胞和细胞因子之间的相互作用，为该病的治疗提供了思路和切入点。

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