前药原理与新药设计_王淑月
软药原理与新药设计
软药原理与新药设计
王淑月;尹宏军;陈竞洪
【期刊名称】《河北工业科技》
【年(卷),期】2004(021)001
【摘要】探索软药原理在新药研究中的规律,推动新药研究工作的开展,通过文献检索分析比较、归纳综合,阐述软药的意义、分类及在新药设计中的典型事例和软药原理在新药设计中广泛应用.该原理依据有效药物的代谢机理进行的新药设计,其特点是在体内一步代谢失活,缩短药物的体内过程,将药物的药效与药物的毒副作用分开,提高了药物的治疗指数.它比全新药物的创制难度低、风险小、命中率高,是新药研究的一条重要途径.
【总页数】3页(P58-60)
【作者】王淑月;尹宏军;陈竞洪
【作者单位】河北医科大学药学院,河北石家庄,050017;石家庄以岭药业股份有限公司,河北石家庄,050038;华北制药集团新药研究开发中心,河北石家庄,050015【正文语种】中文
【中图分类】R97
【相关文献】
1.软药设计在新药开发中的应用 [J], 李坤;杜玉民
2.开发中的候选新药第11讲糖尿病并发症治疗药和肺癌治疗药Part 1 糖尿病并发症治疗药日本陆续发现治疗神经障碍和视网膜疾病的候选新药 [J], 伊藤胜彦
3.开发中的候选新药第13讲抑郁症治疗药和癫痫治疗药part 1抑郁症治疗药风险企业的活跃令人关注具有新作用的药剂开发取得进展 [J], 伊藤胜彦
4.从中药宝库中开发创新药抗心律失常药盐酸关附甲素获新药证书 [J], 胡德荣
5.拼合原理及其在新药设计中的应用 [J], 刘敏;章文军;高宁
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软药原理与新药设计
河 北 工 业 科 技第21卷 第1期 第58页HEBEI JOU RNA L OF IN DU ST R IAL V ol.21 No.1 P.58总第83期 2004年SCIEN CE&T ECHN OLO GY Sum83 2004文章编号:1008 1534(2004)01 0058 03软药原理与新药设计王淑月1,尹宏军2,陈竞洪3(1 河北医科大学药学院,河北石家庄 050017;2 石家庄以岭药业股份有限公司,河北石家庄 050038;3 华北制药集团新药研究开发中心,河北石家庄 050015)摘 要:探索软药原理在新药研究中的规律,推动新药研究工作的开展,通过文献检索分析比较、归纳综合,阐述软药的意义、分类及在新药设计中的典型事例和软药原理在新药设计中广泛应用。
该原理依据有效药物的代谢机理进行的新药设计,其特点是在体内一步代谢失活,缩短药物的体内过程,将药物的药效与药物的毒副作用分开,提高了药物的治疗指数。
它比全新药物的创制难度低、风险小、命中率高,是新药研究的一条重要途径。
关键词:软药原理;新药设计;体内代谢中图分类号:R97 文献标识码:A随着药品专利法实施,我国的医药企业迎来了新的挑战和机遇,新药研究从仿制向创制转轨已成共识,根据我国国情,应以开发那些结构类型已知、疗效优于或近于现有同类产品的药物作为主攻方向[1]。
笔者曾对前药原理[2] me too 药[3]、生物电子等排原理[4]等在新药研究与设计中的应用先后进行了研究,现在探讨软药原理在新药设计中的应用。
软药原理是在研究体内代谢的基础上,依据代谢机理,设计其活性代谢物、无活性代谢物、软类似物、活性软化合物及通过控释方式设计天然软化合物等有生物活性的化合物,在体内起作用后经可预料的和可控制的代谢作用一步代谢失活,转变成无活性、无毒性的化合物,其作用与原药相同或增强,降低了原药的毒性和副作用,且成功率高、风险小、投资少,是一种值得推广的新药研究方法。
副本吉林大学药学院导师名单
关铭 赵春芳 胡秀丽 周秋丽 赵丽纯 睢大筼 任立群 洪铁 刘宏雁 曹霞 武毅 于晓风 颜炜群 孙非 孙德军 王毅 周余来 袁文锴 顾国贞 侯宜 张绍轩 周庆伟 陈月 耿学军 宿晓云 张馨木
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专业技术职称 教授 教授 副教授 副教授 副教授 研究员 研究员 研究员 研究员副教授 教授 教授 教授 副教授 副教授 副教授 副教授 副教授 副教授 副教授 副教授 副教授 副教授 副教授 研究员 研究员 副教授 副研究员 唐敖庆特聘 教授
教授 副教授 副教授 教授 教授 教授 教授 教授 教授 副教授 副教授 副教授 教授 教授 教授 副教授 教授 教授 副教授 副教授 副教授 副教授 副教授 副教授 副教授 副教授
药物分析学 药物分析学 药物分析学 微生物与生化药学 微生物与生化药学 药理学 药理学 药理学 药理学 药理学 药理学 药理学 生物医学工程 生物医学工程 生物医学工程 生物医学工程 生物医学工程 生物医学工程 生物医学工程 生物医学工程 生物医学工程 生物医学工程 生物医学工程 生物医学工程 生物医学工程 生物医学工程
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前药、硬药、软药
化合物
（体外无活性或较小 活性）
生物转化
活性化合物
Albert, A. (1958) Chemical aspects of selective toxicity.
Nature (London) 1958; 182: 421-423.
Prodrugs
“Drug Latentiation”
– included late process of purposely designing and synthesizing a molecule that specifically requires “bioactivation” to a pharmacologically active substance.
HO
Cl Estermustine Sodium Phosphate Emcyt® - Pharmacia & Upjohn
Cl NH
Cl Nornitrogen mustard
NH+Cl-
Aziridine Cl Actual alkylating species
Used for metastatic carcinoma of the prostate（前列腺转移癌）， Promoiety also a drug! Prodrug is selectively taken up into estrogen receptor positive cells then urethane linkage is hydroylzed． ． 17-alphaestradiol slow prostate cell growth ． Nornitrogen mustard is a weak alkylating agent
生物电子等排原理在药学设计中的应用
生物电子等排原理在药学设计中的应用整理者：生命科学与生物制药学院 75K 生物工程一班孙雪作者：王淑月1 ，王洪亮1 ，钮敏21.生物电子等排体的含义凡具有相似的物理及化学性质，并能产生相似、相关或相反生物活性的取代基，当这些基团或取代基的外电子层相似或电子云密度有相似分布，而且分子的形状相似时，即可称作生物电子等排体。
2.生物电子等排体的分类。
①经典电子等排体；②非经典电子等排体。
3.经典电子等排体①一价原子或基团：-CH3，-NH2，-OH，-F；②二价原子或基团：-CH2-，-NH-，-O-，-S-；③三价原子或基团：-CH=，-N=；④四价原子或基团：=C=，=Si=；⑤环等价物：-CH=CH-，-S-.4.代表性非经典电子等排体。
非经典电子等排体结构差别往往很大，但可产生相同生物活性。
例如，抗肿瘤药物氟尿嘧啶、巯嘌呤的设计。
5.经典的生物电子等排体的新药设计1．1 一价电子等排体的新药设计1) F，C1，Br，I互换以后，产生的化合物作用相同，活性相似或增强。
如苯海拉明为抗过敏药，分子中一个苯环上对位H 被卤素(X)替代以后，其抗过敏作用随原子量增加而增加。
2)苯并二吡咯类抗生素Duocarmycin(DUM)为抗肿瘤抗生素，其B。
和C。
异构体，仅为氯(C1)和溴(Br)的区别，二者都有较好的抗肿瘤活性，均已开发为抗肿瘤新药[8]。
3)OH与SH互换次黄嘌呤为肌体正常代谢物，参与体内代谢和蛋白质的合成，其C OH 为代谢中要除去的基团，SH 代替C OH，成为Ce巯基嘌呤后，产生拮抗作用，为抗癌药物，有抗白血病等作用。
1．2 二价电子等排体的新药设计二价电子等排体键角及空间分布相似，但疏水性相差较大，互相替代后生物活性常发生一定变化，如酯和酰胺，在酯化合物中，C—O—C键的旋转受到共轭和脂烃取代基的影响，脂肪族酯以顺式占优势；酰胺亦处于类似平面结构，占优势的构型也是顺式[9]。
因此含有相似结构组份的具有相似的生理活性，如普鲁卡因和普鲁卡因酰胺，都具有局麻作用，但前者活性强；这是因为酯羰基碳原子上的电子云密度最低，与受体产生偶极吸引而产生药效。
前药设计理念在药物载体中的应用_王晓洁
13将活性成分进行合理的修饰设计成前药并在体内转化成具有活性的药物发挥药效，是目前改善药物理化性质、提高药物稳定性、增强药效、优化药物代谢动力学参数的有效策略。
目前上市的前药多为药物简单的化学衍生物，通过一步或两步酶促反应即可产生母体药物。
现在越来越多的研究者意识到前药的巨大潜力，利用前药设计理念，根据人体不同生物环境，结合新型药物载体，开发出多种结构复杂、生物安全性好、靶向性强的前体药物。
下面主要对四种前药设计理念在药物载体中的应用进行综述。
1 基于高分子载体的前药设计设计出靶向性强、全身毒副作用小、安全有效的抗癌药物给药系统是当前研究的重点。
研究者将已有的抗癌药物与高分子药物载体结合，载体将药物靶向递送至肿瘤部位，延长药物在体内的滞留时间，增强药物疗效，降低全身毒副作用。
熊果酸因药物水溶性差，在肿瘤组织中非特异性分布，生物利用度低，因此抗癌效果不理想。
Gao Y 等[1]将熊果酸与叶酸和聚酰胺（PAMAM ）结合在一起形成一种新型树枝状复合物作为前药。
熊果酸与叶酸通过对酸不稳定的酯键共价结合在PAMAM 上，该酯键在酸性（pH5.4）或者中性（pH7.4）的磷酸盐缓冲溶液中能够水解。
体外细胞实验表明，叶酸能够增强过表达叶酸受体（FR ）的Hela 细胞对树枝状前体药物的摄取，同时增强熊果酸的细胞毒性。
结果表明，叶酸修饰的熊果酸前药具有癌细胞靶向并能提高抗肿瘤疗效。
She W 等[2]为实现阿霉素在肝脏中的特异性传递，设计并合成了PEG 修饰偶联阿霉素的树枝状共聚物，阿霉素通过腙键连接在树枝状聚合物上，并通过对树枝状聚合物的半乳糖基化实现靶向功能。
由于腙键的pH 敏感性，使得共聚物在pH 为5.5的释药速率大于pH7.4。
体外细胞毒性实验表明，该前药偶联物可以降低IC50值，提高细胞摄取率，从而提高疗效和生物安全性。
虽然，将药物与高分子载体偶联成为前药具有很好的前景，但目前仍面临不小的挑战。
分子表面多基团是高分子载体的优点之一，然而只有少量药物能够在不改变高分子性能的前提下，共价结合在载体表面。
前药设计原理及应用
前药安排本理及应用之阳早格格创做前药是药物分子的死物可顺的衍死物，正在体内经酶大概化教效率释搁具备活性的本药，进而收挥预期的药理效率.正在药物的创造战死少历程中，前药已经成为一种确切的革新本药理化本量、死物药剂教本量及药物代开能源教本量的脚法.暂时正在天下范畴内接受上市的药品中有5%~7%不妨归类为前药，而且正在新药钻研的早期前药那一观念也越去越受到沉视.前药是一类通过结构建饰将本去药物分子中的活性基团启关起去而引导自己不活性，然而正在体内可代开成为具备死物活性的药物［1］.前药本理正在药物安排中应用广大,不然而可对付典范的含羧基、羟基、氨基药物举止结构建饰造成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等典型的前药,还可造成奇氮型前药、曼僧希碱型前药、一氧化氮型前药及启环、关环等新式结构的前药,既脆持大概巩固了本药的药效,又克服了本药的某些缺面.1.前药安排的结构建饰典型含有羧基、羟基战巯基的药物成酯正在前药的应用中是最广大的，将近49%的上市药物正在体内是通过酶的火解去激活的.酯类前药主假如用去普及药物的脂溶性战主动的膜渗透本领，常常通过掩蔽火溶性药物的极性基团去达到的.正在体内，酯键不妨很简单的被血液、肝净以及其余器官战构造中一致存留的酯酶火解掉.暂时临床上有许多烷基大概芳基酯类前药正在应用，其中β- 内酰胺类抗死素匹氨西林（Pivampicillin）便是一个乐成的例子[2］.氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素,不妨心服, 然而是心服吸支好, 血药浓度惟有注射给药的20%～40% .领会结构标明, 氨卡青霉素分子中的C2 羧基与C6 侧链氨基正在胃内pH 情况下解离为二性离子，将羧基产死简朴的脂肪.芳香酯类不敷活泼, 正在体内酶促领会成本药的速度很缓, 将其安排成单酯型前药, 终端酯键位阻较小, 易于爆收酶促断裂, 死成的羟甲酯不宁静, 自动领会, 释搁出甲醛战氨苄青霉素, 爆收药效, 死物利用度普及3～5 倍, 心服险些定量吸支(98%～ 99% ).1.2 磷酸酯 / 磷酸盐类前药含有羟基战氨基的药物磷酸酯类前药主假如针对付含有羟基战氨基的火溶性好的药物而安排的，脚法是普及它们的火溶性去得到更佳的心服给药效验.磷酸酯类前药表示出很佳的化教宁静性，共时正在体内不妨通过小肠战肝净中的磷酸酯酶赶快的转移为本药[3］.磷苯妥英钠（fosphenytoin sodium 为抗癫痫药苯妥英（phenytoin）的胃肠中使用的灵验前药, 其火溶性战宁静性较本药皆有很大普及.由于苯妥英的火溶性很矮(24 μg·mL- 1 ) ,很易灵验给药，果此启垦了其前药磷苯妥英钠.该药可正在血黑细胞、肝战许多其余构造中的碱性磷酸酯酶的效率下，赶快而真足的转移成苯妥英.由于该药极性减少, 使其火溶性删加( 140 mg·mL- 1 )，可造成 50 mg·mL- 1宁静的混同火溶液通过静脉注射大概肌内注射道路给药, 克服了苯妥英临床应用戴去的不良反应并与消了苯妥英的药物相互效率[4］.1.3 碳酸酯类与氨基甲酸酯类前药含有羧基、羟基战氨基的药物碳酸酯与氨基甲酸酯类化合物与对付应的酯相比对付酶的宁静性更佳，碳酸酯是羧基与醇基的衍死物，氨基甲酸酯是羧基与氨基的衍死物.大部分碳酸酯类战氨基甲酸酯类前药需要酯酶的介进去释搁本药.伊坐替康（Irinotecan，CPT- 11）是亲脂性抗肿瘤药物拓扑同构酶Ⅰ压造剂喜树碱的火溶性氨基甲酸酯类前药，它代表了一类不妨减少火溶性的可电离的药物前体[5］.正在分子中，二哌啶基通过氨基酸甲酯与喜树碱的酚羟基贯串，主要通过羧酸酯酶正在肝净内转移为喜树碱.二者均正在体内以二种形式存留- - 内酯环战羧酸酯（内酯环启环），其中内酯环为活性形式，该二种形式处于pH 依好的仄稳中.静脉注射伊坐替康，喜树碱 Tmax 不妨达到 2.3h，且前药的毒性剂量范畴不改变.1.4 酰胺类前药含有羧基战氨基的药物酰胺是羧基与氨基的衍死物，然而是，酰胺类前药的应用格中有限，主假如果为其正在体内具备相对付较下的酶宁静性.酰胺键不妨被体内的羧酸酯酶、多肽酶战蛋黑酶火解.引进酰胺键常常是为了普及心服吸支度，那主假如通过合成小肠摄与转运体的底物去真止的.desglymidodrine(DMAE)是治疗体位性矮血压的采用性的α1 受体激动剂，DMAE的死物利用度惟有50%.正在DMAE的氨基上引进苦氨酸基团造成它的前药米多君（midodrine），由于米多君是hPEPT1的底物，经由hPEPT1介导的转运不妨普及死物利用度达到93%.前药米多君经吸支后主要正在肝净以及体循环中由已知的多肽酶转移为活性药物[6］.1.5 肟类前药含有羰基、脒基战胍基的药物肟（比圆酮肟、氨肟战胍肟）是羰基、脒基战胍基的衍死物，那便为缺少羟基、氨基大概者羧基的化合物建饰提供了机会.肟不妨被微粒体中的细胞色素P450 酶火解.肟，更加是强碱性的脒基战胍基的肟，不妨普及本药的吸支度战膜脱透本领.好推加群（melagatran）是第一批心服的凝血酶曲交压造剂，然而由于它是一个二性离子，心服死物利用度惟有3%~7%，果此研造出他的单沉前药Ximelagatran，正在好推加群羧基终端增加一个乙基酯，脒基终端死成一个肟基26.释搁本药好推加群需要二步代开反应，大部分氮肟正在肝净内被细胞色素P450 还本为脒，另有一部分爆收正在小肠.乙基酯正在正在肝净内由羧酸酯酶火解为自由的羧基.imelagatran 的心服死物利用度比好推加群普及了20%[7］.2.前药战术的应用2.1 普及药物的吸支度引导一个后劲药物的心服吸支度不佳的本果有很多，包罗火溶性好、渗透本领矮、是P糖蛋黑的底物、正在肝净代开过于赶快等等.那里主要计划一些时常使用的普及心服药物吸支度的前药战术，包罗普及药物的火溶性、脂溶性以及利用载体介导的吸支.2.1.1 普及药物的火溶性通过推拢筛选得到的候选药物中有将近40%的药物火溶性很好，矮于10μM.奇尔利用惯例的造剂技能，比圆道成盐、粒子粉碎、增加删溶剂、死成络合物等，也不克不迭得到令人谦意的效验.那时前药战术便为火溶性好的药物提供了一个可采用的规划.2.1.2 普及药物的脂溶性某些药物分子含有极性大概者可电离的基团，那必然会效率到其心服死物利用度.此时不妨利用前药战术对付那些基团举止建饰减少药物的脂溶性，进而普及膜脱透本领以及心服吸支度.2.1.3 载体介导的吸支一类前药是以特殊的膜转运体为靶面，其安排本理是正在本药上交上特定结构的基团，使其不妨被小肠上皮构造上的内源性转运体识[8］.此类前药安排对付于含极性基团大概者戴电荷的药物是格中要害的.对付于那一类前药安排去道，多肽转运体是个观念的靶面：小肠中分散广大，转运本领脚够下以及底物特同性的采用余天大.伐昔洛韦(valacyclovir)战缬更昔洛韦(valganciclovir)便是二个很佳的例子.将他们造成氨基酸类前药，其小肠透过本领普及了3~10 倍；而且其转运基础上是由小肠上皮细胞表黑的二肽战三肽转运体（hPEPT1）去介导的［9］.跨膜转运之后，二个前药皆很快的通过小肠内的火解效率分别转移为前药.2.2 靶背给药给药的最后极脚法便是不妨干到靶背性，前药战术便不妨干到.靶背采用性主假如通过4种道路真止的：正在器官内的主动富集；转运体介导给药；酶得采用性代开激活；抗本靶背效率[10］.2.2.1 中枢神经系统（CNS）靶背给药正在临床上由于血脑屏障blood- brain barrier (BBB)的存留使得CNS给药变得格中艰易，然而是通过相识血脑屏障的转运体造以及酶活性，不妨真止CNS的洪量给药（相对付其余部位）.多巴胺的前药左旋多巴是BBB上中性氨基酸转运体（LAT1）的底物[11］，主动转运加进脑构造后坐刻转移为亲火性的本药多巴胺，果此不克不迭超过BBB，减少了脑内药物浓度普及了药效.2.2.3 肝净靶背给药正在所有的器官中，肝净是最具备靶背给药后劲的- - 动做代开器官，肝净具备多种肝净特同性代开酶.用于治疗下胆固醇血症的辛伐他汀（Simvastatin）战洛伐他汀（lovastatin）是3- 羟基- 3- 甲基戊二酰辅酶A还本酶压造剂的死物前体药物.辛伐他汀战洛伐他汀以疏火的内酯形式给药，正在肝净内经CYP450 酶转移为活性的羟基形式[12］.钻研创造，脂溶性的辛伐他汀战洛伐他汀不妨被胃肠讲很佳的吸支并通过一种转运体造正在肝净内富集.2.3 延少药物的效率时间将许多类固醇（比圆睾酮，19- 去甲睾酮）战安靖药（比圆氟奋乃静，三氟噻醇，氟哌啶醇）造成其下亲脂性前药，肌肉注射后不妨缓缓释搁到体循环中进而延少了药物效率时间[13］，且前药自注射部位释搁出去后常常不妨很快的转移为本药.比圆：注射氟奋乃静的癸酸酯后，常常正在24~72h 启初起效，药效仄稳不妨保护3~4周[14］.3.预测正在药物安排中前药战术已经成为一种用途广大的灵验脚法，其范畴不妨蔓延到许多种母体药物分子的给药道路战给药形式中.必须指出的是，准确领会本药的本量以及采用符合的建饰基团对付于乐成的前药战术去道是至关要害的.暂时临床上大部分的前药是通过普及本药的脂溶性去巩固药物的渗透本领，迩去多用去普及药物的火溶性.然而对付于前药人们仍旧有许多已谦脚的需要，比圆暂时上市的前药中很罕见针对付抗肿瘤药物的，至于针对付肿瘤靶背给药缩小毒副效率的抗癌药更是少之又少.总体去道，随着被接受上市的前药数脚法删少，前药战术已经成为药物安排以及代开历程中不可大概缺的一部分.憧憬各个教科的钻研团队不妨正在药物创造的早期合理当用前药战术，那将使咱们不妨针对付一些类药性下的候选化合物去举止后绝钻研.参照文件[1]缓文圆.新药安排与启垦.科教出版社，2001 : 621.[2]王淑月, 王洪明. 前药本理与新药安排. 河北工业科技， 2003,70，54-57[3]Heimbach, T, Fleisher D. & Kaddoumi, A. In Prodrugs:Challenges and Rewards. Part 1 (eds. Stella, V. et al.) AAPS Press/Springer, New York, 2007:155-212.[4]Joan B , Tomas R , Josep D , et al . Synthesis of water -soluble phenytoin prodrugs.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1999,9:1859-1862[5]Bencharit, S. et al. Structural insights into CPT -11activation by mammalian carboxylesterases. NatureStruct. Biol,2002,9:337-342 .[6]Steffansen, B. et al. Intestinal solute carriers: anoverview of trends and strategies for improving oraldrug absorption. Eur. J. Pharm. Sci, 2004,21: 3-16.[7]Clement, B. & Lopian, K. Characterization of in vitro biotransforma－tion of new, orally active, direct thrombin inhibitor ximelagatran, an amidoxime and ester prodrug. Drug Metab. Dispos,2003,31:645 - 651.[8]Gallant, J. E. & Deresinski, S. Tenofovir disoproxilfumarate. Clin. Infect. Dis,2003,37:944-950.[9]Sugawara M,et al. Transport of valganciclovir, a ganciclovir pro－drug, via peptide transporters PEPT1 and PEPT2. J. Pharm. 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生物电子等排在药物设计中的应用
生物电子等排体在药物设计中的应用摘要随着数学、物理学、化学、分子生物学、细胞生物学、计算机图形学等相关学科的发展,新药的研究开发已进入一个崭新的时代,成为一门新型的多学科交叉的边缘性学科。
我国医药生产多年来以仿制为主，为保障我国人民健康做出来出色贡献。
可是，随着我国经济的日益开放，我们必须将立足点逐渐转移到自己创制新药上来。
创制新药的战术，应先易后难。
将已有的药物或活性物质进行局部化学结构改造，一方面较易从事，另方面保持高效，开发另具特色新药的可能性较大[1]。
在药物结构改造中，生物电子等排体发挥着决定性的作用。
生物电子等排体除了常见的一价、二价、三价和四价原子与基团外，还包括环与非环结构、可交换的基团、基团反转。
关键词：生物电子等排体药物设计药物创新前言1979年, Thornber 综合了电子等排体的概念, 提出凡具有相似理化性质且由其产生广泛的相似生物活性的分子或基团都应是生物电子等排体[1]。
随着生物电子等排原理的广泛应用, 生物电子等排体的范围逐渐扩大, 研究者把生物电子等排体分为2 类, 即经典和非经典的生物电子等排体。
经典的生物电子等排体包括Grimm的氢化物替代规律及Erlenmeyer 定义所限定的电子等排体。
取代基团的形状、大小和外层电子构型大致相同,组成基团的原子数、价键数、不饱和程度及芳香性等方面极其相似, 按照Erlenmeyer 氢化物取代规律可分为一价、二价、三价、四价及环内等价5 种类型。
非经典的生物电子等排体不符合Erlenmeyer 的电子等排定义,基团的原子数可以不同，形状和大小变化亦较大，但保留了原基团的pKa值、静电势能、最高占据分子轨道和最低空轨道等性能，因而仍显示相应的生物活性，如—CO —和—SO2—以及—SO2NH2和PO( OH) NH2等[2]。
1生物电子等排体的分类传统的生物电子等排体可分为经典和非经典两大类。
经典的生物电子等排体包括，一价原子和基团（如-OH与-NH2）、二价原子与基团（如-CH2-与-O-）、三价原子与基团（如=N-与=CH-）、四价原子与基团（如=C=与=Si=）。
抗病毒中药的研究及临床疗效优势
２ 许 实 波 ． 洋 生 物 活 性 物 质 研 究 概 况及 发 展 的构 想 ［ ］ 生 物工 程 进 海 Ｊ．
２ ２ 前药原理 ． 应 用前 药 原理进 行结 构 修饰 已广 泛应 用 于现有药物 的改进 和新 药研 究。如为避免氯霉素的苦味 、 强 增 抗菌 活性 、 延长作用时 间及 减少不 良反应 ， 合成 了其衍 生物前 药棕榈氯霉 素 ， 在体 内经酯 酶水解产 生有抗 菌活性 的氯霉素发
识［ ． Ｍ］ 北京 ： 中国中医药出版社 ，０ ３：６ ２０ ７ ． （ 稿 日期 ：００— ２—１ ） 收 ２１ ０ ２
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讲 座 与 综 述
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抗 病 毒 中药 的研 究 及 临 床疗 效 优势
徐 金 兰 【 关键词 】 抗病 毒 ； 中药 ； 临床疗效 【 中图分类号 】 Ｒ９８７ 【 ７． 文献标 识码 】 Ａ 【 文章编 号】 １７ — ２６２ １）６— １２ ０ ６４ ３９ （００ ０ ０２ — ２
展 ，９６，１ ６ ：２ １９ ２ （ ）５ ．
２ ３ 硬药和软药 原理 ．
硬药 是 指具有 发 挥药 物作 用所 必
３ 尤启冬． 药物化学 ［ ． ． Ｍ］２版 北京 ： 化学工业出版社 ，０ ８ ３５ ２ ０ ：０ ．
４ 崔 永 梅 ， 发 俊 ． 物 电 子 等 排 原 理 在 药 物 先 导 化 合 物 优 化 中 的 应 南 生
药 ， 数是前药 ， 量少用硬药。 少 尽
参 考 文 献
１ 王普善． 新技术改变着先导化合物最优化 战略 ［ ］ 中国新 药杂志 ， Ｊ．
一种非甾体抗炎化合物[发明专利]
![一种非甾体抗炎化合物[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/5cd779f7b7360b4c2f3f640f.png)
专利名称：一种非甾体抗炎化合物专利类型：发明专利
发明人：王淑月,王永利
申请号：CN03109094.X
申请日：20030403
公开号：CN1535961A
公开日：
20041013
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种非甾体抗炎化合物，该化合物以酚羟基二环为骨架，其中的R可以是甲基(CH)，也可以是三氟甲基(CF)或者是巯甲基(SCH)或者是甲氧基(OCH)，R是N－甲基哌嗪－甲基或是3，5－二甲基哌啶－甲基。
本发明化合物与药理允许使用的载体均匀混合可以制备成用于镇痛抗炎的各种形式的药物制剂。
本发明为COX－2选择性抑制剂，具有良好的抗炎作用，同时又具有毒性低，副作用小的优点。
申请人：王淑月
地址：050017 河北省石家庄市中山东路361号河北医科大学药学院
国籍：CN
代理机构：石家庄国域专利事务所有限公司
代理人：白海静
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前药设计策略在新药设计中的应用
前药设计策略在新药设计中的应用近年来，前药设计策略在新药设计领域的应用越来越受到关注。
前药设计是指将药物的药动学和代谢动力学性质考虑在内，通过对药物分子结构进行合理的修饰和设计，提高药物的生物利用度和代谢稳定性，从而提高药效学和安全性。
本文将深度探讨前药设计策略在新药设计中的应用，以便读者更深入地理解这一重要的科研领域。
1. 前药设计策略的基本原理让我们来了解一下前药设计策略的基本原理。
前药设计旨在通过改变药物分子的结构和性质，提高药物在体内的稳定性和生物利用度。
通常包括改变药物的亲脂性、亲水性，以及降低药物与蛋白质的结合等方面。
通过这些改变，可以减小药物在体内的代谢速率，延长药物的半衰期，从而提高药物的疗效和安全性。
2. 前药设计策略在药物化学中的应用在药物化学领域，前药设计策略被广泛应用于药物分子的合成和改进中。
通过引入特定的官能团或结构基团，可以改变药物的性质和代谢途径，从而提高药物的生物利用度和药效。
有机药物化学中的前药设计策略，常常通过调整分子结构中的酮、羰基等官能团，来提高药物的脂溶性和细胞膜通透性，从而增强药物的生物利用度。
3. 前药设计策略在药代动力学中的应用除了药物化学领域，前药设计策略在药代动力学领域也有着重要的应用。
药物的代谢途径和动力学性质对于药物的有效性和安全性至关重要。
通过前药设计策略，可以调整药物的代谢途径和速率，减小药物在体内的排泄速率，从而提高药物的血浆半衰期和药效持续时间。
这对于一些需要长期维持治疗的慢性疾病来说，具有重要的临床意义。
4. 我对前药设计策略的个人观点和理解在我看来，前药设计策略的应用是药物研发领域的一个重要方向。
通过合理地设计和改进药物分子结构，可以提高药物的生物利用度和安全性，从而为药物研发提供新的思路和方法。
尤其是在个体化药物治疗和精准医学方面，前药设计策略有着巨大的潜力和前景。
我对于未来前药设计在药物研发中的应用充满了期待。
总结前药设计策略在新药设计中的应用是一个值得关注的研究领域。
经典的药物设计原理—前药、软药、挛药
21-β-Ｄ-葡萄糖苷-地塞米松
把地塞米松选择性地转运到结肠
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抗结肠炎
28
结肠选择性释放药物
例：5-氨基水杨酸：治疗溃疡性结 肠炎，经胃肠道吸收，在靶部位达 不到有效浓度
巴柳氮：利用偶氮还原酶系
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2）脑和中枢神经系统靶向药物
地匹福林：亲脂性增加，代谢慢，增 强了角膜渗透性
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2、部位特异性释放
结肠的靶向药物 脑和中枢神经系统的靶向药物 肿瘤药物的靶向治疗
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1） 结肠的靶向药物
结肠中有大量的细菌，能产生独特 的酶系
糖苷酶 偶氮还原酶
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27
结肠选择性释放药物
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二、软药的设计原理及应用
软类似物的设计 活化软药的设计 活性代谢物软药设计 无活性代谢物软药的设计 前体软药
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（一）软类似物的设计
软类似物（soft analog）：
结构上与已知有效药物相似，但分子 中存在特定易代谢的结构片段，一般 是易于代谢的酯基
胺类：酰胺、亚胺、偶氮
羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻 唑啉、亚胺、肟
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14
羧酸类的前药
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双酯前药
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羟基类的前药
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前药设计的原则
共价键连接，在体内经化学或酶解断裂
前药无活性或低于原药活性、制备简单
载体分子无毒性或无生理活性，价廉易 得
59
软药氯替泼诺
曼尼希碱及曼尼希碱型前药的研究现状
曼尼希碱及曼尼希碱型前药的研究现状
王淑月;王小凤;樊淑彦
【期刊名称】《河北工业科技》
【年(卷),期】2008(025)005
【摘要】为探讨曼尼希碱及曼尼希碱型前药的研究现状,系统查阅了近几年曼尼希碱及曼尼希碱型前药在医药和生物碱合成中的作用等文献,总结归纳出曼尼希碱及曼尼希碱型前药具有某些活性,能改善药物的理化性质,指出曼尼希碱及曼尼希碱型前药具有广泛的应用价值和经济价值.
【总页数】4页(P315-317,320)
【作者】王淑月;王小凤;樊淑彦
【作者单位】河北医科大学药学院,河北,石家庄,050017;河北医科大学药学院,河北,石家庄,050017;河北医科大学药学院,河北,石家庄,050017
【正文语种】中文
【中图分类】R914;O611
【相关文献】
1.一种聚合物型曼尼希碱的研制 [J], 张守庆;黄玮;李飞;丛玉凤;张晓琳
2.曼尼希碱型缓蚀剂的研究现状与展望 [J], 周也
3.曼尼希碱型缓蚀剂的合成及缓蚀作用的评价 [J], 郭文姝;丛玉凤;黄玮;程丽华;张梓铭
4.一种增强型曼尼希碱酸化缓蚀剂的合成及其性能 [J], 张萌;章智松;李清;叶帆;张晓云
5.氯化钠对曼尼希碱型盐酸缓蚀剂缓蚀性能的影响 [J], 李善建;崔国涛;王梦忆;李全全;关冲;吴康;王帅
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新药研发-前药的设计
前药设计原理与应用实例张世平制药工程2111107010摘要本文主要总结了前药设计的基本原理和在新药发现中的应用，并列举了几个相关的前药设计的应用实例。
关键词：前药设计，应用实例，药理学和药动学The principle of pro-drug design and Applied CasesABSTRACT : the basic principles for pro-drug design and their applications in new drug discovery are summarized in the paper, and some relative cases about pro-drug design were listed.Key words : pro-drug design ; applied cases；pharmacology and Pharmacokinetics1 前药概述前药是指在口服后经体内化学或酶代谢，能释放出有药效活性的代谢物或原药的化合物。
它是将原药与一种载体经化学键连接，形成暂时的化学结合物或覆盖物，从而改变或修饰了原药的理化性质，随后在体内降解成原药而发挥其药效作用[1]。
前药设计在克服药物用药障碍、增强化学及代谢稳定性、提高水溶性或脂溶性、增加口服或者局部给药的吸收度、增强血脑屏障渗透性、延长作用时间、提高生物利用度，以及减轻不良反应等应用中，已经成为一种有效策略而广为接受。
前药是一类由于结构修饰后分子中的活性基团被封闭了起来而本身没有活性,但在体内可代谢成为具有生物活性的药物。
在体内,尤其是作用部位经酶或非酶作用,如水解或氧化还原反应,前药的修饰性基团被除去,恢复成原药而发挥药效。
这种利用在体内逐渐转变为有效药物而把有生物活性的原药潜伏化的道理,称之为前药原理[2]。
前体药物的研究不仅可以在新药研发中作为一种解决药物缺陷的手段，同时也是一种“me-too”或“me-better”新药开发模式。
-前药设计与新药研发
前药设计与新药研发胡园园生药学211107069摘要利用前药原理进行先导化合物的优化，可以改变药物的理化性质，或提高药物对靶部位作用的选择性，或提高药物在体内的吸收、分布、转运、与代谢等药代动力学过程，或延长作用时间，或提高生物利用度，或降低毒副作用，或提高化学稳定性，或增加水溶性，改善药物的不良气味，或消除特殊未到及不适宜的制剂性质等多种作用。
是药物研发的很具有前景的方法。
本文通过阅读相关文献和查阅资料，综述了前药设计的原理，前药的性质，前药设计及其目的，列举相关的药物说明前药设计的应用。
加深前药在药物研发中的的认识。
关键词:药物研发，前药设计，匹氨西林，舒他西林，舒林酸目录1.前言 (2)2.前药原理 (2)3.前药的一般特征 (2)4.前要修饰的目的和作用 (3)4.1提高药物的选择性 (3)4.2增加药物的稳定性 (3)4.3延长药物作用时间 (3)4.4改善药物的吸收，提高药物的生物利用度 (3)4.5改善药物的溶解性 (4)4.6降低药物的毒副作用 (5)5.前药设计 (5)5.1前药的载体材料 (5)5.1.1 基本化合物 (5)5.1.2 高分子材料 (5)5.1.3 高分子载体材料的改性 (6)5.2高分子前药的化学合成 (6)6. 前药设计在药物研发中的应用 (6)6.1匹氨西林(P IVAMPICILLIN) (6)6.2舒他西林（S ULTAMICILLIN或S ULTAMICILLIN TOSILATE） (7)6.3舒林酸（S ULINDAC） (8)参考文献 (9)1.前言药物开发过程，设计活性高、选择性强、药理作用确切、毒副作用小、应用广泛的新药不但是新药开发人员追求的目标，也是临床用药的发展需要。
药物设计方法学的发展经历了两个阶段：20世纪60年代前，处于经典的药物设计方法阶段；随着计算机和分子生物学等各种新技术和新方法在药物研发中的广泛运用，目前已经可以从细胞和分子水平去认识疾病和药物的作用机制，给药物设计提供了更新，选择性更强的靶点，是药物设计发展到分子水平阶段。
前药设计原理及应用
前药设计原理及应用之袁州冬雪创作前药是药物分子的生物可逆的衍生物，在体内经酶或化学作用释放具有活性的原药，从而发挥预期的药理作用.在药物的发现和发展过程中，前药已经成为一种确切的改善原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质的手段.今朝在世界范围内批准上市的药品中有5%~7%可以归类为前药，而且在新药研究的早期前药这一理念也越来越受到重视.前药是一类通过布局修饰将原来药物分子中的活性基团封闭起来而导致自己没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物［1］.前药原理在药物设计中应用广泛,不但可对经典的含羧基、羟基、氨基药物停止布局修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型的前药,还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型布局的前药,既坚持或增强了原药的药效,又降服了原药的某些缺点.1.前药设计的布局修饰类型含有羧基、羟基和巯基的药物成酯在前药的应用中是最广泛的，将近49%的上市药物在体内是通过酶的水解来激活的.酯类前药主要是用来提高药物的脂溶性和主动的膜渗透才能，通常通过掩蔽水溶性药物的极性基团来达到的.在体内，酯键可以很容易的被血液、肝脏以及其他器官和组织中普遍存在的酯酶水解掉.今朝临床上有许多烷基或芳基酯类前药在应用，其中β- 内酰胺类抗生素匹氨西林（Pivampicillin）就是一个成功的例子[2］.氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素,可以口服, 但是口服吸收差, 血药浓度只有注射给药的20%～40% .分析布局标明, 氨卡青霉素分子中的 C2 羧基与 C6 侧链氨基在胃内pH 情况下解离为两性离子，将羧基形成简单的脂肪.芳香酯类不敷活泼, 在体内酶促分解成原药的速度很慢, 将其设计成双酯型前药, 结尾酯键位阻较小, 易于发生酶促断裂, 生成的羟甲酯不稳定, 自动分解, 释放出甲醛和氨苄青霉素, 发生药效, 生物操纵度提高 3～5 倍, 口服几乎定量吸收(98%～ 99% ).1.2 磷酸酯 / 磷酸盐类前药含有羟基和氨基的药物磷酸酯类前药主要是针对含有羟基和氨基的水溶性差的药物而设计的，目标是提高它们的水溶性来得到更好的口服给药效果.磷酸酯类前药表示出很好的化学稳定性，同时在体内可以通过小肠和肝脏中的磷酸酯酶疾速的转化为原药[3］.磷苯妥英钠（fosphenytoin sodium 为抗癫痫药苯妥英（phenytoin）的胃肠外使用的有效前药, 其水溶性和稳定性较原药都有很大提高.由于苯妥英的水溶性很低(24 μg·mL- 1 ) ,很难有效给药，因此开辟了其前药磷苯妥英钠.该药可在血红细胞、肝和许多其他组织中的碱性磷酸酯酶的作用下，迅速而完全的转变成苯妥英.由于该药极性增加, 使其水溶性增加( 140 mg·mL- 1 )，可制成 50 mg·mL- 1稳定的混合水溶液通过静脉注射或肌内注射途径给药, 降服了苯妥英临床应用带来的不良反应并消除了苯妥英的药物相互作用[4］.1.3 碳酸酯类与氨基甲酸酯类前药含有羧基、羟基和氨基的药物碳酸酯与氨基甲酸酯类化合物与对应的酯相比对酶的稳定性更好，碳酸酯是羧基与醇基的衍生物，氨基甲酸酯是羧基与氨基的衍生物.大部分碳酸酯类和氨基甲酸酯类前药需要酯酶的参与来释放原药.伊立替康（Irinotecan，CPT- 11）是亲脂性抗肿瘤药物拓扑异构酶Ⅰ抑制剂喜树碱的水溶性氨基甲酸酯类前药，它代表了一类可以增加水溶性的可电离的药物前体[5］.在分子中，二哌啶基通过氨基酸甲酯与喜树碱的酚羟基相连，主要通过羧酸酯酶在肝脏内转化为喜树碱.二者均在体内以两种形式存在 - - 内酯环和羧酸酯（内酯环开环），其中内酯环为活性形式，该两种形式处于pH 依赖的平衡中.静脉注射伊立替康，喜树碱 Tmax 可以达到 2.3h，且前药的毒性剂量范围没有改变.1.4 酰胺类前药含有羧基和氨基的药物酰胺是羧基与氨基的衍生物，但是，酰胺类前药的应用十分有限，主要是因为其在体内具有相对较高的酶稳定性.酰胺键可以被体内的羧酸酯酶、多肽酶和蛋白酶水解.引入酰胺键通常是为了提高口服吸收度，这主要是通过合成小肠摄取转运体的底物来实现的. desglymidodrine(DMAE)是治疗体位性低血压的选择性的α1 受体激动剂，DMAE的生物操纵度只有50%.在DMAE的氨基上引入甘氨酸基团制成它的前药米多君（midodrine），由于米多君是hPEPT1的底物，经过hPEPT1介导的转运可以提高生物操纵度达到93%.前药米多君经吸收后主要在肝脏以及体循环中由未知的多肽酶转化为活性药物[6］.1.5 肟类前药含有羰基、脒基和胍基的药物肟（例如酮肟、氨肟和胍肟）是羰基、脒基和胍基的衍生物，这就为缺少羟基、氨基或者羧基的化合物修饰提供了机会.肟可以被微粒体中的细胞色素P450 酶水解.肟，尤其是强碱性的脒基和胍基的肟，可以提高原药的吸收度和膜穿透才能.美拉加群（melagatran）是第一批口服的凝血酶直接抑制剂，但由于它是一个两性离子，口服生物操纵度只有3%~7%，因此研制出他的双重前药 Ximelagatran，在美拉加群羧基结尾添加一个乙基酯，脒基结尾生成一个肟基 26.释放原药美拉加群需要两步代谢反应，大部分氮肟在肝脏内被细胞色素P450 还原为脒，还有一部分发生在小肠.乙基酯在在肝脏内由羧酸酯酶水解为自由的羧基.imelagatran 的口服生物操纵度比美拉加群提高了20%[7］.2.前药战略的应用2.1 提高药物的吸收度导致一个潜力药物的口服吸收度不好的原因有很多，包含水溶性差、渗透才能低、是P糖蛋白的底物、在肝脏代谢过于迅速等等.这里主要讨论一些常常使用的提高口服药物吸收度的前药战略，包含提高药物的水溶性、脂溶性以及操纵载体介导的吸收.2.1.1 提高药物的水溶性通过组合筛选得到的候选药物中有将近 40%的药物水溶性很差，低于10μM.有时操纵惯例的制剂技术，比方说成盐、粒子粉碎、添加增溶剂、生成络合物等，也不克不及得到使人称心的效果.这时前药战略就为水溶性差的药物提供了一个可选择的方案.2.1.2 提高药物的脂溶性某些药物分子含有极性或者可电离的基团，这势必会影响到其口服生物操纵度.此时可以操纵前药战略对这些基团停止修饰增加药物的脂溶性，从而提高膜穿透才能以及口服吸收度.2.1.3 载体介导的吸收一类前药是以特殊的膜转运体为靶点，其设计原理是在原药上接上特定布局的基团，使其可以被小肠上皮组织上的内源性转运体识[8］.此类前药设计对于含极性基团或者带电荷的药物是十分重要的.对于这一类前药设计来讲，多肽转运体是个抱负的靶点：小肠中分布广泛，转运才能足够高以及底物特异性的选择余地大.伐昔洛韦(valacyclovir)和缬更昔洛韦(valganciclovir)就是两个很好的例子.将他们制成氨基酸类前药，其小肠透过才能提高了3~10 倍；而且其转运基本上是由小肠上皮细胞表达的二肽和三肽转运体（hPEPT1）来介导的［9］.跨膜转运之后，两个前药都很快的通过小肠内的水解作用分别转化为前药.2.2 靶向给药给药的最终极目标就是可以做到靶向性，前药战略便可以做到.靶向选择性主要是通过4种途径实现的：在器官内的主动富集；转运体介导给药；酶得选择性代谢激活；抗原靶向作用[10］.2.2.1 中枢神经系统（CNS）靶向给药在临床上由于血脑屏障 blood- brain barrier (BBB)的存在使得CNS给药变得十分坚苦，但是通过懂得血脑屏障的转运机制以及酶活性，可以实现CNS的大量给药（相对其他部位）.多巴胺的前药左旋多巴是BBB上中性氨基酸转运体（LAT1）的底物[11］，主动转运进入脑组织后立即转化为亲水性的原药多巴胺，因此不克不及逾越BBB，增加了脑内药物浓度提高了药效.2.2.3 肝脏靶向给药在所有的器官中，肝脏是最具有靶向给药潜力的 - - 作为代谢器官，肝脏具有多种肝脏特异性代谢酶.用于治疗高胆固醇血症的辛伐他汀（Simvastatin）和洛伐他汀（lovastatin）是3- 羟基 - 3- 甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的生物前体药物.辛伐他汀和洛伐他汀以疏水的内酯形式给药，在肝脏内经 CYP450 酶转化为活性的羟基形式[12］.研究发现，脂溶性的辛伐他汀和洛伐他汀可以被胃肠道很好的吸收并通过一种转运机制在肝脏内富集.2.3 延长药物的作用时间将许多类固醇（例如睾酮，19- 去甲睾酮）和安定药（例如氟奋乃静，三氟噻醇，氟哌啶醇）制成其高亲脂性前药，肌肉注射后可以缓慢释放到体循环中从而延长了药物作用时间[13］，且前药自注射部位释放出来后通常可以很快的转化为原药.例如：注射氟奋乃静的癸酸酯后，通常在24~72h 开端起效，药效平都可以维持3~4周[14］.3.展望在药物设计中前药战略已经成为一种用途广泛的有效手段，其范围可以延伸到许多种母体药物分子的给药途径和给药形式中.必须指出的是，准确分析原药的性质以及选择合适的修饰基团对于成功的前药战略来讲是至关重要的.今朝临床上大部分的前药是通过提高原药的脂溶性来增强药物的渗透才能，最近多用来提高药物的水溶性.然而对于前药人们还是有许多未知足的需求，例如今朝上市的前药中很少有针对抗肿瘤药物的，至于针对肿瘤靶向给药减少毒副作用的抗癌药更是少之又少.总体来讲，随着被批准上市的前药数目标增长，前药战略已经成为药物设计以及代谢过程中不成或缺的一部分.期望各个学科的研究团队可以在药物发现的早期合理应用前药战略，这将使我们可以针对一些类药性高的候选化合物来停止后续研究.参考文献[1]徐文方.新药设计与开辟.迷信出版社，2001 : 621.[2]王淑月, 王洪亮. 前药原理与新药设计. 河北工业科技， 2003,70，54-57[3]Heimbach, T, Fleisher D. & Kaddoumi, A. In Prodrugs:Challenges and Rewards. Part 1 (eds. Stella, V. et al.) AAPS Press/Springer, New York, 2007:155-212.[4]Joan B , Tomas R , Josep D , et al . Synthesisof water -soluble phenytoin prodrugs.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1999,9:1859-1862[5]Bencharit, S. et al. Structural insights into CPT -11activation by mammalian carboxylesterases. NatureStruct. Biol,2002,9:337-342 .[6]Steffansen, B. et al. Intestinal solute carriers: anoverview of trends and strategies for improving oraldrug absorption. Eur. J. Pharm. Sci, 2004,21: 3-16.[7]Clement, B. & Lopian, K. Characterization of in vitro biotransforma－tion of new, orally active, direct thrombin inhibitor ximelagatran, an amidoxime and ester prodrug. Drug Metab. Dispos,2003,31:645 - 651.[8]Gallant, J. E. & Deresinski, S. Tenofovir disoproxilfumarate. Clin. Infect. Dis,2003,37:944-950.[9]Sugawara M,et al. Transport of valganciclovir, a ganciclovir pro－drug, via peptide transporters PEPT1 and PEPT2. J. Pharm. 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抗类风湿性关节炎的药物研究
抗类风湿性关节炎的药物研究
王淑月
【期刊名称】《中国组织工程研究》
【年(卷),期】2004(008)027
【摘要】类风湿性关节炎的治疗一直受到风湿病专家的关注,其治疗药物主要有非类固醇激素抗炎药及中药治疗.综述了近年来类风湿性关节炎的用药原则抗炎机制及药物临床研究现状.
【总页数】2页(P5956-5957)
【作者】王淑月
【作者单位】河北医科大学药学院药物化学研究室 ,河北省石家庄市 050017【正文语种】中文
【中图分类】R684.3
【相关文献】
1.新型抗类风湿性关节炎药物DK-507处方前研究 [J], 陈艳君;靳倩;王玉丽;吴强;高春生
2.抗类风湿性关节炎药物不良反应的研究进展 [J], 李婕;丁丽霞;张启明
3.抗类风湿性关节炎药物研究进展 [J], 陆芸;丁惟培
4.抗类风湿性关节炎的天然药物及其与T细胞调控相关的作用机制研究进展 [J], 董琳;权洪峰;付雪艳
5.天然药物基于核转录因子κB信号通路抗类风湿性关节炎的机制研究 [J], 张贻强; 祝星宇; 王艳宏; 崔明宇; 关枫
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抗骨质疏松药物的研究
抗骨质疏松药物的研究王淑月;宋智慧【期刊名称】《中国现代应用药学》【年(卷),期】2004(0)S1【摘要】目的寻求疗效好毒副作用小的抗骨质疏松新药。
方法运用文献检索,分类归纳、综合分析的方法。
结果骨质疏松症作为中老年多发的退行性疾病之一,倍受关注;抗骨质疏松药物主要为激素类、双磷酸盐类、抑钙素类、中药等。
结论骨质疏松症不仅是老年人特有的疾病,实际上在儿童时期就已存在。
目前尚无特效药物能够治愈此病,因此重在预防。
抗骨质疏松药物中雌激素可抑制破骨细胞的骨吸收进而抑制绝经后骨的快速丢失。
双磷酸盐类药物为防治以破骨细胞性骨吸收为主的各种代谢性骨病及高转化型骨质疏松症的主要药物。
降钙素是中度以上骨痛患者的首选药物;中医药通过补肾增加肾脏对活性维生素D的转化,促进机体对钙的吸收;维持血钙的稳定。
抗骨质疏松药物研究与开发前景广阔。
【总页数】2页(P19-20)【关键词】骨质疏松症;新药研究;抗骨质疏松药物;双磷酸盐类药物;抑钙素类【作者】王淑月;宋智慧【作者单位】河北医科大学药物化学教研室【正文语种】中文【中图分类】R580【相关文献】1.八段锦联合抗骨质疏松药物治疗绝经后骨质疏松症的临床研究 [J], 苏建华;邓强2.抗骨质疏松药物对糖皮质激素导致的骨质疏松症患者骨代谢与糖代谢平衡影响的研究 [J], 黄永辉;龙恩武;王凌;王传伟;陈路佳;蒋学华3.PKP联合抗骨质疏松药物治疗骨质疏松性椎体压缩骨折的回顾性研究 [J], 相义鹏;付长峰;王元一;刘亚东;张清政;宁聪;徐峰4.抗疏强骨合剂结合基础抗骨质疏松药物治疗原发性骨质疏松症的疗效分析 [J], 姚洁; 李晓伟; 欧国峰; 董博; 杨锋; 袁普卫; 王国柱; 肖斌; 康武林; 刘芳5.抗疏强骨合剂联合基础抗骨质疏松药物治疗原发性骨质疏松症患者的临床效果[J], 王彩红因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
实验二 磺胺醋酰钠的合成
实验二磺胺醋酰钠的合成【药物概述】磺胺醋酰钠在临床上主要用于沙眼、结膜炎等眼科感染，其合成原料易得，反应步骤少，且疗效肯定，副反应小，是一种眼科常用药物．【1】本品为白色粉末，无臭．本品为短效磺胺类药物，具有广谱抑菌作用．因与对氨基苯甲酸竞争细菌的二氢叶酸合成酶，使细菌叶酸代谢受阻，无法获得所需嘌呤和核酸，致细菌生长繁殖受抑制．本品对大多数革兰氏阳性和阴性菌有抑制作用，尤其对溶血性链球菌、肺炎双球菌、痢疾杆菌敏感，对葡萄球菌、脑膜炎球菌及沙眼衣原体也有较好抑菌作用．对真菌有一定作用．而作为合成磺胺醋酰钠的原料——磺胺醋酰，可用于由敏感细菌引起的角膜炎、睑缘炎、结膜炎、泪囊炎等，也可用于沙眼衣原体感染的辅助治疗和眼外伤的治疗，还可在结膜、角膜及内眼手术前、后用于预防感染，非眼用制剂可用于细菌性阴道炎和寻常性痤疮．磺胺醋酰最初由K.A.Jense等以对硝基苯磺酰胺为原料制得．随后中国著名化学家黄鸣龙等用乙酸酐和乙酸对磺胺直接酰化，得二乙酰化物，经水解得磺胺醋酰，收率为77%．1949年日本学者以对乙酰氨基苯磺酰胺为原料，在NaOH存在下经醋酐酰化再水解，得到磺胺醋酰．1958年O.Leoveanu等提出了酸催化乙酰化方法．1989年Kravchenga N.A.提出选择性乙酰化制备磺胺醋酰的方法．【2】也有人提出用碱催化进行乙酰化的方法，收率为58.3%，尤启冬所编教材《药物化学实验指导》即采用此法．【3】2003年何黎琴等在文献方法基础上加入吡啶以提高醋酐的酰化能力，产率为63.5%．【4】2005年王淑月等通过相转移催化法合成了磺胺醋酰，产率为71.67%．【5】【目的和要求】1. 通过本实验，掌握磺胺类药物的一般理化性质，并掌握如何利用其理化性质的特点来达到分离提纯产品的目的．2. 通过本实验操作，掌握乙酰化反应的原理．【原理】【1】【仪器和试剂】仪器装置图2012~2013学年药物化学实验设计第2页试剂总览 原料名称 规格 用量 摩尔数 摩尔比 磺胺 CP 17.2g 0.1 1 醋酐 CP 13.6ml 0.142 1.42 氢氧化钠 22.5% 22ml 0.1125 1.13 氢氧化钠 77%12.5ml0.19251.9试剂主要性质 试剂名称 性质磺胺 白色颗粒或粉末状结晶，无臭．味微苦．微溶于冷水、乙醇、甲醇、乙醚和丙酮，易溶于沸水、甘油、盐酸、氢氧化钾及氢氧化钠溶液，不溶于氯仿、乙醚、苯、石油醚． 醋酐 无色易挥发液体，具有强烈刺激性气味和腐蚀性．溶于冷水，溶于氯仿、乙醚和苯． 氢氧化钠纯品是无色透明的晶体．易溶于水，同时强烈放热．并溶于乙醇和甘油；不溶于丙酮、乙醚．露放在空气中，最后会完全溶解成溶液．试剂主要理化常数 物质 分子量 熔点/℃ 性质磺胺 172.21溶于氢氧化钠水溶液磺胺醋酰 214.24 182-184 微溶于水(150:1)，溶于无水乙醇(15:1) pK a1(芳伯氨基):1.8，pK a2(磺酰氨基)：5.4 磺胺醋酰钠 236.23257易溶于水(1.5:1)，微溶于96%乙醇【方法和步骤】【6】一、磺胺醋酰（SA ）的制备1．在装有搅拌器、温度计和回流冷凝管的三颈瓶中投入磺胺17.2g 及22.5%氢氧化钠溶液22ml ，开始搅拌，于水浴上加热至50℃左右．2．待物料溶解后，滴加醋酐3.6 ml ，隔5min 后滴加77%氢氧化钠溶液2.5ml ，并保持反应液pH 在12~13之间．实验二 磺胺醋酰钠的合成第3页3．随后每隔5min 交替滴加醋酐及氢氧化钠溶液，每次2ml ，加料期间反应温度维持在50~55℃及pH12~13．4．加料毕，继续保持温度搅拌反应30min ，将反应液转入烧杯中，加水20ml 稀释．用浓盐酸调pH 至7，于水浴中放置1~2h ，冷却析出固体．5．抽滤固体，用适量冰水洗涤．洗液与滤液合并后用浓盐酸调pH 至4~5，滤取沉淀压干． 6．沉淀用3倍量的10%盐酸溶解，放置30min ，抽滤除去不溶物．滤液加少量活性炭室温脱色后，用40%氢氧化钠溶液调pH 至5，得磺胺醋酰，抽滤．7．于红外灯下干燥得产品，熔点179~184℃．如熔点不合格，可用热水（1:15）精制． 注：（1）本实验中使用氢氧化钠溶液有多种不同浓度．在试验中切勿用错，否则会导致实验失败． （2）滴加醋酐和氢氧化钠溶液是交替进行，每滴完一种溶液后，让其反应5min 后，再滴加另一种溶液．滴加是用玻璃管滴加，滴加速度不宜过快．（3）反应中保持反应pH 在12~13之间很重要，否则收率将会降低． （4）在pH7是析出的固体不是产物，应弃去，产物在滤液中． （5）在pH4~5析出的固体是产物．（6）本实验中，溶液pH 的调节是反应能否成功的关键，应小心注意，否则实验会失败或收率降低．二、磺胺醋酸钠的制备将上步所得的磺胺醋酰投入烧杯中，滴加少量（0.5ml ）水润湿．于水浴上加热至90℃，滴加40%氢氧化钠溶液至恰好溶解，溶液pH 为7~8，趁热抽滤，滤液转至小烧杯中放冷析出晶体，抽滤，干燥，得磺胺醋酰钠． 注：（1）加入水的量以磺胺醋酰略湿即可．0.5ml 较难控制，可适当多加入一些，在析出晶体时在蒸发去一些水分．2012~2013学年药物化学实验设计（2）此步须趁热过滤漏斗应先预热．若滤液放置后较难析出晶体，可至电炉上略加热，使其挥发去一些水分，再放冷析晶．【其他合成路线和方法改进】1．用相转移催化法合成磺胺醋酰本实验改进方法以磺胺为原料以醋酐为酰化剂，以TEBA（三乙基卞基氯化铵）为相转移催化剂在氢氧化钠存在下进行反应，反应式如下：本实验改进方法学者通过正交实验探索出，保温温度过低，不利于乙酰化反应的进行，产率较低，故加料温度在30～50℃，保温温度应控制在50～55℃，加入相转移催化剂TEBA 0.2 g，ω(NaOH)为31%能明显增加磺胺醋酰的产率．（1）由于TEBA对水不稳定，故该路线加大了ω(NaOH)，将TEBA和乙酸酐同时投入，减少了TEBA的分解．TEBA将磺胺阴离子带入底物——醋酐中，同时也将反应后的醋酸根阴离子带入水相，因此提高了产率，也加快了反应速率．（2）本路线对单、双乙酰化物的分离方法进行了改进，磺胺醋酰在体积分数为70%～75%的乙醇溶液中溶解度最大，而双乙酰化产物溶解度极小，故用乙醇溶解磺胺醋酰，分离出双乙酰化产物，然后蒸出乙醇和水，得到目标产物．其优点为不经过酸碱中和反应，直接利用待分离物的溶解性差异进行分离，减少了分离步骤，蒸出的乙醇可以套用，减少了对环境的污染，提高了产率．【5】2．以吡啶为催化剂；用NaOH乙醇液代替NaOH水溶液与磺胺醋酰成盐磺胺醋酰制备中，加少量吡啶做催化剂，可使醋酐酰化能力增强，磺胺利用率有明显提高，磺胺醋酰的收率也由原来的约50%提高到70%左右．在磺胺醋酰钠制备过程中，采用NaOH水溶液与磺胺醋酰成盐，操作繁琐，需要90%的水浴加热，调整到pH7~8后趁热过滤，在实验教学过程中，发现严格按上述步骤操作，仍很难得到产品，因磺胺醋酰钠易溶于水．根据磺胺醋酰钠略溶于乙醇的物理性质，用NaOH乙醇液取代NaOH 水溶液，并按计算量进行投料．通过实验验证，此步改进使操作简单化，避免了热水浴，只需在室温中进行，所用乙醇可通过蒸馏回收，重新利用，更为可贵的是，成盐一步收率可达98%以上，通过定性分析，与磺胺醋酰钠一致．【4】3．改变实验过程中的反应条件及投料方式反应中保持pH 12～13，必要时需补加碱液．滴加醋酐的方法对反应影响较大，慢滴快加搅拌是操作的关键，有两种方法有利于磺胺醋酰的生成：一是将交替滴加醋酐的时间由原来每次5min延长至10min左右（9～13min）；二将原来交替滴加醋酐5次（每次2ml）改为交替滴加4次（每次2.5ml），并保持每次滴加醋酐的时间为10min．将反应温度提高到60～65℃，或延长反应时间至40～60min，均可提高磺胺醋酰的产率．【1】【问题和讨论】1．为什么在第一步反应中会生成副反应产物——磺胺双醋酰？答：因为磺胺中4-胺基的电子云密度大于1-磺酰胺基的电子云密度，1-磺酰胺基上的弱酸性加第4页实验二磺胺醋酰钠的合成入强碱可生成盐，使得1-磺酰胺基的电子云密度增大．磺酰胺基成盐后N原子上具有强电负性，然后另一分子中硫原子具有强正电性，于是两分子发生缩合反应，生成磺胺双醋酰．2．磺胺醋酰钠的合成中为什么乙酐和氢氧化钠交替滴加？答：磺胺和乙酐反应生成主产物是我们需要的，该反应为放热反应，多次少量加入是为了便于控制温度；加入氢氧化钠是为了保持pH值，因为碱性环境下副产物少主产物多，交替反应也利于pH值的控制．3．酰化液处理的过程中，pH 7时析出的固体是什么？pH 5时析出的固体是什么？10% 盐酸中的不溶物是什么？答：pH=7时候析出的固体是未反应的磺胺；pH=5的时候析出的是磺胺醋酰；10%盐酸中不溶物是杂质和未反应的磺胺．4．为什么在10%盐酸中有不溶物析出？答：因为在10％盐酸溶液中磺胺醋酰生成盐酸盐而溶解，而磺胺双醋酰由于结构中无游离的芳伯胺基，不能和盐酸成盐故析出．5．磺胺醋酰钠的合成为什么调pH 7~8?答：滴加40%氢氧化钠溶液调pH7~8时可见溶液澄明，显示磺胺醋酰已生成磺胺醋酰钠，若有微量不溶物，可能是未除尽的副产物．氢氧化钠溶液切勿过量，因磺胺醋酰钠在强碱性溶液中和受热情况下，易氧化水解而致产量和质量下降．6．反应过程中，调节pH在12~13是非常重要的．若碱性过强，其结果是磺胺较多，磺胺醋酰次之，双乙酰物较少；碱性过弱其结果双乙酰物较多，磺胺醋酰次之，磺胺较少，为什么？答：因碱度过大，磺胺双醋酰易水解成磺胺，且易引起磺胺醋酰水解成磺胺；而因碱度过小时，反应过程中易生成较多的N－乙酰磺胺，且磺胺双醋酰分子结构中的N－乙酰基不易水解下来，所以该反应必须控制好pH 值．7．将磺胺醋酰制成钠盐时，为什么要严格控制22.5%NaOH溶液的用量？答：将磺胺醋酰制成钠盐时，必须要严格控制22.5%NaOH溶液的用量．因磺胺醋酰钠水溶性大，由磺胺醋酰制备其钠盐时若22.5%NaOH的量多，则损失很大．必要时可加少量丙酮，使磺胺醋酰钠析出．8．磺胺类药物有哪些理化性质？答：（1）酸碱性因本类药物分子中有芳香第一胺，呈弱碱性；有磺酰氨基，显弱酸性,故本类药物呈酸碱两性，可与酸或碱成盐而溶于水．（2）自动氧化反应本类药物含芳香第一胺，易被空气氧氧化．（3）芳香第一胺反应磺胺类药物含芳香第一胺，在酸性溶液中，与亚硝酸钠作用，可进行重氮化反应，利用此性质可测定磺胺类药物的含量．生成的重氮盐在碱性条件下，生成橙红色偶氮化合物，可作本类药物的鉴别反应．（4）与芳醛缩合反应芳香第一胺能与多种芳醛（如对二甲氨基苯甲醛、香草醛等）缩合成具有颜色的希夫碱．（5）铜盐反应磺酰氨基上的氢原子，可被金属离子（如铜、银、钴等）取代，生成不同颜第5页2012~2013学年药物化学实验设计色的难溶性沉淀，可用于鉴别.9．如何利用磺胺类药物的理化性质进行产品纯化？答：利用主产物和副产物的解离常数不同，在不同pH条件下分别令主产物溶于溶剂而副产物不溶，过滤后弃去固体；或者主产物不溶而副产物溶，过滤后弃去溶液．10．【综上所述】为何不能通过利用第一步反应直接得到产物磺胺醋酰钠而要将其转变为磺胺醋酰后再与NaOH反应生成磺胺醋酰钠？答：首先必须明确，第一步反应中，作为反应物的醋酐、NaOH等均过量，这使得第一步生成的磺胺醋酰钠中含有醋酸钠等杂质，另外第一步反应也会产生副反应产物——磺胺双醋酰．那么，我们可以通过调节pH等方法将这些杂质等去除后再将磺胺醋酰与NaOH反应生成较纯的磺胺醋酰钠．【参考文献】1．李零，胡伦香．药学专业学生实验教学磺胺醋酰钠合成工艺的改进．贵阳医学院学报，2010，35（6）：646~647．2．袁干军，黎岳南，任兆平，焦亮．培养学生科学思维的头脑——浅谈药物化学实验中磺胺醋酰钠的合成．中国科教创新导刊，2009，11：65．3．尤启东主编．药物化学实验与指导．中国医药科技出版社，2000年3月第1版：113~115．4．何黎琴，完茂林．磺胺醋酰钠合成路线改进．安徽化工，2003，2：16~17．5．王淑月，张二巧，袁志法．磺胺醋酰合成技术研究．河北科技大学学报，2005，26（2）：124~126，145．6．天津大学等编．制药工程专业药物化学实验指导．化学工业出版社，2005年8月第1版：33~37．第6页。
第三章 前药原理与新药设计
二、释放前药的酶系统
前药的类型是多种多样的，如酸或醇形成酯，胺形成酰 胺，嘌呤的6位羰基可以变为氢或氨基，利用酶的氧化作用 变为所需的羰基，所以能水解前药的酶也是多种多样。如羧 基酯酶、α-糜蛋白酶、各种氧化还原酶等。 三、前药设计的目的和方法
目的：主要是改变药物的物理化学性质。由于原药存在 一定的缺点，因此通过前药即结构修饰以改善药物在体内的 吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用 度。提高药物对靶位的选择性，增加稳定性，去除或降低毒 副作用，改善药物的不良反应等。
OO
O N+ O C15H31 N
H2N
O O
N
N O
O NH
N NH2
HO O
COCH2OCOR
OH
R= -CH2CH2COOH -CH2N(CH3)2
（3）延长药物作用时间的前药修饰 有的药物，其剂量不能太大，如果剂量太大的话，会造成很
大的副作用，而每天给药的次数太多，使用上也不方便。若将其 做成前药，使其缓释，不仅可以延长作用时间，而且还可以减少 服用次数，同时还能减轻高剂量使用时的各种副作用。
后来，根据正常组织和肿瘤中的酰胺酶水平上的差异，设计成了N， N-二烯丙基-3-(1-氮丙哑叮基)丙酰胺，使其在肿瘤组织中被酰胺酶降解为 母体药物，对某些类型的白血病有活性，但不会引起白细胞降低的毒副作 用。
采用手性羧酸或手性醇与原药中的醇或酸形成酯，由于酶对底物的解 裂具有立体的选择性。因此，可以这一思想进行前药的设计。例如，下列 前药的R异构体对肝癌细胞Anr4酯酶的立体选择性与体外肿瘤组织培养杀 伤试验相吻合。
这种设计的前提是某些特定活性的酶必须只能局限于某一特 定组织中，而不是广泛存在于机体中。例如，曾经为了减少雌激 素在治疗前列腺癌时的女性化副作用，将其设计成磷酸己烯雌酚， 由于酸性磷酸酯酶的分布很广，其副作用与母体没有多大差异。
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河 北 工 业 科 技第20卷 第1期 第54页HEBEI JO U RN AL O F IN DU S T RI AL V ol.20 N o.1 P.54总第77期 2003年SCIEN CE&T EC H N O L O GY Sum77 2003 文章编号:1008-1534(2003)01-0054-04前药原理与新药设计王淑月,王洪亮(河北医科大学药学院,河北石家庄 050017)摘 要:探索前药原理在新药设计中的规律,推动新药研究工作的开展,通过文献检索,综合、归纳、分析、概括前药原理在新药设计方面的典型事例。
前药原理在新药设计中广泛应用,不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成前药,还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药,既保持或增强了原药的药效,又克服了原药的某些缺点。
利用前药原理设计新药投资少、风险小、成功率高,适合我国国情,是值得推广的新药研究途径。
关键词:前药原理;结构修饰;新药设计中图分类号:R97 文献标识码:A 进入21世纪,我国新药研究从仿制向创制转轨已成共识。
然而,新药创制是系统工程,需要多学科协同作战,难能一蹴而就。
但是对我们13亿人口的大国来说,服药的重要性不亚于吃饱穿暖,是迫在眉睫一天也不能或缺的国计民生大事。
根据我国的实际情况,新药研究应以开发那些结构类型已知,疗效优于或近于现有同类产品的药物作为主攻方向[1]。
前药原理是将已知有生物活性而又存在某些缺点(如:生物利用度差、性质不稳定、作用时间短、有异味等)的药物经结构修饰制成新药即前药,后者体外无活性,在体内分解释放出原药产生药效。
与原药相比,前药保持或增强原药的药效,又克服原药的缺点。
前药属于结构类型已知,疗效优于或近于现有同类药物的创新药物类型,其特点为投收稿日期:2002-11-19责任编辑:陈玉堂作者简介:王淑月(1952-),女,河北冀县人,副教授,主要从事药物化学方面的研究。
资少、风险小,成功率高,因而在新药研究中占有重要地位,尤其适合目前我国制药工业中既有的实际情况。
为推动我国新药研究工作的发展,现按照结构修饰类型综述有关前药原理在新药设计中的应用。
1 含羧基药物的前药设计1.1 成酯前药设计氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素,可以口服,但是口服吸收差,血药浓度只有注射给药的20%～40%,分析结构表明,氨卡青霉素分子中C2羧基与C6侧链氨基,在胃内p H 情况下解离为两性离子,极性大是影响口服吸收的关键。
将羧基成酯,发现其简单的脂肪/芳香酯类不够活泼,在体内酶促分解成原药的速度很慢,血药浓度达不到峰值,其原因是氨苄青霉素分子中羧基邻位的两个甲基占有较大空间,其屏蔽作用阻碍酯酶水解所致。
而将其设计成双酯型前药,末端酯键位阻较小,易于发生酶促断裂,生成的羟甲酯不稳定,自动分解,释放出甲醛和氨苄青霉素,产生药效,生物利用度提高3～5倍,口服几乎定量吸收(98%～99%)。
近几年,这种双酯前药设计广泛应用于含羧基药物的前药设计中。
1.2 成醛前药设计含羧基药物制成醛基前药,可增加原药的脂溶性,显著提高口服吸收效果,增加血药浓度。
如氟哌酸,为广谱抗菌药,作用强但口服吸收不完全,只有给药剂量的35%～40%,其原因为分子中羧基与哌嗪环上的氮原子成两性离子,不易透过生物膜,做成酯不理想,做成醛以后,在体内经氧化形成酸,口服吸收好,血药浓度高。
因而含羧酸药物成酯不理想时,可考虑做成醛化物一试。
2 含羟基药物的前药设计2.1 氨基酸酯前药设计氨基酸的羧基与母药的羟基成酯,其氨基与无机酸成盐,以增加药物水溶性。
如甲硝唑-N,N-二甲基甘氨酸酯盐酸盐,水溶性好,血浆浓度高,但水溶液不稳定,需在临用前配制。
其原因为分子中的氨基在制剂p H值为3～5下质子化,有强的吸电子效应,活化了酯羰基,易受O H-离子进攻,使酯键断裂。
研究发现,若在酯基和氨基之间引入一个苯基,使成为N-取代的胺甲基苯甲酸酯,可完全阻止氨基对酯键的影响,又不影响体内酶促水解反应,如甲硝唑的这种前药水溶性比母药增加,水溶液稳定性增加,同样条件下可保存14年。
2.2 磷酸酯前药设计磷酸为三元酸,其单酯钠盐水溶液稳定,体内分解速度快,血浓度高,常用于水溶性前药的制备。
如:苯妥英N3-羟甲基衍生物与磷酸成单酯钠盐,水溶度增加4500倍,化学稳定性好,便于储存,在体内经酯酶水解生成N3-羟甲基化合物不稳定,迅速脱甲醛产生苯妥英发挥药效。
3 含羰基药物的前药设计分子中含羰基的药物很多,目前引人注目的前药有:希夫氏碱、肟、四氢噻唑、四氢恶唑、烯醇酯等。
如氢化可的松是内源性糖皮质激素,局部用药时可使体内浓度高于正常水平而引起一系列全身副反应,研究表明,分子中T,U-不饱合酮的3-酮基是活性主要部分,因而将其制成前体药物,选用半胱氨酸酯做前体基团制备了酮基前药。
局部应用时,该前药比母体药物活性大,全身毒性小。
其机制可能是在体内噻唑环自发开环断裂C-S键,生成希夫氏碱中间体,再与皮肤内细胞的巯基结合而积蓄于局部皮肤,在炎症部位慢慢水解释放出母体药物,从而减少全身毒副作用。
螺噻唑烷前药的方法,已用于有抗癌活性的T,U-不饱合醛酮类药物以延长作用时间和降低毒性。
4 开链药物的环状前药设计开链药物分子中含有两个或两个以上可衍化的基团,通过适当方法把这些基团桥连起来,生成环状前药,以改善药物原有的理化性质,产生理想的药物疗效。
如巴氯芬[2]为V-氨基丁酸的类似物,有防治癫痫的作用。
但由于其高度离子性,给药后进入中枢神经系统的药物不到1%,将其制成环状化合物3-(对氯苯基)-四氢吡咯,在体内经羟基化开环、在经氧化形成巴氯芬产生药效。
由于四氢吡咯化合物为非极性分子,易于进入中枢神经系统而药效增加。
5 环状药物的开环前药设计某些环状药物如果在环上引入某些前药基团有困难时,可考虑制成各种开环衍生物作为前药,改善其脂溶性和水溶性。
如毛果芸香碱是治疗青光眼的常用药物,滴眼时不易渗入角膜,生物利用度低,作用时间短,需频繁给药。
将其制成开环双酯衍生物稳定性增加,室温可贮存5年以上,生物利用度提高,作用时间延长,在体内经酯酶水解、环合,能定量形成毛果芸香碱。
55 第1期 王淑月等 前药原理与新药设计6 氨基、酰胺类药物的前药设计6.1 酰胺前药设计布洛芬为芳基烷酸类非甾体抗炎药,具有较强的抗炎镇痛作用,它不仅能抑制前列腺素的合成,而且对组胺、5-羟色胺、激肽及补体等其他炎症介质都有不同程度的抑制作用。
哌嗪类抗组织胺药作用强而持久,较少产生嗜睡,属于强效、长效H1受体阻断剂,二苯甲基哌嗪是其抗变态反应的活性必要部分,将布洛芬与二苯甲基哌嗪拼合成酰胺产生协同作用,既增强抗变态反应的作用又有较强的抗炎活性,同时减少羧基对胃肠道的直接刺激[3]。
6.2 偶氮化合物前药设计5-氨基水杨酸是治疗溃疡性结肠炎的有效药物,但口服后通过胃肠道时大部分剂量已被吸收,因而在结肠不能达到有效浓度,将5-氨基水杨酸重氮化后,与水杨酸偶合成偶氮水杨酸,口服后几乎不被小肠吸收或分解,到达结肠后才被分解成两分子活性的5-氨基水杨酸,而无其他不良反应,疗效显著。
该前药的分解是利用细菌体内的酶进行催化分解的。
6.3 曼尼希碱前药设计许多酰胺、亚胺、内酰胺及其他酸性类似物与适当的醛、胺反应,得到相应的曼尼希碱可获得理化性质较好的前药。
如:抗癫痫药酚胺咪嗪,水中几乎不溶,只能口服给药。
将其与甲醛和二乙胺、二丙胺、哌啶反应形成不同的曼尼希碱,再做成盐酸盐,水溶性比母药大10倍,血浆浓度比酰胺咪嗪高,显效迅速疗效好。
7 季铵型药物的前药设计解磷啶为季铵型有机磷中毒的解毒剂,极性大不易进入中枢神经系统。
将其氢化为二氢解磷啶,为叔胺型药物容易透过血脑屏障,进入中枢神经系统,在脑内迅速转化为解磷啶。
脑内浓度比服用解磷啶高13倍,本方法成为改善季铵盐类药物在全身及特定部位吸收的有效方法。
8 一氧化氮载体型前药[4,5]非甾体抗炎药(N SAID S)是治疗风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎的重要药物,疗效肯定但长期用药易引起胃肠道溃疡、出血、穿孔等,因此患者很难坚持长期用药,这是由于N SAID S抑制了对胃肠道有保护作用的PG S,使肠道中的粘液、碳酸盐分泌减少,粘膜血流量下降,白细胞向血管内皮处大量聚集而产生的。
近来药理学研究表明:NO是一种信使物质,参与体内多种生理功能的调节,能抑制胃酸分泌,促进粘液分泌,调节粘膜血流量,抑制白细胞的粘附和激活调节生长因子,直接促进溃疡愈合。
设想在非甾体抗炎药结构上偶联一个能产生NO的部分,当药物进入体内后,立即释放NO 和NS AID S,N SAID S可在体内通过抑制COX 的活性继续发挥作用,而NO则供给胃肠道的内皮,通过抑制嗜中性细胞聚集,增加粘膜血流量和粘液分泌,以及减少自由基生成等四个方面的作用,减少胃肠道副作用如:NO-Aspirin 具有良好的抗炎抗血栓作用,但对胃肠道损伤明显减少。
NO-Keto Profen,NO-Indo bufen等抗炎活性都高于母体药物。
且无COX-2心脏病风险,是一类有前途的非甾体抗炎药的替代药。
综上所述,前药原理在新药设计中广泛应用,不仅能增加原药的溶解性,以改变药物的给药途径;改善药物的生物利用度,增强药效;还可以矫正药物苦味、异味,使之易于服用。
另外还可增加药物的代谢稳定性,以延长药物作用时间等等。
总之,对于药剂学不能改善的那些药物的不利因素均可用前药的方法加以纠正。
因而,前药原理是新药设计的一条重要途径。
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