药物性肝损伤诊治策略
最新《药物性肝损伤诊治指南》解读
2级：中度肝损伤 血清ALT和/或ALP升高，TBil≥2.5 ULN，或虽无TBil 升高但INR≥1.5，上述症状可有加重
3级：重度肝损伤 血清ALT和/或ALP升高，TBil≥5 ULN（5 mg/dL） 伴或不伴INR≥1.5；症状加重，需住院治疗，或住院时间延长
八、鉴别诊断及注意点
（一）药物诱导的自身免疫性肝病
1、在AIH基础上出现DILI 2、药物诱导的AIH 3、伴有自身免疫特征的DILI（AI-DILI） AI-DILI：药物损伤肝脏同时伴自身免疫性实验室证据，多呈慢
性，表现为AIH样，急性发作也可致ALF 多数使用糖皮质激素1-6个月可停治疗，且不会导致病情复发， 提示本质上是免疫介导的DILI，是其区别经典AIH最主要的特征 药物诱导性AIH，药物暴露史可间隔较长，难以确定因果关系， 停用糖皮质激素和/或免疫抑制剂后病情往往复发
1. 固有型DILI和特异质型DILI 2. 急性DILI和慢性DILI 3. 肝细胞型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型DILI 肝血管损伤型 靶细胞为肝窦、肝小静脉、肝静脉主干和门静 脉等内皮细胞，临床类型包括SOS/VOD、紫癜性肝病（PH） 、BCS、可引起特发性门静脉高压症（IPH）的肝汇管区硬化和 门静脉栓塞、肝脏结节性再生性增生（NRH）等
药物性肝损伤诊疗策略
药物性肝损伤诊疗策略
药物性肝损伤
（drug-induced liver injury，DILI）
•药物性肝损伤是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。
中华医学会肝病学分会药物性肝病学组. 药物性肝损伤诊治指南. 临床肝胆病杂志. 2015；31(11):1752-69.
年）
ductule Bile canaliculus
Ewald Hering
肝腺泡 3带肝细胞坏死，部分肝细胞大泡性脂变, 汇管区轻度炎症
中央静脉周围肝细胞
肝细胞亚大块坏死融合性坏死，少量炎
细胞浸润
Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:825–829.
诊断 符合药物/毒物性肝损害
l Pumped检索：2013年有关DILI文献1500余篇
l日剂量超过50-100mg且高脂溶性药物或者在肝脏内代谢超过50% 的的药物更易造成肝损害
l生物制剂，如治疗黑色素瘤的单克隆抗体制剂可引起免疫介导的肝细胞损害，通常需激素治疗
中华医学会肝病学分会药物性肝病学组. 药物性肝损伤诊治指南. 临床肝胆病杂志. 2015；31(11):1752-69.
l660例DILI患者入组，平均年龄51.4 岁；59.5% 女性；59.1% 为住院患者
H&E：3带为主的毛细胆管淤胆，波及2带，甚至1带
药物性肝损伤诊治策略
其它肝炎 90％
其它肝炎 60％
流行病学
美国15－25％的爆发性肝功能衰竭由药物不良反 应引起，病死率高达50％
药物性爆发性肝功能衰竭所占比例
药物性 25％
50% 死亡
引起肝损害的相关药物
203例
肝损 害
西药
中草 药
构成比 （%） 55％
45％
肝损害
构成比(%)
抗生素（包括抗真菌药） 降血糖类药 抗甲亢药 解热镇痛药（包括抗风湿） 抗结核类 镇静、抗惊厥类 抗肿瘤药 心血管药 其他
流行病学
国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应 病例的10～15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热
15% 药源性肝损
85%
流行病学
一般人群中10％、老年人群中40％的肝炎为药物 性感损害
药物性肝损害所占比例（一般人群）
药物性肝损害所占比例（50岁以上人群）
药物性肝损害 10％
药物性肝损害 40％
药物性肝损伤的治疗
1. 停用和防止再使用引起肝损伤的药物(避免 同类结构/作用)
2. 误服大量肝毒性药的处理同中毒一样 3. 加强支持疗法,维护内环境和重要脏器功能 4. 应用特殊解毒剂和防治肝损伤的药物 5. 重症肝功能衰竭建议人工肝,肝移植
支持疗法： 1.卧床休息 2.摄入足量热卡和蛋白质，维持水电平衡
病因及发病机理
2023临床试验中的药物性肝损伤识别、处理及评价指导原则
2023临床试验中的药物性肝损伤识别、处理及评价指导原则
1概述
1.1 药物性肝损伤(DILI)的定义及特点
DILI是指由各类化学药品、生物制品、传统中药及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。
DILI按发病机制可分为固有型、特异质型和间接型。固有型DILI是由药物或其代谢产物对肝脏的直接损伤所致，其典型特征是具有剂量依赖性和可预测性、潜伏期较短(数小时至数日)和个体差异较小。特异质型DILI仅在少数人群中发生，与宿主的特定体质相关，通常被认为与用药剂量和时间长短无明确对应关系，其特点是发生率低和不可预测。间接型DILI，其机制不同于传统的固有型或特异质型DILI，通常是因其药理作用而间接导致的肝损伤，例如，通过改变机体免疫状态导致新发肝损伤(如免疫检查点抑制剂诱发免疫过度活化)或基础肝病加重(如糖皮质激素或免疫抑制剂导致HBV再激活)，或通过干扰机体代谢而导致基础肝病加重或出现新的肝病(如某些激素类药物可引起或加重脂肪肝)。
对于大多数具有肝毒性的药物，严重DILI(致命或需要肝移植的不可逆的肝功能衰竭)的发生率也较低，一般情况下，上市前临床试验中几千例接受
药物暴露的受试者中很可能观察不到严重DILI的病例。但是，如果能对临床试验的安全性数据进行恰当的分析，就有可能通过评估非严重DILI病例，从而发现可能导致严重DILI的相关证据或信号，并据此判断试验药物导致严重DILI的潜在可能性。
1.2 目的和适用范围
本指导原则主要用于指导药物临床试验中DILI风险的临床评价，提出了DILI的监测、评估及处理程序框架，目的在于保障受试者安全，同时获得安全性信息以评估试验药物的风险特征。本指导原则不涉及上市后应用阶段的DILI评价。
2015_年最新版《药物性肝损伤诊治指南》
「药物性肝损伤（DILI）」是临床极具挑战的难题，中华医学会消化病学分会曾在2007 年发布了「急性药物性肝损伤」诊治建议草案，内容仅针对急性DILI，2014 年7 月美国胃肠病学会（ACG）发布了首个药物性肝损伤临床实践指南，迈出了药物性肝损伤规范化诊治的第一步，然而该指南仅适用于特异质性肝损伤。
近期，中华医学会肝脏分会发布了国内首个药物性肝损伤指南，该指南同时适用于固有型DILI（InDILI）和特异质性DILI（IDILI）。下面就为大家总结一下本指南的要点。
流行病学
1. 我国尚缺乏面向普通人群的大规模DILI 流行病学数据，其主要原因为我国DILI 数据多来自医疗相关机构的门诊及住院患者，难以明确DILI 在人群中的确切发病率。
2. 明确指出DILI 的危险因素，包括宿主因素（遗传因素如药物代谢酶等的HLA 遗传多态性、非遗传因素如年龄、性别、妊娠、基础疾病等）、药物因素和环境因素（酒精、吸烟等）。
DILI 的耐受性、适应性及敏感性的定义
指南明确了DILI 耐受性、适应性以及敏感性的定义，耐受性是指个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据；适应性是指个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常；易感性是指个体在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。准确区分上述概念对DILI 的治疗决策有重要意义。
发病机制
发病机制仍然分为药物及其代谢产物的直接肝毒性和特异质性肝毒性两大类，而亦有学者将其概括为药物及其代谢产物所致的「上游」事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的「下游」事件，目前观点倾向于认为「适应性免疫攻击」是最后的共同事件。
药物性肝损伤诊治策略课件
鉴别诊断：与其 他肝病进行鉴别， 如病毒性肝炎、 酒精性肝病等
预防措施
合理用药：避免滥用药物， 遵循医嘱
定期检查：定期进行肝功能 检查，及时发现异常
饮食调理：保持良好的饮食 习惯，避免刺激性食物
锻炼身体：加强锻炼，提高免 疫力，降低药物性肝损伤风险
治疗方法
药物治疗：使用保肝 药物，如甘草酸、水 飞蓟素等
药物性肝损伤诊治 策略课件
演讲人
目录
01. 药物性肝损伤概述 02. 药物性肝损伤的诊治策略 03. 药物性肝损伤的案例分析 04. 药物性肝损伤的预防和治疗
研究进展
概念和分类
✓ 药物性肝损伤：由药物引
✓ 药物性肝损伤分类：根据
起的肝脏损伤，包括急性、
药物的种类、作用机制、
亚急性和慢性肝损伤
肝损伤程度等分类
高预防效果
谢谢
行参考和讨论
临床试验设计：设计 合理的临床试验方案， 包括试验对象、试验
周期、试验终点等
治疗药物的选择和优化
01 药物性肝损伤的治疗药物选择：根据病情 和患者个体差异选择合适的药物
02 药物性肝损伤的优化治疗方案：根据药物 的疗效和副作用，制定个性化的治疗方案
03 药物性肝损伤的联合治பைடு நூலகம்：根据病情和患 者个体差异，采用多种药物联合治疗
01
休息和运动：保证充 足的休息，适当进行 运动，提高免疫力
中国药物性肝损伤诊治指南(2023 年版
中国药物性肝损伤诊治指南(2023 年版
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药物性肝损伤诊治指南
·专家共识·药物性肝损伤诊治指南
中华医学会肝病学分会药物性肝病学组
DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2017.02.039
一、背景
药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1-4]。TCM是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药材、饮片和复方中成药，NM是指应用现代医药理论和技术制备的天然药用物质及其制剂。DILI是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一[1，5]，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡[6]。迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段。
美国于2003年创立了DILI协作网络（DILIN），2004年启动了DILIN前瞻性研究（DILIN-PS）[2]。2012年发布了LiverTox网站（）[7]，2014年美国胃肠病学会（ACG）基于有限证据出台了全球首个针对特异质型DILI（IDILI）的临床指南[3]。我国于2014年发布了中国HepaTox 网站（）[8]。LiverTox和HepaTox网站分别记录了近700种和400余种常见药物的肝损伤信息，为临床医生慎重处方具有潜在肝毒性的药物及评估其风险和收益提供了重要依据。
近年来国内有多个非肝病专业学会发布了各自领域的DILI相关专家共识，但相应的证据选择和评估标准欠规范。为提高我国临床医生对DILI的认知并开展相关科研工作，避免诊疗实践中的困惑，中华医学会肝病学分会组织国内有关专家系统总结了国内外研究进展，力求公正和客观地起草了本指南。本指南适用于固有型DILI（intrinsic DILI，InDILI）和IDILI的防治。根据循证医学原则，对涉及DILI临床诊治的部分提出了相关建议。随着DILI研究新证据的确认，指南将适时更新。
药物性肝损伤诊治指南医学
升高。
肝区疼痛
肝脏受损后，可出现肝 区疼痛，多为持续性隐
痛或胀痛。
消化系统症状
其他症状
药物性肝损伤患者可能 出现食欲不振、恶心、
呕吐、腹胀等症状。
部分患者可能出现发热、 乏力、皮疹等症状。
02
药物性肝损伤的诊断
诊断标准
药物暴露史
患者有近期使用可能导致肝损伤 的药物史。
其他药物引起的肝损伤：如抗肿 瘤药物、抗生素等。
03
药物性肝损伤的治疗
一般治疗
停用可疑药物
一旦确诊为药物性肝损伤， 应立即停用可疑药物，这 是治疗的首要步骤。
休息与饮食
患者应充分休息，避免过 度劳累。饮食上以高蛋白、 低脂肪、易消化的食物为 主，适当补充维生素。
病情监测
定期监测肝功能，了解病 情变化，以便及时调整治 疗方案。
药物性肝损伤诊治指南
目录
• 药物性肝损伤的概述 • 药物性肝损伤的诊断 • 药物性肝损伤的治疗 • 药物性肝损伤的预防 • 药物性肝损伤的预后与转归
01
药物性肝损伤的概述
百度文库
定义与分类
定义
药物性肝损伤是指由于药物或其代谢产物引起的肝脏损害，可导致肝脏功能异 常。
分类
根据发病机制，药物性肝损伤可分为直接肝损伤和间接肝损伤。直接肝损伤是 指药物或其代谢产物对肝脏的直接毒性作用；间接肝损伤则是通过免疫机制、 过敏反应等间接方式导致肝脏损害。
中国药物性肝损伤诊治指南(2023版)解读PPT课件
（4）停药后肝功能异常可恢复正常
病理诊断标准：药物性肝损伤的病理诊断标准包括以下几 点。（1）肝细胞损伤或肝功能异常的病理学改变。
（2）排除其他原因引起的肝损伤
02
药物性肝损伤的流行病学
Chapter
发病率和患病率
药物性肝损伤（DILI）在总体人群中的发病率和患病率 尚不明确，但据估计，在处方药使用过程中，DILI的发 生率约为1-10%。 DILI的发病率和患病率可能因种族、性别、年龄和地域 差异而有所不同。
药物性肝硬化
药物性肝硬化是指长期使用具有肝毒性的药物，导致肝脏慢性损伤并发 展为肝硬化。这类损伤多数与直接毒性作用或脂肪性肝损伤有关。
药物性肝损伤的诊断标准
临床诊断标准：药物性肝损伤的临床诊断标准包括以下几 点。
（1）有明确的用药史：（2）用药后出现肝功能异常或 肝脏病理学改变。
（3）排除其他原因引起的肝功能异常
伤
对于中重度的药物性肝损伤患者 ，需要根据病情进行治疗，部分 患者可能需要肝移植等手术治疗 。预后取决于病情的严重程度和 治疗情况。
随访
对于药物性肝损伤患者，应定期 随访肝功能，以便及时发现并处 理可能的并发症。
06
总结和展望
Chapter
总结
本文主要介绍了中国药物性肝 损伤诊治指南（2023版）的主 要内容，包括诊断标准、治疗 方法和预防措施等。
药物性肝损伤诊治策略课件
谢谢
THANKS
了解药物的肝毒性，合理 用药，避免长时间大剂量 使用药物，定期进行肝功 能检查等。
02 药物性肝损伤的病因与危险因素
CHAPTER
病因分类
直接性损伤
药物本身或其代谢产物对 肝脏的直接毒性作用，导 致肝细胞损伤。
间接性损伤
药物引起的过敏反应、免 疫介导的炎症反应等间接 作用，导致肝损伤。
其他因素
如药物的相互作用、遗传 因素、环境因素等也可能 影响药物性肝损伤的发生 。
药物性肝损伤诊治策略课件
汇报人：小无名
2023-12-13
目录
CONTENTS
• 药物性肝损伤概述 • 药物性肝损伤的病因与危险因素 • 药物性肝损伤的诊断与鉴别诊断 • 药物性肝损伤的治疗原则与方法 • 药物性肝损伤的预后评估与随访计划制定 • 药物性肝损伤防治策略建议与展望
01 药物性肝损伤概述
CHAPTER
定义与发病机制
定义
药物性肝损伤是指由于药物或其代谢产物引起的肝脏损害。
发病机制
药物在肝脏代谢过程中产生毒性代谢产物，导致肝细胞损伤；药物干扰肝细胞 代谢，影响蛋白质合成和胆汁分泌；药物引起免疫反应或过敏反应等。
临床表现与诊断依据
临床表现
药物性肝损伤可表现为急性肝炎 、肝坏死、肝衰竭等，症状包括 恶心、呕吐、厌食、乏力、黄疸 、腹水等。
药物性肝损伤诊治指南解读
流行病学
DILI在一般人群中的发病率很难估算。 在发达国家，DILI发病率估计介于1/100 000～20/100 000 或更低 。
在我国以往缺乏大规模、面向普通人群的DILI发病率等流行病 学研究。目前正在进行全国性大规模流行病学调查。
我国传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）和膳 食补充剂（DS）应用广泛，
1B）
DILI诊断流程
RUCAM表（国际共识会议标准） －Roussel Uclaf Causality Assessment Method
肝损伤是否归因于药物？
RUCAM表（国际共识会议标准） －Roussel Uclaf Causality Assessment Method
>8：高度可能； 6－8：很可能；
3－5：可能； 1－2：不大可能；
≤0：可除外
“可能”的患者是否应纳入DILI的诊断？ 如何在有肝病背景的患者中建立DILI的诊断？
DILI严重程度分级
● 0级：无肝损伤患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应 ● 1级：轻度肝损伤 血清ALT和/或ALP呈可恢复性升高，TBil＜2.5 ULN
（2.5 mg/dL或42.75 μmol/L），且INR＜1.5。多数患者可适应。可有 或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体 质量减轻等症状 ● 2级：中度肝损伤 血清ALT和/或ALP升高，TBil≥2.5 ULN，或虽无 TBil升高但INR≥1.5。上述症状可有加重。 ● 3级：重度肝损伤 血清ALT和/或ALP升高，TBil≥5 ULN（5 mg/dL）， 伴或不伴INR≥1.5。患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时 间延长 ● 4级：急性肝衰竭 血清ALT和/或ALP升高，TBil≥10 ULN（10 mg/dL） 或每日上升≥1.0 mg/dL，INR≥2.0或PTA＜40%，可同时出现腹水或 肝性脑病或与DILI相关的其他器官功能衰竭 ● 5级：致命 因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活
药物性肝损伤的临床诊断和评估
药物性肝损伤的临床诊断和评估
药物引起的肝脏损伤具有致残、延长住院时间、甚至危及生命的风险,作为药物安全性问题的一部分,药物的肝脏毒性正受到医药界和社会公众的广泛关注和重视。在美国的肝移植中心,药物性肝损伤
(drug-induced liver injury,DILl已超过其他病因成为引起急性肝功能衰竭的最主要原因。
一、肝损伤的发现和确认
由于药物性肝损伤可能是急性发病,也可能是隐匿性发作,患者接触可疑药物后,发病前通常有一定的潜伏期,时间可为数天、数周或数月。
一般而言,常规肝功能检查中的酶学指标如ALT、AST、碱性磷酸酶(ALP和γ-谷氨酰转移酶的活性增高,通常可反映肝损伤的存在和程度,因此,可作为肝损伤的早期信号。密切监测ALT、AST、ALP和γ-谷氨酰转移酶水平是临床发现肝损伤的重要手段,也是一种可行的方法。
由于研究的有限和证据的缺乏,目前大多数情况下还无法确认特定药物应用于特定患者人群时伴随的非特异性症状是否可作为发现肝损伤的早期信号。但在异烟肼防治结核病的研究中,依靠早期症状监测而非血清酶学,就能发现肝损伤,而且,如果在发现信号后迅速采取措施,可预防更严重肝损伤的发生,因此,监测异烟肼是否会引起肝损伤的标准做法是对症状进行密切观察。同时监测症状和血清酶活性是早期发现肝损伤比较合适的做法,两者中有一项出现异常时就可采取防治措施。但应注意的是,上述血清酶学指标并非肝脏特有,身体其他器官的病变也可能导致其增高,因此,在解读上述升高的酶学指标时,应注意排除其他疾病。其他常规实验室检查包括血清胆红素浓度和血浆凝血酶原时间测定可能更好地反映肝脏的某些功能,如血浆胆红素清除率和蛋白质合成能力。
药物性肝损伤诊疗策略
药物性肝损伤诊疗策略
药物性肝损伤（DILI）越来越受到医学界和大众的关注。目前有超万种处方药及超10万种非处方的草药和膳食补充剂可供使用，被明确认为有肝损可能的有1000余种。但长期以来，由于DILI普遍缺乏特异性临床表现、生物标志物、影像和病理形态学特征，且多数DILI起病隐袭，因此其往往并不容易识别，但另一方面DILI的临床诊断主要依赖排查法，出现漏诊或误诊的情况很常见，近年笔者尤其感觉DILI被过度诊断，很多常见的肝病或者不明原因肝病被误诊为DILI，影响正确的治疗选择。
病例分析
中年女性，近一周来出现明显乏力、纳减伴尿黄症状，当地发现肝功能总胆红素：85.2umol/L，直接胆红素：79.0umol/L，白蛋白：37.0g/L，谷丙转氨酶（ALT）：737U/L，谷草转氨酶（AST）：1033U/L，碱性磷酸酶（ALP）：314U/L，谷氨酰转肽酶（GGT）：324U/L，总胆汁酸：122.2umol/L。病人此前有2月余的“减肥”中药使用史（具体不详）。
病人以DILI收治入院。病人排除病毒性肝炎。免疫球蛋白G：33 g/L、免疫球蛋白M：2.62g/L；抗核抗体：131u/ml。抗线粒体抗体（AMA）、抗LC、抗KLM等均阴性。病人最初不接受肝穿刺检查。临床医生以DILI解释病情。但肝硬度检查显示肝脏硬度测量（LSM）达11.2Kpa。提示严重肝纤维化或者肝硬化可能，并不支持单纯DILI的诊断。医生和患者再三交流沟通，强调诊断的正确与治疗决定预后，患者最终接受肝穿刺检查。
病理解读：送检肝组织见明显小叶炎、中度界面炎及桥接样坏死，纤维网状支架塌陷，可见纤维间隔形成，小叶结构紊乱，小叶内及汇管区大量的以淋巴细胞及浆细胞为主炎症细胞浸润，可见小胆管的破坏及增生，未见胆栓。
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5.除外其他非药物因素 6.主要因素：甲、乙、丙型肝炎；胆道阻塞；酒精肝病，
近期有血压急剧下降史。 其他因素：本身疾病并发症；巨细胞、EB或Herpes病毒感染
（1）除外以上所有因素 （2）除外6个主要因素 （3）可除外4—5个主要因素 （3）除外主要因素＜4个 （5）高度可能为非药物因素 +2 +1 0 -2 -3
五味子类（如护肝片、联苯双酯） 甘草甜素类（如美能、甘利欣）
褪黄 淤胆或瘙痒 促肝细胞生长
腺苷蛋氨酸 门冬氨酸钾镁 茵陈 熊去氧胆酸 促肝细胞生长素
易善复
脂溶性药物
第一相反应（氧化）
抑制P450 含量及活性
P450细胞色素氧化酶
水溶性代谢产物
第二相反应（结合） 葡萄糖醛酶
增强谷胱甘肽 还原酶活性
谷胱甘肽（GSH）
药物性肝损伤的类型
急性药物性肝损伤(90%)
肝细胞性损伤 胆汁淤积性肝损伤 混合性肝损伤 慢性肝炎和肝硬化 慢性肝内胆汁淤积 肝血管病变 肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤
慢性药物性肝病(10%)
急性肝损伤的分型的诊断标准
1.
肝细胞性损伤：(ALT明显升高，常先于TB升高 和显著大于ALP升高)；临床诊断标准:ALT升高 大于正常2倍，ALP正常或ALT/ALP升高倍数比 值≥5
900种以上的药物明确 可以导致药物性肝病 草药同样可以导致严 重的药物性肝病
病因及发病机理
脂溶性药物
第一相反应（氧化） P450细胞色素氧化酶
水溶性代谢产物
第二相反应（结合） 葡萄糖醛酶
谷胱甘肽（GSH）
高水溶性代谢物
发病机理
药物
毒性代谢物
肝损害
直接损伤肝细胞
药物在肝内生物转化
7.30%
7.30%
Ref:世界华人消化杂志 2004年 2月;12(2):488-490 ，
导致肝损伤的药物分类
急性肝损伤
重症肝损伤
12.1%
8.4% 20.6% 21.9%
28％
26.6%
抗结核药物 抗甲状腺药 其他 多种药物
中药 抗肿瘤药 麻醉剂 化疗药物
抗生素 免疫抑制药 NSAIDS
病因及发病机理
合用药：异烟肼，AZT，苯妥因， 对乙酰氨基酚 酗酒：降低发生肝毒性阈值 营养状态：肥胖增加发生率:氟烷， 曲格列酮，他莫西芬，甲氨蝶呤;饥 饿增加发生率：对乙酰氨基酚
HIV/AIDS：过敏反应增加，磺胺药 肾功能减退：增加肝毒性
肝移植：硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤增加 血管毒性 历有名. 中华肝脏病杂 2004 ; 12: 445
历有名. 中华肝脏病杂 2004 ; 12: 445
肝脂肪变对药物性肝损伤的作用
药物
CYP450
代谢产物
脂肪变时，对药物损伤 敏感性 5倍
亲电子基团
烷化物
自由基
脂质过氧化物
与肝细胞共价结合
肝细胞损伤、坏死
肝纤维化
肝硬化
Lee et al. Aliment Pharmacol Ther 1993; 7:477-483; Sherlock S＆Dooley Alcohol and the liver . Diseases of the liver and biliary system. 1993; 322-389
混合型占（3.5％～25.93％）
1、54例药物性肝病临床分析 刘琴 吴亚云 程明亮
肝脏2007年lO月第l2卷第5期
2、药物性肝损害112 例临床分析 殷汉华 广东医学院学报 第23 卷第5 期2005 年10 月 3、87例药物性肝损害病因和临床表现分析 张涛,贾继东 《中国临床医生》2006年第34卷第3期
高水溶性代谢物
易善复
增强细胞膜稳定性
特异体质性肝毒素
降低抗原作用
结合肝细胞表面大分子物质抗体→新抗原 → 损伤肝细胞
刺激细胞膜的合成和再生 保护及修复肝细胞
易善复有效防止药物性肝病
上升%
50 50
45
40
45
40 35 30 25 20 15 10 5
16.3% AST 38.5% AST
一个12周安慰剂对 照双盲实验，病例 数：100 抗结核药物联合化 疗: (利福平+乙胺 丁醇+异烟肼 +VitB6 +安慰剂 /PPC 对照组中血清转氨 酶水平通常较PPC 组升高2.3～2.5倍
急性药物性肝损伤的定义
采用国际共识意见---肝损伤(liver injury)
是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏 损伤,病程一般在3个月内,胆汁淤积型病程 较长,可超过一年. 定义: ALT或结合胆红素升高至正常上限 2倍以上; 或AST、 ALP和TB同时升高,其 中至少有一项达正常上限2倍以上.
胆汁淤积性肝损伤：(ALP升高先于ALT，或ALP 升高比ALT更明显）临床诊断标准：ALP＞正常 2倍，ALT正常或ALT/ALP≤2 混合性肝损伤：ALT和ALP同时升高，其中 ALT须＞2倍，ALT/ALP≈2～5.
2.
3.
急性药物性肝损临床调查
肝细胞性占（51.8％～80.4％）
胆汁淤积性占（16.1％～26.5％）
流行病学
国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应 病例的10～15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热
15% 85%
药源性肝损
流行病学
一般人群中10％、老年人群中40％的肝炎为药物 性感损害
药物性肝损害所占比例（50岁以上人群）
药物性肝损害所占比例（一般人群）
药物性肝损害 10％
药物性肝损害 40％
易善复保肝组（n＝22）：易 善复每次2片，每日三次口服 常规保肝组（n＝22）：口服 肌苷、Vit C、复方Vit B 无保肝组（n＝22）：不用任 何保肝药物
易善复有效防止药物性肝病
Baidu Nhomakorabea
易善复对于肿瘤化疗患者肝脏保护作用
125例实体肿瘤化疗患者进行非随机开放对照研究 易善复组（n＝70，化疗202次）
7.药物肝毒性的已知情况
（1）在说明书中已注明 （2）曾有报道但未在说明书中注明 （3）无相关报告
评分
+2 +1 0
8.再用药反应
（1）阳性（再用药后ALT升高＞2倍正常值上限） +2 （2）可疑阳性（再用药后ALT升高＞2倍正 常值上限，但同时合并使用其他药物） +1 （3）阴性（再用药后ALT升高＜2倍正常值上限) -2 注： ＞8，极有可能； 3～5，可能有关； 6～8，很可能有关； 1～2，可能无关； ≤0，无关
化疗＋易善复每日三次，每次2粒
单纯化疗组（n＝55，化疗231次）
单纯化疗
易善复有效防止药物性肝病
易善复对于肿瘤化疗患者肝脏保护作用
44.16%
50%
易善复组 单纯化疗组
药物性肝损伤临床分析思路
1. 2.
是否完全排除肝损伤的其他病因？ 是否具有急性药物性肝损伤血清学指标改 变的时序特征？（首剂用药至肝损发生一般 在5～90d内；停药后恢复迅速；再次服药又出
现指标异常(再用药反应阳性） ）
3.
肝损伤是否符合该药已知的不良反应特征？
诊断标准
1.
有与其发病规律相一致的潜伏期：初次用药一
和修复 -成年人每日总热量不少于2000kcal，除肝性脑病外， 日供蛋白质1.0-1.5g/kg，保证必需氨基酸、支链氨 基酸的供给
3.补充多种维生素 -VitC;VitK;VitE;VitB12
药物性肝损伤的药物治疗
类别
细胞膜、细胞器膜修复剂
促进细胞代谢、解毒
降酶作用为主
药物
易善复 凯西莱
还原性谷胱甘肽 葡萄糖醛酸内酯
1.药物治疗与发生肝损伤的时间关系
（1）初次治疗5～90d；后续治疗1—15d （2）初次治疗＜5d或＞90d；后续治疗＞15d （3）停药时间≤15d
评分
+2 +1 +1 +3 +2 0
2.撤药反应
（1）停药后8d内ALT从峰值下降≥50% （2）停药后30d内ALT从峰值下降≥50% （3）停药30d后，ALT从峰值下降≥50%
的2倍。
1+2+3，或其中2项+4，确诊
排除标准
1.
不符合药物性肝损伤的常见潜伏期：即服药前 已有肝损伤或停药后间期＞15d，胆汁和混合型 ＞30d（除外慢代谢药）
停药后肝功能异常指标不能迅速恢复：肝细胞 损伤型ALT峰值30d内下降＜50%；胆汁淤积型 ALP或TB在180d内下降＜50%。 有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。 3+ 1或2排除
药物性肝损伤诊治策略
浙江大学医学院附二院消化科 杜勤
概况
在已上市应用的化学性或生物性药物中,有 1100种以上具有潜在的肝毒性,很多药物的 赋形剂 中草药及保健品亦有导致肝损伤的 可能:急性肝损伤--90%以上 慢性肝损伤 少数可发生爆发性或重症肝功能衰竭,威胁 生命 药物肝毒性是临床用药过程中需要重视和 监测的问题. •Chin J Dig,Nov,2007,Vol.27,No.11,P 765
抗生素（包括抗真菌药） 降血糖类药 抗甲亢药 解热镇痛药（包括抗风湿） 抗结核类 镇静、抗惊厥类 抗肿瘤药 心血管药 其他
引起药物性肝损害的主要原因
40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0%
中药类 抗结核药 抗肿瘤药 抗菌素 激素类
36.60%
19.50% 17.10%
发病率
2.
3.
疑似病例
1.
2.
用药与肝损伤之间存在合理的时序关系， 但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或 疾病状态 用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达 到相关性评价的提示水平，但也没有导致 肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。 建议采用国际共识意见的RUCAM评分系 统进行量化评估
RUCAM简化评分系统
不可预测
易患因素
年龄：>60岁，异烟肼、呋喃妥 因、氟烷、曲格列酮;儿童多见: 丙戊酸、水杨酸类 性别：女性多见： 氟烷、双氯 灭酸、呋喃妥因;男性多见：阿 莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基 酚、硫唑嘌呤 剂量：血浓度与肝毒性有关： 某些草药;部分与剂量有关：抗 癌药，哌克西林，氧青霉素类 遗传：家族史：氟烷，苯妥英 钠，磺胺类;与HLA有明显相关： 阿莫西林/克拉维酸 其他药物反应：交叉过敏反应： 氟烷，红霉素类，布洛芬
35 30 25 20 15 10 5
8.2% ALT 25.0% ALT
安慰剂 n-52
易善复 n-48
安慰剂 n-52
易善复 n-48
抗结核治疗中病人血清AST和ALT上升的百分比
易善复有效防止药物性肝病
易善复有效防治抗结核 药物引起的药物性肝炎
66例抗结核化疗患者进行 非随机开放对照研究
其它肝炎 90％
其它肝炎 60％
流行病学
美国15－25％的爆发性肝功能衰竭由药物不良反 应引起，病死率高达50％
药物性爆发性肝功能衰竭所占比例
药物性 25％
50% 死亡
引起肝损害的相关药物
肝损害
构成比(%) 24.1 17.0 11.6 9.8 8.9 7.1 6.3 6.3 8.9
203例
肝损 害 西药 中草 药 构成比 （%） 55％ 45％
药物性肝损伤的治疗
1.
停用和防止再使用引起肝损伤的药物(避免 同类结构/作用) 误服大量肝毒性药的处理同中毒一样 加强支持疗法,维护内环境和重要脏器功能 应用特殊解毒剂和防治肝损伤的药物 重症肝功能衰竭建议人工肝,肝移植
2.
3.
4. 5.
支持疗法： 1.卧床休息 2.摄入足量热卡和蛋白质，维持水电平衡 -充足热卡→减少体内蛋白消耗→利于肝细胞再生
肝毒性物质
非特异性肝毒素 特异体质性肝毒素
病因及发病机理
药物直接肝毒性
短期内（数日）引起急性肝损害 剂量相关 个体敏感性无关 复制成动物模型
可预测,发病率高
病因及发病机理
特异体质性肝毒素
大多数肝毒性药物均为本类 剂量无关 个体敏感性有关 很难复制模型 引起肝病潜伏期变化大（数月） 仅在少数患者产生肝损害
（4）停药30d后，ALT峰值下降＜50%
-2
+1 0 +1 0
3.危险因素
（1）饮酒或妊娠 （2）无饮酒或妊娠 （3）年龄≥55岁 （4）年龄＜55岁
4.伴随用药
（1）伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合 （2）已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合 （3）有伴随用药导致肝损伤的证据（如再用药反应等）
般5～90d内，有特异质者可＜5d，慢代谢药物可＞ 90d。停药后的潜伏期≤15d，胆汁淤积型≤30d。
2.
有停药后异常指标迅速恢复的临床过程：肝细
胞性ALT峰值在8d内下降＞50%（高度提示），或 30d内下降≥50%（提示);胆汁淤积型ALP或TB180d内 下降≥50%。
3. 4.
必须排除其他病因或疾病导致的肝损伤。 再次用药反应阳性:肝酶升高至少大于正常值上限