药物性肝损伤诊治策略
药物性肝损伤基层诊疗指南
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患者的自我保护
遵医嘱服药
患者应严格按照医生的处方和建议使用药物,不随意更改药物剂量 或疗程。
了解药物副作用
患者应了解所服药物可能的副作用,特别是肝损伤的风险,以便在 出现相关症状时及时就医。
避免自行用药和滥用药物
患者应避免自行购买和使用非处方药,尤其是那些具有肝毒性的药 物。同时,避免滥用药物,如滥用抗生素、解热镇痛药等。
少数患者可能伴有肾损害 、血液系统损害等肝外表 现。
实验室检查
肝功能检查
药物性肝损伤患者肝功能检查常 表现为丙氨酸氨基转移酶(ALT )、天门冬氨酸氨基转移酶( AST)升高,部分患者可伴有胆
红素升高。
血清学检查
检测药物特异性抗体或自身抗体 有助于诊断药物性肝损伤的原因
。
病毒学检查
排除病毒性肝炎等其他肝损害原 因。
患者需充分休息,饮食以清淡、易消化为主,避 免刺激性食物。
补充维生素与矿物质
根据患者病情,适当补充维生素、矿物质等营养 物质。
3
密切监测肝功能
定期检测患者的肝功能指标,如血清谷丙转氨酶 (ALT)、谷草转氨酶(AST)等,以及凝血功 能、胆红素等。
特效药物治疗
抗炎保肝药物
如甘草酸制剂、水飞蓟素等,具有抗炎、保肝作用,可减 轻肝脏炎症损伤。
免疫抑制剂
对于免疫介导的药物性肝损伤,可使用免疫抑制剂如糖皮 质激素进行治疗,但需注意其副作用及适应症。
解毒剂
针对某些特定药物引起的肝损伤,可使用特异性解毒剂, 如N-乙酰半胱氨酸(NAC)用于对乙酰氨基酚中毒引起 的肝损伤。
临床实验中药物肝损伤的识别、处理、及评价指导原则
临床实验中药物肝损伤的识别、处理、及评价指导原则一、引言在临床研究中,药物肝损伤的识别、处理和评价指导原则是一个至关重要的话题。
随着新药物的不断研发和应用,药物相关肝损伤的风险也在增加,因此对于这一问题的认识和处理至关重要。
本文将从识别、处理和评价的角度出发,深入探讨临床实验中药物肝损伤的相关内容。
二、临床实验中药物肝损伤的识别1. 肝损伤的临床表现药物引起的肝损伤在临床上表现为黄疸、肝酶升高、肝功能异常等症状,但部分患者可能无临床症状,因此对潜在的肝损伤要有高度警惕。
2. 诊断方法临床实验中,除了常规的肝功能检查和影像学检查外,还需要密切监测患者的临床表现和实验室检查数据,如ALT、AST、总胆红素等指标的变化。
肝组织病理学检查和肝脏成像学检查也是诊断肝损伤的重要手段。
三、临床实验中药物肝损伤的处理1. 停药和支持治疗一旦发现患者出现肝损伤的临床表现,首要的措施是立即停用可能引起肝损伤的药物,并进行相应的支持治疗,包括维持水电解质平衡、改善肝功能等。
2. 特异性治疗根据患者的具体情况,可能需要采用特异性的治疗方法,如抗病毒治疗、肝病理学治疗等,以帮助患者尽快康复。
四、临床实验中药物肝损伤的评价指导原则1. 评估严重程度对于药物引起的肝损伤,需要及时评估其严重程度,包括明确肝损伤的类型、程度和可能的临床后果,以便及时调整治疗方案。
2. 预防和管理策略根据不同药物的肝毒性特点和患者的个体差异,制定相应的预防和管理策略,确保在药物使用过程中最大限度地减少肝损伤的发生和加重。
五、个人观点和理解笔者认为,在临床实验中,药物肝损伤的识别、处理和评价指导原则是非常重要的。
只有加强对药物肝毒性的理解,及时识别和处理药物相关的肝损伤,才能更好地保障患者的安全和药物的有效性。
总结本文从临床实验中药物肝损伤的识别、处理和评价指导原则进行了深入探讨,并共享了笔者的个人观点和理解。
临床实验中对药物肝损伤的认识和处理是一个复杂而又重要的课题,希望本文能对相关人士有所帮助。
中国药物性肝损伤诊治指南(2023年版)重点解读
中国药物性肝损伤诊治指南(2023年版)重点解读药物性肝损伤(DILI)是重要的药物不良反应,严重者可导致急性肝衰竭甚至死亡。
目前,DILI的诊断仍是排他性的策略,因此,详细的病史采集、全面仔细地排除肝损伤的其他潜在病因,是建立正确诊断的关键。
本指南根据最新研究进展提供的循证医学证据制定,旨在为临床医生在实践中如何及时识别疑似DILI患者,规范诊断和管理提供专业的指导。
根据我国的实际情况,指南也专门重点阐述了慢性肝病基础上的DILI、药物导致的肝炎病毒再激活、DILI的常见病因(草药和膳食补充剂、抗结核药物、抗肿瘤药物),以及临床试验中DILI的信号和评估等内容。
一、DILI 的治疗(一)DILI 的治疗目标应包括:(1)促进肝损伤尽早恢复;(2)防止肝损伤的重症化或慢性化,避免ALF 或慢性DILI 甚至肝硬化等终点事件的发生,最终降低由此导致的全因或肝脏相关死亡风险;(3)减少DILI 事件对原发疾病治疗的影响。
下述基本治疗原则有助于临床医生采取合理的治疗和管理措施。
(二)及时停用可疑药物: 及时停用可疑肝损伤药物,尽量避免再次使用可疑或同类药物,是针对肝损伤病因的最主要措施,也是DILI 的最基本治疗原则。
绝大多数急性DILI 患者在及时停药后肝损伤可自行改善甚至痊愈,少数患者可能出现重症化或慢性化进展,需结合其他治疗方案。
FDA 制定了药物临床试验中的停药原则,出现下列情况之一应考虑停用可疑药物:(1)血清ALT 或AST > 8×ULN ;(2)ALT 或AST > 5×ULN,持续2 周;(3)ALT 或AST > 3×ULN,且TBil > 2×ULN 或INR > 1.5 ;(4)ALT 或AST > 3×ULN,伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/ 或嗜酸性粒细胞增多(> 5%)。
药物性肝损伤基层诊疗指南
免疫调节治疗
糖皮质激素治疗
对于免疫机制介导的药物性肝损伤, 可选用糖皮质激素治疗,抑制免疫反 应,减轻肝脏损害。但需注意掌握好 治疗时机和剂量,避免滥用和长期使 用。
免疫抑制剂治疗
对于严重或难治性药物性肝损伤,可 考虑使用免疫抑制剂,如环孢素A、 他克莫司等,进一步抑制免疫反应, 促进肝脏恢复。但需注意监测免疫抑 制剂的副作用和并发症。
未来发展趋势及研究方向
发展趋势
随着精准医学和转化医学的发展,未来药物 性肝损伤的诊断和治疗将更加精准、个性化 。新的生物标志物、基因诊断和治疗方法等 有望应用于临床,提高诊疗效果。
研究方向
深入研究药物性肝损伤的发病机制,寻找特 异性生物标志物和治疗方法;开展多中心、 大样本的临床研究,评估不同诊疗方案的效 果;加强国际合作与交流,推动药物性肝损 伤诊疗指南的更新和完善;加强合理用药宣 传和监管,减少药物性肝损伤的发生。
02
诊断方法与标准
病史询问及体格检查
询问病史
详细询问患者用药史、过敏史、饮酒 史等相关病史,了解肝损伤的可能原 因。
体格检查
全面评估患者的生命体征,包括体温 、脉搏、呼吸、血压等,检查皮肤巩 膜黄染、肝掌、蜘蛛痣等体征,初步 判断肝脏受损情况。
实验室检查及辅助检查
实验室检查
完善血常规、尿常规、便常规、肝功能、肾功能等实验室检 查,了解患者基本身体状况及肝脏功能情况。
加强药品监管与规范使用
完善药品监管制度
建立健全药品监管体系,加强对药品生产、流通、使用等环节的 监管,确保药品质量和安全。
规范药品使用行为
制定药品使用规范,明确各类药品的适应症、禁忌症、用法用量等 ,指导医生和患者合理用药。
加强药品不良反应监测
药物性肝损伤怎么治疗最好的方法
药物性肝损伤怎么治疗最好的方法药物性肝损伤是指由于药物或药物代谢产物引起的肝脏损伤,临床上常见的表现为肝功能异常、黄疸、肝细胞坏死等症状。
治疗药物性肝损伤的方法有很多种,但是要选择最合适的治疗方法才能达到最好的效果。
首先,对于已经发生药物性肝损伤的患者,最重要的是停止使用引起肝损伤的药物。
一旦发现有肝损伤的症状,患者应立即停止使用可能引起肝损伤的药物,并及时就医。
此外,患者在停药后也要密切关注自己的症状变化,及时就医。
其次,对于药物性肝损伤的治疗,一般采取保肝治疗的方法。
保肝治疗的主要目的是减轻肝脏的负担,促进肝脏的修复。
在治疗过程中,患者需要遵医嘱进行休息,避免饮酒和接触有毒物质,保持肝脏的休息和排毒功能。
另外,一些药物性肝损伤的患者也可以采取药物治疗的方法。
例如,可以使用一些促进肝细胞再生的药物,如谷胱甘肽、丙硫氧嘧啶等。
这些药物可以帮助肝脏修复受损的组织,加快康复的速度。
除了药物治疗外,一些患者还可以尝试一些中医治疗的方法。
中医治疗药物性肝损伤的主要思路是调理肝气,清热解毒,促进血液循环。
一些中药材,如黄芪、枸杞子、山楂等,被认为对肝脏有一定的保护作用,可以在医生的指导下进行尝试。
最后,对于药物性肝损伤的治疗,患者还需要注意饮食和生活习惯的调整。
患者应该避免摄入过多的脂肪和蛋白质,多吃一些易于消化的食物,如蔬菜水果等。
此外,患者还需要保持良好的生活习惯,如规律作息,避免熬夜,保持心情舒畅等。
综上所述,药物性肝损伤的治疗方法有很多种,但是最重要的是要及时停止使用引起肝损伤的药物,并进行保肝治疗。
在治疗过程中,患者还需要注意饮食和生活习惯的调整,以促进肝脏的康复。
当然,在进行治疗时,患者一定要在医生的指导下进行,避免盲目使用药物,以免加重肝脏的负担,延长病情的康复时间。
希望每一位患者都能找到最适合自己的治疗方法,早日康复。
DILI诊疗策略:诊疗策略之药物性肝损伤
• 常见DILI病理组织学改变有:
汇管区周围炎症
小叶炎症
汇管区炎症
浆细胞、嗜酸粒细 胞和嗜中性粒细胞
肉芽肿
肝细胞凋亡
桥接或多腺泡炎症
融合性或凝固性坏 死
纤维化
胆汁淤积
胆管损伤
胆管缺失
慢性胆汁淤积
脂肪变性
血管损伤
中华医学会肝病学分会药物性肝病学组. 药物性肝损伤诊治指南. 临床肝胆病杂志. 2015;31(11):1752-69.
我国报道的引起DILI的药物
药物 传统中药 抗感染药 抗肿瘤药 激素类药 心血管药物 NSAIDs 免疫抑制剂 镇静和神经精神药物
比例(%) 23 17.6 15 14 10 8.7 4.7 2.6
报道较多的与肝损伤相关 的TCM-NM-HP-DS有何 首乌、土三七,以及治疗 骨质疏松、关节炎、白癜 风、银屑病、湿疹、痤疮 等疾病的某些复方制剂 等。但由于组分复杂,很 难确定究竟是哪些成分引 起肝损伤。
• SOS/VOD可呈急性,并有腹水、黄疸、 肝脏肿大等表现。
中华医学会肝病学分会药物性肝病学组. 药物性肝损伤诊治指南. 临床肝胆病杂志. 2015;31(11):1752-69.
DILI的实验室检查
• 血清ALT、ALP、GGT和TBil等改变为目前判断是否 有肝损伤和诊断DILI的主要实验室指标。
中华医学会肝病学分会药物性肝病学组. 药物性肝损伤诊治指南. 临床肝胆病杂志. 2015;31(11):1752-69.
肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性
耐受性 是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据。
适应性
是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据,但 继续用药生化学指标恢复正常。
中国药物性肝损伤诊治指南2023要点解读
中国药物性肝损伤诊治指南2023要点解读摘要药物可导致急性、慢性和特殊表型等目前已知的几乎所有类型的肝损伤。
药物性肝损伤是临床上不明原因肝损伤的重要病因。
由于缺乏特异性的诊断生物标志物,其在实践中的正确诊断充满挑战,尤其是在伴随基础肝病、多药联合治疗等复杂临床场景中。
对不同药物导致肝损伤的风险因素、临床特征和预后的全面了解,有助于临床医生及时识别、诊断和管理。
尽管指南根据最新研究进展提供的循证医学证据制定,但应该意识到,在药物性肝损伤领域高质量证据有限,因此,对指南的解读应谨慎,临床医生应在指南框架下对个体患者采取最佳的诊疗策略。
作为重要的药源性疾病,药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)不仅是临床上不明原因肝损伤和不明原因肝病的主要病因,也是新药研发失败、上市后增加警示以及撤市的重要原因。
为更好地向临床医生和专业从业人员提供DILI识别、诊断和临床管理的专业指导,《中国药物性肝损伤诊治指南(2023年版)》(以下简称"指南")已正式发布[1]。
由于最新版指南涵盖的内容较多,本文仅对指南的诊断、治疗和相关临床问题方面的内容进行解读。
一、关于诊断和鉴别诊断1.急性DILI诊断时的肝脏生物化学阈值标准:纵观近年的国际指南,诊断急性DILI时肝脏生物化学需达到一定的阈值已成为普遍的共识[2,3,4,5]。
其理由是,一方面,即便是药物导致了未达到目前建议阈值标准的轻度肝酶升高,在多数情况下,是肝脏对药物暴露后的一种适应性反应,患者继续用药并不会导致严重的肝损伤,甚至可自行恢复正常,这种适应性反应不应归属于DILI的范畴;另一方面,目前非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)在普通人群中的高发病率已成为全球突出的问题,由此导致的肝酶轻度升高成为普遍现象,但根据目前的数据,极少有NAFLD患者的肝酶升高可达到目前建议的阈值标准。
因此,提高诊断急性DILI时的肝脏生物化学阈值标准,可避免NAFLD对DILI诊断的混淆或影响。
药物性肝损伤诊治指南医学
目录
• 药物性肝损伤的概述 • 药物性肝损伤的诊断 • 药物性肝损伤的治疗 • 药物性肝损伤的预防 • 药物性肝损伤的预后与转归
01
药物性肝损伤的概述
定义与分类
定义
药物性肝损伤是指由于药物或其代谢产物引起的肝脏损害,可导致肝脏功能异 常。
分类
根据发病机制,药物性肝损伤可分为直接肝损伤和间接肝损伤。直接肝损伤是 指药物或其代谢产物对肝脏的直接毒性作用;间接肝损伤则是通过免疫机制、 过敏反应等间接方式导致肝脏损害。
Hale Waihona Puke 个体化用药根据患者的年龄、性别、体质等 因素,制定个体化的用药方案,
降低肝损伤风险。
预防措施
控制药物剂量
严格按照医嘱控制药物剂量,避免过量使用。
避免联合用药
尽量减少药物种类和剂量,避免不必要的联合用 药。
注意药物成分
关注药物成分,特别是可能对肝脏有损害的药物, 应谨慎使用。
公众教育
提高公众对药物性肝损伤的认识
对于病情较重的患者,可以考虑 使用人工肝支持治疗,暂时替代 肝脏功能。
肝移植
对于药物性肝损伤导致肝功能衰 竭的患者,肝移植是一种有效的 治疗手段。
04
药物性肝损伤的预防
预防原则
合理用药
遵循医生指导,避免自行滥用药 物,特别是肝毒性药物。
定期监测
长期用药的患者应定期进行肝功 能检查,以便及时发现肝损伤。
其他药物引起的肝损伤:如抗肿 瘤药物、抗生素等。
03
药物性肝损伤的治疗
一般治疗
停用可疑药物
一旦确诊为药物性肝损伤, 应立即停用可疑药物,这 是治疗的首要步骤。
休息与饮食
患者应充分休息,避免过 度劳累。饮食上以高蛋白、 低脂肪、易消化的食物为 主,适当补充维生素。
药物性肝损伤基层诊疗指南
06
肝移植:对于严重肝损伤,考虑 肝移植治疗
特殊治疗
01 药物治疗:使用保肝药物, 如甘草酸制剂、水飞蓟素等
02 营养支持:提供充足的营养, 如蛋白质、维生素等
03 肝移植:对于严重肝损伤患 者,可以考虑肝移植
04 辅助治疗:如中医治疗、心 理治疗等,以减轻患者痛苦, 提高生活质量
合理用药
遵循医嘱:严格按 照医生处方用药, 避免自行调整剂量 或停药
定期监测
● 定期进行肝功能检查,了解肝脏健康状况 ● 定期进行药物浓度监测,了解药物在体内的代谢情况 ● 定期进行肝组织活检,了解肝脏病理变化 ● 定期进行影像学检查,了解肝脏形态和功能变化 ● 定期进行病毒学检查,了解病毒感染情况 ● 定期进行免疫学检查,了解免疫功能变化 ● 定期进行遗传学检查,了解遗传变异情况 ● 定期进行营养学检查,了解营养状况变化 ● 定期进行心理评估,了解心理状态变化 ● 定期进行生活方式评估,了解生活习惯变化 ● 定期进行环境评估,了解环境污染情况
演讲人
目录
01. 药物性肝损伤概述 02. 药物性肝损伤的诊断 03. 药物性肝损伤的治疗 04. 药物性肝损伤的预防
药物性肝损伤的定义
药物性肝损伤是 指由药物或其代 谢产物引起的肝 脏损伤。
药物性肝损伤是药 物不良反应的一种, 可表现为急性或慢 性肝损伤。
药物性肝损伤的严 重程度不一,轻者 可表现为肝功能异 常,重者可导致肝 衰竭甚至死亡。
皮肤瘙痒:皮 肤出现瘙痒、 皮疹等过敏反 应
全身症状:乏 力、低热、关 节疼痛等
病史采集
询问患者是否有药物过 敏史
了解患者近期服用的药 物种类和剂量
询问患者是否有其他疾 病史,如肝炎、糖尿病
等
药物性肝损伤的临床诊断和评估
药物性肝损伤的临床诊断和评估药物引起的肝脏损伤具有致残、延长住院时间、甚至危及生命的风险,作为药物安全性问题的一部分,药物的肝脏毒性正受到医药界和社会公众的广泛关注和重视。
在美国的肝移植中心,药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILl已超过其他病因成为引起急性肝功能衰竭的最主要原因。
一、肝损伤的发现和确认由于药物性肝损伤可能是急性发病,也可能是隐匿性发作,患者接触可疑药物后,发病前通常有一定的潜伏期,时间可为数天、数周或数月。
一般而言,常规肝功能检查中的酶学指标如ALT、AST、碱性磷酸酶(ALP和γ-谷氨酰转移酶的活性增高,通常可反映肝损伤的存在和程度,因此,可作为肝损伤的早期信号。
密切监测ALT、AST、ALP和γ-谷氨酰转移酶水平是临床发现肝损伤的重要手段,也是一种可行的方法。
由于研究的有限和证据的缺乏,目前大多数情况下还无法确认特定药物应用于特定患者人群时伴随的非特异性症状是否可作为发现肝损伤的早期信号。
但在异烟肼防治结核病的研究中,依靠早期症状监测而非血清酶学,就能发现肝损伤,而且,如果在发现信号后迅速采取措施,可预防更严重肝损伤的发生,因此,监测异烟肼是否会引起肝损伤的标准做法是对症状进行密切观察。
同时监测症状和血清酶活性是早期发现肝损伤比较合适的做法,两者中有一项出现异常时就可采取防治措施。
但应注意的是,上述血清酶学指标并非肝脏特有,身体其他器官的病变也可能导致其增高,因此,在解读上述升高的酶学指标时,应注意排除其他疾病。
其他常规实验室检查包括血清胆红素浓度和血浆凝血酶原时间测定可能更好地反映肝脏的某些功能,如血浆胆红素清除率和蛋白质合成能力。
二、药源性肝损害的判断药物性肝损伤的鉴别诊断是医学界极具挑战性的难题之一。
除非有充分的资料和十足的把握,多数情况下不能直接下结论认为某种药物引起了肝损伤,最恰当的说法是这种药物可能会引起肝损伤。
当患者同时服用了多种药物时就更难判断到底哪种或哪几种药物可能会引起肝损伤。
药物性肝损伤的诊治方法
药物性肝损伤的诊治方法药物性肝损伤(DI1I),是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂以及传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤,亦称药物性肝病。
在药物使用过程中,因药物本身和/或其代谢产物导致,或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低导致D111发生,是最常见和最严重的药物不良反应之一,临床上可表现为急性或慢性肝病。
一、DI1I的诊断DI1I诊断是排除性诊断,全面、细致地追溯可疑用药史和除外其他肝损伤的病因对诊断至关重要。
RUCAM量表可用于评估药物诱发的肝损伤的因果关系,指导对疑似D111患者进行系统和客观评估。
据RUCAM量表评分结果将药物与肝损伤的因果相关性分为5级:>8分为极可能,6、8分为很可能,3~5分为可能,广2分为不太可能,≤0分可排除。
DI1I诊断的基本条件:(1)有药物暴露史Q(2)排除其他原因或疾病所致的肝功能损伤。
(3)可能有危险因素和药物说明书含有肝毒性信息。
(4)肝脏损伤在相应的潜伏期,通常「4周。
(5)停药后,肝功能指标有所改善。
(6)偶尔再次给药,迅速激发肝损伤。
其中(1)(2)是诊断D111的必要条件,(3)、(6)是非必要条件。
目前国际上通常将急性D111的严重程度分为广5级,中华医学会参与制定的《药物性肝损伤诊治指南》中将DI11分为0~5级。
O级(无肝损伤):患者对暴露药物可耐受,无肝毒性反应。
1级(轻度肝损伤):血清丙氨酸转氨酶(A1T)和/或碱性磷酸酶(A1P)水平呈可恢复性升高,总胆红素(TBi1)<2.5倍正常值上限(U1N)(2.5mg∕d1或多数患者可适应。
可有或无42.75μmo1∕1),且国际标准化比值(INR)<1.5o乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体重减轻等症状。
2级(中度肝损伤):血清A1T和/或A1P水平升高,TBi1≥2.5倍U1N,或虽无TBi1升高但INR21.5。
药物性肝损伤诊疗策略
药物性肝损伤诊疗策略药物性肝损伤(DILI)越来越受到医学界和大众的关注。
目前有超万种处方药及超10万种非处方的草药和膳食补充剂可供使用,被明确认为有肝损可能的有1000余种。
但长期以来,由于DILI普遍缺乏特异性临床表现、生物标志物、影像和病理形态学特征,且多数DILI起病隐袭,因此其往往并不容易识别,但另一方面DILI的临床诊断主要依赖排查法,出现漏诊或误诊的情况很常见,近年笔者尤其感觉DILI被过度诊断,很多常见的肝病或者不明原因肝病被误诊为DILI,影响正确的治疗选择。
病例分析中年女性,近一周来出现明显乏力、纳减伴尿黄症状,当地发现肝功能总胆红素:85.2umol/L,直接胆红素:79.0umol/L,白蛋白:37.0g/L,谷丙转氨酶(ALT):737U/L,谷草转氨酶(AST):1033U/L,碱性磷酸酶(ALP):314U/L,谷氨酰转肽酶(GGT):324U/L,总胆汁酸:122.2umol/L。
病人此前有2月余的“减肥”中药使用史(具体不详)。
病人以DILI收治入院。
病人排除病毒性肝炎。
免疫球蛋白G:33 g/L、免疫球蛋白M:2.62g/L;抗核抗体:131u/ml。
抗线粒体抗体(AMA)、抗LC、抗KLM等均阴性。
病人最初不接受肝穿刺检查。
临床医生以DILI解释病情。
但肝硬度检查显示肝脏硬度测量(LSM)达11.2Kpa。
提示严重肝纤维化或者肝硬化可能,并不支持单纯DILI的诊断。
医生和患者再三交流沟通,强调诊断的正确与治疗决定预后,患者最终接受肝穿刺检查。
病理解读:送检肝组织见明显小叶炎、中度界面炎及桥接样坏死,纤维网状支架塌陷,可见纤维间隔形成,小叶结构紊乱,小叶内及汇管区大量的以淋巴细胞及浆细胞为主炎症细胞浸润,可见小胆管的破坏及增生,未见胆栓。
病理印象:自身免疫性肝炎(AIH)(G3 S3)。
免疫组化标记:HBsAg(-)HBcAg(-)CK19(+)CK7(+)CD38(+)MUM1(+)IgG4(-)CD10(窦周+)。
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7.30%
7.30%
Ref:世界华人消化杂志 2004年 2月;12(2):488-490 ,
导致肝损伤的药物分类
急性肝损伤
重症肝损伤
12.1%
8.4% 20.6% 21.9%
28%
26.6%
抗结核药物 抗甲状腺药 其他 多种药物
中药 抗肿瘤药 麻醉剂 化疗药物
抗生素 免疫抑制药 NSAIDS
病因及发病机理
(4)停药30d后,ALT峰值下降<50%
-2
+1 0 +1 0
3.危险因素
(1)饮酒或妊娠 (2)无饮酒或妊娠 (3)年龄≥55岁 (4)年龄<55岁
4.伴随用药
(1)伴随用药肝毒性不明,但发病时间符合 (2)已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合 (3)有伴随用药导致肝损伤的证据(如再用药反应等)
高水溶性代谢物
易善复
增强细胞膜稳定性
特异体质性肝毒素
降低抗原作用
结合肝细胞表面大分子物质抗体→新抗原 → 损伤肝细胞
刺激细胞膜的合成和再生 保护及修复肝细胞
易善复有效防止药物性肝病
上升%
50 50
45
40
45
40 35 30 25 20 15 10 5
16.3% AST 38.5% AST
一个12周安慰剂对 照双盲实验,病例 数:100 抗结核药物联合化 疗: (利福平+乙胺 丁醇+异烟肼 +VitB6 +安慰剂 /PPC 对照组中血清转氨 酶水平通常较PPC 组升高2.3~2.5倍
般5~90d内,有特异质者可<5d,慢代谢药物可> 90d。停药后的潜伏期≤15d,胆汁淤积型≤30d。
2.
有停药后异常指标迅速恢复的临床过程:肝细
胞性ALT峰值在8d内下降>50%(高度提示),或 30d内下降≥50%(提示);胆汁淤积型ALP或TB180d内 下降≥50%。
3. 4.
必须排除其他病因或疾病导致的肝损伤。 再次用药反应阳性:肝酶升高至少大于正常值上限
抗生素(包括抗真菌药) 降血糖类药 抗甲亢药 解热镇痛药(包括抗风湿) 抗结核类 镇静、抗惊厥类 抗肿瘤药 心血管药 其他
引起药物性肝损害的主要原因
40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0%
中药类 抗结核药 抗肿瘤药 抗菌素 激素类
36.60%
19.50% 17.10%
发病率
不可预测
易患因素
年龄:>60岁,异烟肼、呋喃妥 因、氟烷、曲格列酮;儿童多见: 丙戊酸、水杨酸类 性别:女性多见: 氟烷、双氯 灭酸、呋喃妥因;男性多见:阿 莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基 酚、硫唑嘌呤 剂量:血浓度与肝毒性有关: 某些草药;部分与剂量有关:抗 癌药,哌克西林,氧青霉素类 遗传:家族史:氟烷,苯妥英 钠,磺胺类;与HLA有明显相关: 阿莫西林/克拉维酸 其他药物反应:交叉过敏反应: 氟烷,红霉素类,布洛芬
1.药物治疗与发生肝损伤的时间关系
(1)初次治疗5~90d;后续治疗1—15d (2)初次治疗<5d或>90d;后续治疗>15d (3)停药时间≤15d
评分
+2 +1 +1 +3 +2 0
2.撤药反应
(1)停药后8d内ALT从峰值下降≥50% (2)停药后30d内ALT从峰值下降≥50% (3)停药30d后,ALT从峰值下降≥50%
的2倍。
1+2+3,或其中2项+4,确诊
排除标准
1.
不符合药物性肝损伤的常见潜伏期:即服药前 已有肝损伤或停药后间期>15d,胆汁和混合型 >30d(除外慢代谢药)
停药后肝功能异常指标不能迅速恢复:肝细胞 损伤型ALT峰值30d内下降<50%;胆汁淤积型 ALP或TB在180d内下降<50%。 有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。 3+ 1或2排除
2.
3.
疑似病例
1.
2.
用药与肝损伤之间存在合理的时序关系, 但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或 疾病状态 用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达 到相关性评价的提示水平,但也没有导致 肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。 建议采用国际共识意见的RUCAM评分系 统进行量化评估
RUCAM简化评分系统
流行病学
国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应 病例的10~15%,仅次于皮肤粘膜损害和药物热
15% 85%
药源性肝损
流行病学
一般人群中10%、老年人群中40%的肝炎为药物 性感损害
药物性肝损害所占比例(50岁以上人群)
药物性肝损害所占比例(一般人群)
药物性肝损害 10%
药物性肝损害 40%
药物性肝损伤的类型
急性药物性肝损伤(90%)
肝细胞性损伤 胆汁淤积性肝损伤 混合性肝损伤 慢性肝炎和肝硬化 慢性肝内胆汁淤积 肝血管病变 肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤
慢性药物性肝病(10%)
急性肝损伤的分型的诊断标准
1.
肝细胞性损伤:(ALT明显升高,常先于TB升高 和显著大于ALP升高);临床诊断标准:ALT升高 大于正常2倍,ALP正常或ALT/ALP升高倍数比 值≥5
胆汁淤积性肝损伤:(ALP升高先于ALT,或ALP 升高比ALT更明显)临床诊断标准:ALP>正常 2倍,ALT正常或ALT/ALP≤2 混合性肝损伤:ALT和ALP同时升高,其中 ALT须>2倍,ALT/ALP≈2~5.
2.
3.
急性药物性肝损临床调查
肝细胞性占(51.8%~80.4%)
胆汁淤积性占(16.1%~26.5%)
900种以上的药物明确 可以导致药物性肝病 草药同样可以导致严 重的药物性肝病
Hale Waihona Puke 病因及发病机理脂溶性药物
第一相反应(氧化) P450细胞色素氧化酶
水溶性代谢产物
第二相反应(结合) 葡萄糖醛酶
谷胱甘肽(GSH)
高水溶性代谢物
发病机理
药物
毒性代谢物
肝损害
直接损伤肝细胞
药物在肝内生物转化
35 30 25 20 15 10 5
8.2% ALT 25.0% ALT
安慰剂 n-52
易善复 n-48
安慰剂 n-52
易善复 n-48
抗结核治疗中病人血清AST和ALT上升的百分比
易善复有效防止药物性肝病
易善复有效防治抗结核 药物引起的药物性肝炎
66例抗结核化疗患者进行 非随机开放对照研究
药物性肝损伤诊治策略
浙江大学医学院附二院消化科 杜勤
概况
在已上市应用的化学性或生物性药物中,有 1100种以上具有潜在的肝毒性,很多药物的 赋形剂 中草药及保健品亦有导致肝损伤的 可能:急性肝损伤--90%以上 慢性肝损伤 少数可发生爆发性或重症肝功能衰竭,威胁 生命 药物肝毒性是临床用药过程中需要重视和 监测的问题. •Chin J Dig,Nov,2007,Vol.27,No.11,P 765
和修复 -成年人每日总热量不少于2000kcal,除肝性脑病外, 日供蛋白质1.0-1.5g/kg,保证必需氨基酸、支链氨 基酸的供给
3.补充多种维生素 -VitC;VitK;VitE;VitB12
药物性肝损伤的药物治疗
类别
细胞膜、细胞器膜修复剂
促进细胞代谢、解毒
降酶作用为主
药物
易善复 凯西莱
还原性谷胱甘肽 葡萄糖醛酸内酯
其它肝炎 90%
其它肝炎 60%
流行病学
美国15-25%的爆发性肝功能衰竭由药物不良反 应引起,病死率高达50%
药物性爆发性肝功能衰竭所占比例
药物性 25%
50% 死亡
引起肝损害的相关药物
肝损害
构成比(%) 24.1 17.0 11.6 9.8 8.9 7.1 6.3 6.3 8.9
203例
肝损 害 西药 中草 药 构成比 (%) 55% 45%
合用药:异烟肼,AZT,苯妥因, 对乙酰氨基酚 酗酒:降低发生肝毒性阈值 营养状态:肥胖增加发生率:氟烷, 曲格列酮,他莫西芬,甲氨蝶呤;饥 饿增加发生率:对乙酰氨基酚
HIV/AIDS:过敏反应增加,磺胺药 肾功能减退:增加肝毒性
肝移植:硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤增加 血管毒性 历有名. 中华肝脏病杂 2004 ; 12: 445
7.药物肝毒性的已知情况
(1)在说明书中已注明 (2)曾有报道但未在说明书中注明 (3)无相关报告
评分
+2 +1 0
8.再用药反应
(1)阳性(再用药后ALT升高>2倍正常值上限) +2 (2)可疑阳性(再用药后ALT升高>2倍正 常值上限,但同时合并使用其他药物) +1 (3)阴性(再用药后ALT升高<2倍正常值上限) -2 注: >8,极有可能; 3~5,可能有关; 6~8,很可能有关; 1~2,可能无关; ≤0,无关
评分
-1 -2 -3
5.除外其他非药物因素 6.主要因素:甲、乙、丙型肝炎;胆道阻塞;酒精肝病,
近期有血压急剧下降史。 其他因素:本身疾病并发症;巨细胞、EB或Herpes病毒感染
(1)除外以上所有因素 (2)除外6个主要因素 (3)可除外4—5个主要因素 (3)除外主要因素<4个 (5)高度可能为非药物因素 +2 +1 0 -2 -3
易善复保肝组(n=22):易 善复每次2片,每日三次口服 常规保肝组(n=22):口服 肌苷、Vit C、复方Vit B 无保肝组(n=22):不用任 何保肝药物