肿瘤抗血管生成治疗耐药机制ppt课件
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肿瘤血管生成及抗血管生成治疗最新PPT课件
?20 世纪70 年代末,研究人员逐渐认识到肿瘤的血 管网是新生的血管 ,对血管生成进行定性定量是可 能的。但大多数人仍然认为这些新生的血管是由 于肿瘤坏死产物引起的炎性反应 ,甚至是机体对肿 瘤的防御反应。并且 ,一部分研究人员认为肿瘤的 血管会和伤口的血管一样逐渐成熟 ,不可能成为治 疗的靶点。
? DNA 双螺旋结构的发现人之一,诺贝尔奖获得者沃森(Wat son)则将“血管生成之父”福克曼( Folkman) 教授与达尔 文相提并论。血管生成研究的历史是一个典型的科学家契 而不舍地探索,最后获得广泛认同的历史。
? 1961 年福克曼因服兵役到美国海军医院作研究工作,被要 求的工作是找出红细胞的代用品来解决航空母舰上备血的 问题。在实验中,福克曼意外地观察到移植到小鼠的肿瘤 在生长过程中,周围必会有新生小血管来滋养肿瘤;没有足 够的血供,肿瘤的体积只能维持在较小的尺寸。
Angiogenesis Pioneer
Dr. Judah Folkman Boston Children's Hospital
Judah Folkman 教授 肿瘤血管生成理论之父 波士顿儿童医院医疗中心外科研究室主任 美国国家艺术和科学院以及国家科学院
(NAS)院士 1970's Postulated process of angiogenesis in cancer tumors
? 外科医生也经常注意到肿瘤周围丰富的血管,但这一现象 被简单地认为是已有血管的扩张。20 世纪60 年代,格瑞布 莱特( Greenblatt) 、夏比克(Shubik) 等提提出了肿瘤可产 生可溶性促血管生成物质的假设。
? 将血管生成作为理论提出并探讨其治疗意义是哈佛大学福 克曼(Folkman) 教授的杰出贡献。
肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成讲课文档
Gene ras scr erbB2/HER2 EGFR HPV16 bcr-abl n-myc,c-myc p53 PTEN vHL p16
Effect VEGFbFGF TSP-1 VEGF VEGF TSP-1 VEGFIL-8 bFGF VEGF VEGF VEGF TSP-1 VEGF TSP-1 VEGF VEGF VEGF
➢抑制ATP 合成酶活性
➢抑制细胞外信号调节酶的活化,抑制迁移
➢抑制内皮细胞增殖
➢抑制纤溶酶活性,阻止内皮细胞迁移 ➢诱导内皮细胞凋亡
➢抑制血管生成素的产生
现在三十二页，总共四十七页。
内皮抑素
endostatin
胶原XⅧ C末端酶切产物
20kD ,184个氨基酸
作用机制尚不清楚,可能包括
➢抑制Bcl-2和Bcl-X2表达，诱导凋亡 ➢抑制细胞外信号调节酶活化,抑制迁移
现在十一页，总共四十七页。
Angiogenesis: A Balanced Process
Activators
Inhibitors
• VEGF
• bFGF
• Angiopoietin
• Matrix metalloproteinase
• COX-2
• Integrins • Nitric oxide
• Androgens and
estrogens
• TGF-
• Others
• Thrombospondin-1
• Angiostatin
• Endostatin
• INF-,, and
• Platelet factor 4 fragment
• SPARC fragment
• TIMPS • Vasostatin
晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识解读 PPT课件
抗血管生成药物的选择和应用
共识推荐了多种抗血管生成药物，包括贝伐珠单抗、阿帕替尼等，并指出了它们的应用 时机、剂量和注意事项等。
抗血管生成药物与其他治疗手段的联合应用
共识认为，抗血管生成药物与化疗、免疫治疗等其他治疗手段联合应用可以进一步提高 治疗效果。
争议点及探讨方向
1 2
抗血管生成药物的疗效评价标准
01
BEVERLY-2研究
02
RELAY研究
03
CAMEL研究
一项多中心、随机、双盲、安慰剂对 照的Ⅲ期临床研究，评估贝伐珠单抗 联合化疗一线治疗晚期非鳞非小细胞 肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性 。
一项评估雷莫芦单抗联合多西他赛二 线治疗晚期NSCLC患者的Ⅲ期临床研 究，结果显示联合治疗组患者的总生 存期（OS）和无进展生存期（PFS） 均显著延长。
促进学术交流与合作
专家共识的制定过程是一个集思广益、博采众长 的过程，可以促进不同学科、不同领域专家之间 的交流与合作，推动肺癌治疗领域的学术进步。
提高治疗效果
抗血管生成药物在晚期NSCLC治疗中具有一定的 疗效，但不同药物之间的疗效和安全性存在差异 。通过专家共识的制定和实施，可以优化治疗方 案，提高治疗效果。
临床表现与诊断
症状
体征
晚期NSCLC患者常出现咳嗽、咯血、胸痛 、呼吸困难等症状，还可伴有发热、消瘦 、乏力等全身症状。
晚期NSCLC患者可出现肺部肿块、淋巴结 肿大、胸腔积液等体征。
影像学检查
组织学诊断
X线胸片、CT等影像学检查是诊断晚期 NSCLC的重要手段，可发现肺部肿块、淋 巴结肿大等异常表现。
目前尚缺乏统一的疗效评价标准，需要进一步研 究和探讨。
抗血管生成药物的耐药性问题
共识推荐了多种抗血管生成药物，包括贝伐珠单抗、阿帕替尼等，并指出了它们的应用 时机、剂量和注意事项等。
抗血管生成药物与其他治疗手段的联合应用
共识认为，抗血管生成药物与化疗、免疫治疗等其他治疗手段联合应用可以进一步提高 治疗效果。
争议点及探讨方向
1 2
抗血管生成药物的疗效评价标准
01
BEVERLY-2研究
02
RELAY研究
03
CAMEL研究
一项多中心、随机、双盲、安慰剂对 照的Ⅲ期临床研究，评估贝伐珠单抗 联合化疗一线治疗晚期非鳞非小细胞 肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性 。
一项评估雷莫芦单抗联合多西他赛二 线治疗晚期NSCLC患者的Ⅲ期临床研 究，结果显示联合治疗组患者的总生 存期（OS）和无进展生存期（PFS） 均显著延长。
促进学术交流与合作
专家共识的制定过程是一个集思广益、博采众长 的过程，可以促进不同学科、不同领域专家之间 的交流与合作，推动肺癌治疗领域的学术进步。
提高治疗效果
抗血管生成药物在晚期NSCLC治疗中具有一定的 疗效，但不同药物之间的疗效和安全性存在差异 。通过专家共识的制定和实施，可以优化治疗方 案，提高治疗效果。
临床表现与诊断
症状
体征
晚期NSCLC患者常出现咳嗽、咯血、胸痛 、呼吸困难等症状，还可伴有发热、消瘦 、乏力等全身症状。
晚期NSCLC患者可出现肺部肿块、淋巴结 肿大、胸腔积液等体征。
影像学检查
组织学诊断
X线胸片、CT等影像学检查是诊断晚期 NSCLC的重要手段，可发现肺部肿块、淋 巴结肿大等异常表现。
目前尚缺乏统一的疗效评价标准，需要进一步研 究和探讨。
抗血管生成药物的耐药性问题
抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义Ppt课件
依赖VEGF
VEGF功能及生物学意义
抗血管生成重要意义
04
抑制VEGF，抑制血管生成的临床效应
VEGF诱导形成的异常肿瘤血管
Capillary bud 早期效应
干抗扰血微 管管生系成统治导疗致的细研胞究分还使裂在现增不殖断存受进血阻展管中系，将统为退更化多患者带来更好的疗效
Ferrara N 等人确认了第一个 V增EG加F各受种体 治疗方案的治疗有效率
烷化剂、铂类：结合各个阶段DNA使之失活
除外VEGF传导通路，其他传导通路能否作为抗血管生成治疗的靶点?
抗血管生成治疗展望
u 应该用于那些肿瘤，何种期别? u 对抗血管生成治疗敏感或耐药的生物标记物是什么? u 如何检测治疗的有效性? u 抗血管生成治疗的毒副作用(如高血压、心血管栓塞、咯血等)发生
u 在肿瘤发展的不同阶段均可激活血管 生成
u 抑制血管生成是一项必要的抗肿瘤治 疗策略
03
血管内皮生长因子简介
01 内容设定
肿瘤血管生成的调控因子
BMC
PDGF-B C Pericyte
Capillary bud Endothelial cells
Other angiogenic factors
such as bFGF
VEGF-A
Other angiogenic factors
BMC BMC VEGF-A
A Tumour cells
HGF TGFa EGF
SDF-1
PDGF-A PDGF-C
TGFb
B Stromal cells
迄今为止发现的最重要的调控因子-VEGF
1983 1989
Dvorak HF 及其同事发现了 VPF/VEGF Ferrara N 等人确认了 VEGF 的重要作用
VEGF功能及生物学意义
抗血管生成重要意义
04
抑制VEGF，抑制血管生成的临床效应
VEGF诱导形成的异常肿瘤血管
Capillary bud 早期效应
干抗扰血微 管管生系成统治导疗致的细研胞究分还使裂在现增不殖断存受进血阻展管中系，将统为退更化多患者带来更好的疗效
Ferrara N 等人确认了第一个 V增EG加F各受种体 治疗方案的治疗有效率
烷化剂、铂类：结合各个阶段DNA使之失活
除外VEGF传导通路，其他传导通路能否作为抗血管生成治疗的靶点?
抗血管生成治疗展望
u 应该用于那些肿瘤，何种期别? u 对抗血管生成治疗敏感或耐药的生物标记物是什么? u 如何检测治疗的有效性? u 抗血管生成治疗的毒副作用(如高血压、心血管栓塞、咯血等)发生
u 在肿瘤发展的不同阶段均可激活血管 生成
u 抑制血管生成是一项必要的抗肿瘤治 疗策略
03
血管内皮生长因子简介
01 内容设定
肿瘤血管生成的调控因子
BMC
PDGF-B C Pericyte
Capillary bud Endothelial cells
Other angiogenic factors
such as bFGF
VEGF-A
Other angiogenic factors
BMC BMC VEGF-A
A Tumour cells
HGF TGFa EGF
SDF-1
PDGF-A PDGF-C
TGFb
B Stromal cells
迄今为止发现的最重要的调控因子-VEGF
1983 1989
Dvorak HF 及其同事发现了 VPF/VEGF Ferrara N 等人确认了 VEGF 的重要作用
肿瘤抗血管生成治疗耐药机制课件
的可靠性和科学性。
临床试验的结果分析
多数临床试验结果显示，肿瘤抗 血管生成治疗能够显著延长患者 的生存期、降低肿瘤负荷和改善
生活质量。
然而，也存在一些临床试验结果 不理想的情况，可能是由于患者 选择、药物剂量和联合治疗策略
等因素的影响。
针对不同肿瘤类型和患者群体， 需要进行更深入的临床研究，以 明确抗血管生成治疗的疗效和适
例如，某些肿瘤细胞可能通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路来抵抗血管生成抑制剂的抑制作用。该通路可促进肿瘤细胞的生长、 增殖和存活，从而降低药物的疗效。另外，一些肿瘤细胞可能通过激活其他信号通路，如Src/FAK信号通路或NF-κB信号通路等， 来抵抗药物的抑制作用。
03
肿瘤抗血管生成治疗的 联合治疗策略
耐药细胞的产生也可能与肿瘤异质性有关。由于肿瘤内部不 同细胞之间的基因表达和生物学特性存在差异，一些细胞可 能对血管生成抑制剂更敏感，而另一些细胞则可能具有抗药 性。
耐药基因的表达
耐药基因的表达是肿瘤抗血管生成治疗耐药性的另一个重 要机制。这些基因可能编码药物代谢酶、药物靶点或药物 转运蛋白等，从而影响药物的疗效。
化疗与抗血管生成治疗的联合
化疗药物与抗血管生成药物的联合应用，可以同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管，提 高治疗效果。
化疗药物可以抑制肿瘤细胞的增殖，而抗血管生成药物可以阻断肿瘤血管的形成， 从而切断肿瘤的营养供给，进一步抑制肿瘤的生长。
需要注意的是，化疗药物可能会增加抗血管生成药物的副作用，因此需要谨慎选择 药物和剂量，并进行严密的临床监测。
放疗与抗血管生成治疗的联合
放疗与抗血管生成药物的联合应用， 可以通过放疗杀灭肿瘤细胞，并抑制 肿瘤血管的形成，进一步阻断肿瘤的 营养供给。
临床试验的结果分析
多数临床试验结果显示，肿瘤抗 血管生成治疗能够显著延长患者 的生存期、降低肿瘤负荷和改善
生活质量。
然而，也存在一些临床试验结果 不理想的情况，可能是由于患者 选择、药物剂量和联合治疗策略
等因素的影响。
针对不同肿瘤类型和患者群体， 需要进行更深入的临床研究，以 明确抗血管生成治疗的疗效和适
例如，某些肿瘤细胞可能通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路来抵抗血管生成抑制剂的抑制作用。该通路可促进肿瘤细胞的生长、 增殖和存活，从而降低药物的疗效。另外，一些肿瘤细胞可能通过激活其他信号通路，如Src/FAK信号通路或NF-κB信号通路等， 来抵抗药物的抑制作用。
03
肿瘤抗血管生成治疗的 联合治疗策略
耐药细胞的产生也可能与肿瘤异质性有关。由于肿瘤内部不 同细胞之间的基因表达和生物学特性存在差异，一些细胞可 能对血管生成抑制剂更敏感，而另一些细胞则可能具有抗药 性。
耐药基因的表达
耐药基因的表达是肿瘤抗血管生成治疗耐药性的另一个重 要机制。这些基因可能编码药物代谢酶、药物靶点或药物 转运蛋白等，从而影响药物的疗效。
化疗与抗血管生成治疗的联合
化疗药物与抗血管生成药物的联合应用，可以同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管，提 高治疗效果。
化疗药物可以抑制肿瘤细胞的增殖，而抗血管生成药物可以阻断肿瘤血管的形成， 从而切断肿瘤的营养供给，进一步抑制肿瘤的生长。
需要注意的是，化疗药物可能会增加抗血管生成药物的副作用，因此需要谨慎选择 药物和剂量，并进行严密的临床监测。
放疗与抗血管生成治疗的联合
放疗与抗血管生成药物的联合应用， 可以通过放疗杀灭肿瘤细胞，并抑制 肿瘤血管的形成，进一步阻断肿瘤的 营养供给。
肿瘤耐药机制PPT课件
肿瘤耐药机制
11
3、发生在药物细胞内代谢过程的耐药
➢与谷胱甘肽（ GSH ）细胞解毒系统有关 ➢细胞解毒系统和修复系统功能加强，使药物迅速灭活，药物引起的肿瘤细胞 DNA损伤得以及时修复。 ➢如与药物代谢酶谷胱甘肽转移酶（GST）有关的耐药性：催化谷胱甘肽（GSH） 与亲电性抗癌药物（烷化剂、蒽环类等）迅速结合，加速药物降解，使药物在靶 部位的积蓄量迅速减少。
肿瘤耐药机制
4
抗肿瘤药物产生细胞毒作用的基本因素：①药物进入细胞；②药
物分布与代谢；③靶标结合，药物被激活；④损伤不可修复，细
胞凋亡。以上任何一个因素都可能成为产生耐药性的原因。
肿瘤耐药机制
5
肿瘤细胞耐药性作用机制
耐药
细胞膜 摄取/外排
细胞器 分布
代谢
肿瘤耐药机制
细胞核
6
1、发生在细胞膜水平的耐药
肿瘤耐药机制
2
几个概念
耐fea药tu性re
化疗过程中，肿瘤细胞对抗恶性肿瘤 药物产生不敏感现象
天fe然at耐ur药e 性
对药物一开始就不敏感的现象，如处于
非 增 殖 的 G0 期 肿 瘤 细 胞 一 般 对 多 数 抗 恶性肿 瘤药不敏感。
肿瘤细胞初始对化疗药物敏感，但经过
获得性耐药性 数个疗程的进一步治疗，疗效逐渐降低，
产生不敏感的现象。
肿瘤耐药机制
3
• 最突出、最常见的耐药性是多药耐药性或 称多向耐药性 ，是肿瘤耐受化疗药物的主要 原因。
• 多 药 耐 药 性 （ Multidrug Resistance ， MDR ）：是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿 瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制 各异的其他抗恶性肿瘤药的耐药性。
肿瘤耐药机制 ppt课件
•钙通道阻滞剂（维拉帕米） •免疫调节剂（环孢霉素A） •激素类（黄体酮） •雌激素拮抗剂（他莫西芬） •抗疟药（奎宁） •丁硫氨酸亚砜胺（BSO）
中草药
单链抗体技术、反义 核酸技术、核酶技术 和小分子干扰RNA 技 术 等 ， 在 DNA 或 RNA 水平阻断MDR
免疫治疗
基因治疗
ppt课件
应用P-gP特异性单克隆 抗体与P-gP结合，影响 或阻断P-gP的药物转运 功能，阻滞细胞内化疗 药物的外流，从而逆转 耐药
乳腺癌耐药蛋白 （BCRP）
P-gP是最早被发现的ABC转运蛋白，P-gP的高度表达也是最经典的耐药 机制。
MDR有 关的药物 转运泵
ABC转运体家族
ppt课件
8
• 蒽环类抗生素，激酶抑制剂，植物碱，紫 杉烷类等是临床上常用的抗肿瘤药物，这些 都是P-gP的底物，而肿瘤细胞中P-gP的表达 往往受药物诱导，当肿瘤细胞受到化疗药物 的细胞毒作用的时候，作为一种保护性机制 能使P-gP高表达，因此这些化疗药物的失效 问题尤为突出。
产生不敏感的现象。
ppt课件
3
• 最突出、最常见的耐药性是多药耐药性或 称多向耐药性 ，是肿瘤耐受化疗药物的主要 原因。
• 多 药 耐 药 性 （ Multidrug Resistance ， MDR ）：是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿 瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制 各异的其他抗恶性肿瘤药的耐药性。
（1）如二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤，依赖还原型叶酸载 体（RFC）来进入细胞，它是一种分子量为85 kD的膜蛋白， 当其表达降低或功能受到限制，进入肿瘤细胞内的药物浓度 减少，导致甲氨喋呤的耐药性增加。
ppt课件
7
肿瘤的血管生成ppt课件
2、VEGF的mRNA经过不同的剪接可形成5种VEGF 异构体，即VEGF121、VEGF145、VEGF165、 VEGF189、VEGF206。
肿瘤的血管生成
20
VEGF的受体（VEGFR）家族
VEGF和特异性受体结合后才能发挥生物学功能，迄今为 止人类已发现5种VEGF-R：VEGFR-1（Flt-1）、VEGFR2（Flk-1）、VEGFR-3（Flt-4）、Neuropilin-1、 Neuropilin-2，其中，VEGFR-2（Flk-1）是介导相应生 物学功能的主要受体，主要分布在血管内皮细胞，少量分 布在造血干细胞、巨噬细胞等。
肿瘤的血管生成
11
⑶ 血管异常生长
肿瘤不同区域的血管有不同的形态，反映了肿瘤生长不 同时间内微血管变化状态与癌细胞生长、增殖不均匀有关。 新生的Cap网直接进入肿瘤中央，呈树状向外分支，随肿瘤 长大血管不断地向外延伸，并与外围Cap网相连。
肿瘤的血管生成
12
⑷ 肿瘤中血供与血流速度不同
肿瘤中有细胞丰富区、边缘区、半坏死区和坏死区，各 区血供不尽相同，半坏死区与坏死区血流明显减少减慢，非 坏死区血流速度可以快于正常组织。大肿瘤血流速度的均值 低于小肿瘤，在大肿瘤内血管内皮细胞的营养供给少，肿瘤 中实际增加的效应血管管径小，血流慢。
肿瘤的血管生成
13
⑸ 癌细胞更新速度快于内皮细胞发生乏氧性坏死 在肿瘤周围内皮细胞增生指数为2.2％，肿瘤细胞增
生指数为7.3％。同样小鼠瘤细胞22小时更新一代，血管 内皮细胞的增殖是50小时更新一代。
瘤细胞无氧酵解产生大量H+，使肿瘤中存在着不同程 度的低营养、低PH值、低氧的三低细胞群。
肿瘤微循环较肿瘤生长表现出低效和相对不足，肿瘤 组织特别是中心部位常常因为缺血、缺氧而坏死。
肿瘤的血管生成
20
VEGF的受体（VEGFR）家族
VEGF和特异性受体结合后才能发挥生物学功能，迄今为 止人类已发现5种VEGF-R：VEGFR-1（Flt-1）、VEGFR2（Flk-1）、VEGFR-3（Flt-4）、Neuropilin-1、 Neuropilin-2，其中，VEGFR-2（Flk-1）是介导相应生 物学功能的主要受体，主要分布在血管内皮细胞，少量分 布在造血干细胞、巨噬细胞等。
肿瘤的血管生成
11
⑶ 血管异常生长
肿瘤不同区域的血管有不同的形态，反映了肿瘤生长不 同时间内微血管变化状态与癌细胞生长、增殖不均匀有关。 新生的Cap网直接进入肿瘤中央，呈树状向外分支，随肿瘤 长大血管不断地向外延伸，并与外围Cap网相连。
肿瘤的血管生成
12
⑷ 肿瘤中血供与血流速度不同
肿瘤中有细胞丰富区、边缘区、半坏死区和坏死区，各 区血供不尽相同，半坏死区与坏死区血流明显减少减慢，非 坏死区血流速度可以快于正常组织。大肿瘤血流速度的均值 低于小肿瘤，在大肿瘤内血管内皮细胞的营养供给少，肿瘤 中实际增加的效应血管管径小，血流慢。
肿瘤的血管生成
13
⑸ 癌细胞更新速度快于内皮细胞发生乏氧性坏死 在肿瘤周围内皮细胞增生指数为2.2％，肿瘤细胞增
生指数为7.3％。同样小鼠瘤细胞22小时更新一代，血管 内皮细胞的增殖是50小时更新一代。
瘤细胞无氧酵解产生大量H+，使肿瘤中存在着不同程 度的低营养、低PH值、低氧的三低细胞群。
肿瘤微循环较肿瘤生长表现出低效和相对不足，肿瘤 组织特别是中心部位常常因为缺血、缺氧而坏死。
肿瘤抗血管生成治疗耐药机制
vascular mural cell，VMC) 增殖，ephrinB2 等因子表达增
加，重构血管的稳定性增加。据报道，抗VEGF 治疗停止后会 出现快速的肿瘤血运重建。
2019
15
血管重构机制
Huang等研究表明，长期使用血管生成抑制剂后，肿瘤出现了VＲ， 这些血管稳定性提高，更好地增加了肿瘤血供，促进其生长、展。 长期抗血管治疗的肿瘤发生耐药，其获得性耐药机制可能是肿瘤通 过重塑的稳定性增加的血管来适应治疗。
2019
16
其他耐药机制 血管生成方式多样性 肿瘤细胞的异质性 与药物相关的多重耐药机制等
2019
17
2019
18
Tumor
酪氨C活化
定向迁移、管形成、攀形成
血管建立
2019 7
替代性促血管生成因子的增强表达
在肿瘤的发展中可以产生包括成纤维细胞生长因子( fibroblast growth factor，FGF) 、血小板源性生长因子( plateletderived growth factor， PDGF) 、胎盘生长因子( placental growth factor，PLGF) 和肿瘤坏死因子 α 等其他血管生成因子。
肿瘤缺氧环境
血管重构机制 缺氧易动员骨髓来源细胞
2019
6
VEGF-VEGFＲ轴--抗血管生成治疗主要作用靶点
VEGF(vascular endothelial growth factor)是调节血管生成的最重要调节因子 。血管生成抑制剂通过阻断VEGF通路的某个特定环节而发挥作用。例如, 贝伐单 抗作用于VEGF；酪氨酸激酶抑制剂(Sunitinib)阻断VEGFR-1、 VEGFR-2等。
抗肿瘤药物对血管PPT课件
2. 奥沙利铂应滴注至少2小时，若出现不良反应如喉痉挛，在下次滴 注时应减缓至6小时。
3. 顺铂的常规输注1-2小时甚至更长，但是朱成药品信息常推荐6-8小 时更长时间输注，以减少肾和胃肠道毒性。
4. 雷替曲塞静脉输注15分钟。 5. 长春瑞滨静脉注射应在10分钟完成。 6. 多柔比星脂质体禁止使用精密输液器。起始给药速率不大于
32
② 评估病人情况：
• 是否有静脉化疗史，曾用过的穿刺部位尽可能不 重复，以防"放射回忆反应"，即曾放疗并发生皮 炎患者，在应用抗癌药物后（ADM、MMC、5FU），原照射部位可再现类似放射性皮炎的改变 ，如皮肤红斑、湿性皮炎等重复现象的发生，即 ADM引起损伤的一种现象，在患者以往发生皮肤 损伤处，再给药物后可出现损伤或坏死。存在可 能增加药物外渗的因素，避免在外周循环受阻的 肢体上建立静脉通路。如有上腔静脉压迫综合症 者，禁止应用上肢静脉输液；乳腺癌根治术后患 者禁止选在患侧肢体行静脉输液。
• 化疗药不宜第一瓶或最后输注，不宜晚间输注。 化疗药物联用，先用非发疱剂，后用发疱剂，如 环磷酰胺—阿素类—等渗液体。刺激性强的药物 上午输注；阿奇霉素，长春瑞滨，长春新碱。
• 注意：长春新碱用后6-8小时再用环磷酰胺可增效 。甲氨蝶呤用后4-6小时再用氟尿嘧啶可增效，反 之减效。
18
给药顺序
• 异环磷酰胺序贯顺铂可减少前者毒性： • 亚叶酸钙序贯5-FU可增加后者抗肿瘤效果
10
1.药物理化性质
• 抗肿瘤药物根据局部组织的刺激性分为发疱性药 物和刺激性药物
• 发疱性药物指发生静脉渗漏后可能会引起严重的 、持续性组织损伤性和坏死的药物。刺激性药物 可引起注射部位或沿静脉的疼痛，伴有或没有炎 性反应，可能会导致沿静脉的硬化和色素沉着， 烧灼感，红疹等
3. 顺铂的常规输注1-2小时甚至更长，但是朱成药品信息常推荐6-8小 时更长时间输注，以减少肾和胃肠道毒性。
4. 雷替曲塞静脉输注15分钟。 5. 长春瑞滨静脉注射应在10分钟完成。 6. 多柔比星脂质体禁止使用精密输液器。起始给药速率不大于
32
② 评估病人情况：
• 是否有静脉化疗史，曾用过的穿刺部位尽可能不 重复，以防"放射回忆反应"，即曾放疗并发生皮 炎患者，在应用抗癌药物后（ADM、MMC、5FU），原照射部位可再现类似放射性皮炎的改变 ，如皮肤红斑、湿性皮炎等重复现象的发生，即 ADM引起损伤的一种现象，在患者以往发生皮肤 损伤处，再给药物后可出现损伤或坏死。存在可 能增加药物外渗的因素，避免在外周循环受阻的 肢体上建立静脉通路。如有上腔静脉压迫综合症 者，禁止应用上肢静脉输液；乳腺癌根治术后患 者禁止选在患侧肢体行静脉输液。
• 化疗药不宜第一瓶或最后输注，不宜晚间输注。 化疗药物联用，先用非发疱剂，后用发疱剂，如 环磷酰胺—阿素类—等渗液体。刺激性强的药物 上午输注；阿奇霉素，长春瑞滨，长春新碱。
• 注意：长春新碱用后6-8小时再用环磷酰胺可增效 。甲氨蝶呤用后4-6小时再用氟尿嘧啶可增效，反 之减效。
18
给药顺序
• 异环磷酰胺序贯顺铂可减少前者毒性： • 亚叶酸钙序贯5-FU可增加后者抗肿瘤效果
10
1.药物理化性质
• 抗肿瘤药物根据局部组织的刺激性分为发疱性药 物和刺激性药物
• 发疱性药物指发生静脉渗漏后可能会引起严重的 、持续性组织损伤性和坏死的药物。刺激性药物 可引起注射部位或沿静脉的疼痛，伴有或没有炎 性反应，可能会导致沿静脉的硬化和色素沉着， 烧灼感，红疹等
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酪氨酸激酶抑制剂 VEGFR
EC活化
2020/6/5
. Nanjing University
定向迁移、管形成、攀形成
血管建立
7
替代性促血管生成因子的增强表达
在肿瘤的发展中可以产生包括成纤维细胞生长因子( fibroblast growth factor，FGF) 、血小板源性生长因子( plateletderived growth factor ，PDGF) 、胎盘生长因子( placental growth factor，PLGF) 和肿瘤坏死 因子α 等其他血管生成因子。
Notch信号的产生是通过相邻细胞的Notch配体 与受体相互作用，Notch蛋白经过三次剪切， 由胞内段（NICD）释放入胞质，并进入细胞核 与转录因子CSL结合, 形成NICD/CSL转录激活 复合体，从而激活HES、HEY、HERP等碱性-螺 旋-环-螺旋(basichelix-loop- helix,bHLH) 转录抑制因子家族的靶基因，发挥生物学作用。
缺氧易动员骨髓来源细胞
Du等在研究神经胶质瘤过程中发现，在缺乏HIF的对照组中，骨髓源性细胞 较少，肿瘤血管生成被抑制; 而实验组中肿瘤的新生血管明显增多，这与 HIF募集髓源性CD45+、CDl33+ 细胞参与血管生成相关。
2020/6/5
.
13
Nanjing University
2020/6/5
目前研究显示, 抗肿瘤血管生成治疗, 可改善患者的生存 状况, 常见肿瘤的治愈率也有了一定程度的提高, 但临床 中仍遇见一些问题。
2020/6/5
.
4
Nanjing University
耐药现象
研究表明许多肿瘤患者在接受血管抑制剂治疗时或治疗数月之后， 肿瘤能够适应血管生成抑制剂的存在，逃避抗血管生成治疗，即肿 瘤对血管生成抑制剂产生了耐药现象。
VEGF(vascular endothelial growth factor)是调节血管生成的最重要调节因子 。血管生成抑制剂通过阻断VEGF通路的某个特定环节而发挥作用。例如, 贝伐单 抗作用于VEGF；酪氨酸激酶抑制剂(Sunitinib)阻断VEGFR-1、 VEGFR-2等。
Tumor
VEGF 贝伐单抗
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肿瘤血管生成另一关键通路：Dll4 / Notch 信号通路
Notch 受体有多种跨膜配体，与血管生成相 关的Delta样配体4( delta-like ligand 4 ，Dll4) 只表达于内皮细胞表面。
缺氧诱导因子-1 (hypoxia inducible factor-1, HIF1)是调节肿瘤细胞缺氧反应的重要调控因子。HIF-1α在 许多肿瘤中大量表达, 并与肿瘤的发生发展、侵袭转移 、新生血管生成、凋亡及化疗耐药等密药中, 缺氧也起 了重要的作用。
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肿瘤抗血管生成耐药的分子机制
替代性促血管生成因子或通道的增强表达
替代性促血管生成因子的增强表达 Dll4 / Notch 信号通路
肿瘤缺氧环境
血管重构机制 缺氧易动员骨髓来源细胞
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VEGF-VEGFＲ轴--抗血管生成治疗主要作用靶点
生化(neovasclarzation)的概念
1971 里程碑的发表：Judah Folkman Tumor Growth Is Angiogenesis Dependent
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血管生成与肿瘤的关系
肿瘤血管生成（tumor angiogenesis）是肿瘤发生、生长和浸润 与转移的重要条件。
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血管重构机制
Huang等研究表明，长期使用血管生成抑制剂后，肿瘤出现了VＲ， 这些血管稳定性提高，更好地增加了肿瘤血供，促进其生长、展。 长期抗血管治疗的肿瘤发生耐药，其获得性耐药机制可能是肿瘤通 过重塑的稳定性增加的血管来适应治疗。
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Dll4 基因及蛋白在A549 细胞中表达，特异性阻断Dll4/Notch 信号 通路能有效促进A549 细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成来达到阻遏肿瘤 的生长。
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肿瘤缺氧环境
在缺氧微环境中，肿瘤细胞能够通过改变代谢方式，抑 制免疫细胞的抗肿瘤作用，易于发生侵袭、转移和激活 耐药基因等途径提高自ing University
缺氧致血管重构
缺氧致血管重构( vascular remodeling，VＲ)血管重构是慢 性缺氧的重要标志，肿瘤由于自身的生长特性易出现缺血缺 氧，且抗血管生成治疗会进一步加重其缺血缺氧，因此很可 能会出现VＲ。重构的中心血管管腔直径增大，血管壁细胞( vascular mural cell，VMC) 增殖，ephrinB2 等因子表达增 加，重构血管的稳定性增加。据报道，抗VEGF 治疗停止后会 出现快速的肿瘤血运重建。
肿瘤无新生血管时，直径很少超过2-3nm，处于休眠状态 肿瘤分泌大量血管内皮生长因子（VEGF）促进血管生成,促进供给营
养和氧的血管形成 一旦血管长入肿瘤，供给营养和氧的方式由周边弥散变为血液灌注，
代谢产物也被及时清除
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抗血管生成治疗
抗血管生成、阻断血供来抑制肿瘤生长逐步成为治疗肿瘤 的一个重要方案，肿瘤血管生成抑制剂( tumor angiogenesis inhibitor) 已得到深入研究并广泛应用于 临床。
肿瘤抗血管生成治疗的耐药机制
胡晓璐 MG1530110药理学
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肿瘤血管依赖性理论的提出
1787 最初描述血管生成 Dr John Hunter 1800 一些德过病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化 1945 Algire 提出肿瘤血管生成（tumor angiogenesis）和血管新