利尿药及口服降血糖药物PPT课件

降血糖药及利尿药

205
格列本脲
256
罗格列酮
290
一、胰岛素及其类似物
• 胰岛素
– 胰岛素的结构 – 胰岛素的发展过程 – 胰岛素性质 – 临床应用
• 胰岛素类似物
胰岛素
• 胰岛素（insulin）是由胰腺β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖等的刺激而分泌的一种蛋白激素，胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，在体内调节血糖、脂肪、蛋白质代谢。
• 1926年首次从动物胰脏中提取分离得到了结晶。 • 1955年英国科学家F.Sanger(桑格)测定、阐明了
牛Insulin的氨基酸序列的一级结构，因此获得了1955年的诺贝尔奖。 • 1958年中科院上海生化所邹承鲁等开始合成牛 Insulin，1965年我国科学家首次合成成功。 1965年11月发表在《中国科学》杂志上，是我国第一个获得诺贝尔奖提名的成果。
IDDM 与NIDDM区别
发病年龄糖尿病家族史
IDDM <30岁少有
NIDDM >30岁普遍
体重酮症酸中毒胰岛素治疗自身内分泌免疫缺陷成年人中流行率人白细胞抗原相关性
不肥胖普遍全部是 0.5％是
肥胖少有部分不是 5％不是
糖尿病
• 饮食控制、体育锻炼、使用药物。
• 控制血糖，预防糖尿病并发症。
Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu

利尿药与降血糖药

1.酰脲类
• 发现 • 1942年，Janbon等用磺胺异丙基噻二唑治疗伤寒病（IPTD），病人出现低血糖反应 • 1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作为降糖药使用 • 因骨髓抑制及肝毒性而停用
O
S
O NH
N
N S
H2N
O S
O N H
O NH
H2N
. 9.
同类药物
• 第一代 P349
. 7.
口服降血糖药
O O S N H NH O
• 磺酰脲类（Sulfonylureas）：甲苯磺丁脲、格列本脲 • 双胍类（Biguanides）：二甲双胍、苯乙双胍 • α-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖
NH H2N N H NH N
O S
O N H
O NH
NH H2N N H
NH N
. 8.
O S H 2N O O S NH2 O
Cl
NH2
.31.
•利尿活性强度与药物的脂溶性有关，脂溶性越大则活性越大。 1) 苯并噻嗪环上的取代基对利尿作用影响很大。磺酰胺基为利尿作用必要基团，且位于7－疗效最好，磺酰胺上H被R取代活性降低。磺酰基可以被酮基代替。 2) 6-H被吸电子基团CF3 或X 取代，脂溶性↑，利尿作用↑。 6-H不被取代或被NH2 取代，活性丧失或弱。 3) 6-Cl 须与7-SO2NH2处于邻位，若变化作用消失 4) 3, 4位双键饱和，作用↑，3-亲脂性取代基（如R、环烷基、氯代烷基、芳烷基、SH等）,活性↑ 。 O O O 5) 2, 3为分别用CH3和XR双取代时，活性更大 S

(医学课件)药物化学-利尿药及合成降血糖药物

36
碳酸酐酶
CO2 + H2O
H2CO3
HCO3- + H+
• 磺胺虽能通过抑制肾脏的碳酸酐酶，减少钠离子的重吸收而产生利尿作用，但不能作利尿药使用，因作用弱，剂量较大，副作用严重，于是对磺胺类碳酸酐酶抑制剂进行研究，寻找利尿药以代替毒性较大的有机汞类利尿药。
37
H3C
H N O
O S S NH2 NN O
O
N H OCH3
O Cl
OH CH3I OH
O
OH SOCl2
Cl
OCH3
O
N H OCH3 OO
S NH2
OCN
ClSO3H Cl
O
N H OCH3
O Cl
N H OCH3
O
Cl
OCH3 OO S Cl
O OO
S N
N
HH
22
• 本品服后2～5h血药浓度达峰值，与蛋白结合率高达95%，持续时间长，在肝脏代谢，代谢反应与第一代不同，发生在磺酰脲的脲基末端环己环上，其主要代谢产物是仍具有15％活性的反式-4-羟基格列本脲和顺式-3-羟基格列本脲，代谢产物一半由胆汁经肠道，一半由肾脏排泄。由于其代谢产物仍具有生物活性，肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖。
40
• 当用甲酸酰化时，则环合成氯噻嗪，氯噻嗪是一种口服有效的低毒利尿药。降氯噻嗪3，4位双键还原得氢氯噻嗪，活性更强。

第十章降血糖药和利尿药

水解生成4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺
碱性条件下易水解，不与碱性药物配伍
Cl O O S H2N
H N
NH S OO
Cl O O S H2N
NH2 S NH2 + HCHO OO
不良反应
长期使用可发生缺钾
使用氯化钾补充钾联合使用保钾利尿药（氨苯蝶啶）
三、Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂
代谢
甲苯磺丁脲对位甲基易氧化失活
O OO
S N H
N C4H9 H
OH
半衰期约6h，短效降糖药 O
OH
O OO
S N H
N C4H9 H
第一代药物的代谢特点
OO O S NN HH
Cl
氯磺丙脲：不易代谢
t1/2为36h，一旦出现低血糖难以调节
OO O S NN HH
醋酸己脲：羰基还原为仲醇，活性增强，时间延长
.HCl
双胍类的作用机制
不促进胰岛素的分泌
抑制糖异生，促进外周阻止对葡萄糖的摄取和利用，改善机体胰岛素敏感性
肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者的首选药
吸收和代谢
吸收快，半衰期短不与蛋白结合，不被代谢，几乎以
原形由尿中排出。肾功能损坏者禁用，老年人慎用
四、 α-葡萄糖苷酶抑制剂

利尿药及合成降血糖药物

体内代谢和药理作用本品很少经肝脏代谢，主要以原形从肾小管排泄；本品对碳酸酐酶抑制作用很弱，产生利尿作用主要是通过抑制髓袢升支粗段皮质部和远曲小管前段对Na+、Cl-和水的再吸收而发挥作用。临床主要用于慢性心功能不全、远发性高血压病、尿崩症、高尿钙症和肾结石等。
合成路线：
构效关系
乙酰唑胺Acetazolamide
磺酰脲类降糖作用机制
特异性抑制胰岛β细胞上的K-ATP通道，使其关闭， β细胞去极化，钾通道关闭，钾离子停止内流；钙通道打开，钙离子内流；促进胰岛素分泌。
苯环及脲基末端不同取代基导致药物作用强度及持续时间存在差别：苯环对位氯不易代谢失活，半衰期长；苯环对位羰基在肝脏还原为仲醇，降糖作用增强2.5倍，作用时间延长；苯环对位甲基二步氧化为羧基失活，代谢中间体羟基和甲氧基衍生物具有活性，作用时间延长。
甲苯磺丁脲Tolbutamide
化学名：4-甲基-N[（丁氨基）羧基]苯磺酰脲物理性质：本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，无味。易溶于丙酮或氯仿，溶于乙醇，几乎不溶于水。mp.126~130 ℃。
化学性质：本品含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液。可采用酸碱滴定法进行含量测定。0.1mol/LNaOH液滴定本品中性乙醇液。
化学性质：固体氢氯噻嗪室温贮存5年，未见发生显著降解，加热至230℃2小时，仅见颜色略变黄色，其它物理性质无明显变化，岁日光稳定，但不能在强光下爆晒。磺酰基的吸电子性，使本品具有酸性，溶解于NaOH，氨水，有机碱和正丁胺。

降血糖药物及利尿药

用正投影的方法，以较大的绘图比例将房屋的细部详细的绘制出来的图样，称为建筑详图。
索引符号和详图符号详图与平、立、剖面图的索引关系是通过详图符号与详图索引符号来建立的。
索引符号：直径为10毫米的细实线圆，细实线水平直径和引出线及编号。 8 详图编号
（同一张图上）
12 详图编号
98J6 22 图册编号
胰岛素等。长效类：主要有精蛋白锌胰岛素和慢胰岛
素锌混悬液。
二、胰岛素及类似物的化学结构和作用特点
药物名称
化学结构特点
作用特点
普通胰岛素 (Regular
Insulin)
未作特别处理的动物或人胰岛素，注射后形成六聚体，解聚后产生作用
门冬胰岛素（Insulin
Aspart）
B28脯氨酸换为天冬氨酸，注射后形成六聚体的倾向减少
三、胰岛素分泌促进剂
在20世纪40年代磺胺类抗菌药的临床应用中，曾发现用磺胺异丙噻哒唑(IPTD)治疗中的伤寒病人，感到乏力和头昏，死于不明原因，经研究发现服用这类药的病人都有不同程度低血糖反应。通过动物试验证明该药物是通过促进胰岛释放的胰岛素而产生作用的。深入研究后发现具有抗菌活性的氨磺丁脲（Carbutamide）具有更强的降血糖作用，它是第一个应用于临床的磺酰脲类降血糖药，但副作用仍多，特别对骨髓的毒性较大，后被停用。

药物化学降血糖药物及利尿药PPT课件

药物。
人胰岛素的化学结构由51个氨基酸组成。分成两个肽链：
A链含21个氨基酸 B链含30个氨基酸。
第5页/共61页
理化性质
白色或类白色的结晶粉末，直径通常在10μm以下与氯化锌共存时，形成胰岛素锌结晶有典型的蛋白质性
质
药理作用
加速葡萄糖的酵解和氧化，促进糖原的合成和贮存，抑制糖异生和糖原分解而降低血糖。促进脂肪合成并抑制其
被称为“膳食葡萄糖调节剂”。临床上主要用于饮食控制、降低体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的2 型糖尿病。
第17页/共61页
nateglinide为氨基丙酸的衍生物，该药对β细胞的作用更迅速，持续时间更短，对周围葡萄糖浓度更为敏感，副作用小。
该药可以单独用于经饮食和运动不能有效控制高血糖的2型糖尿病。也可用于使用二甲双胍不能有效控制高血糖的2型糖尿病，采用与二甲双胍联合应用，但不能替代二甲双胍。
第22页/共61页
• 本类药物主要有苯乙双胍（phenformine）和二甲双胍（metformin），前者因可引起乳酸增高，可能发生乳酸性酸中毒，已较少使用，在临床广泛使用的是毒性较低的metformin。
苯乙双胍（phenformine）
二甲双胍（metformin）
第23页/共61页
盐酸二甲双胍 metformin hydrochloride

利尿药和口服降血糖药物

? 盐酸盐的1%水溶液的pH 为6.68 –呈近中性
鉴别
? 显氯化物的鉴别反应 ? 加10%亚硝基铁氰化钠溶液 -铁氰化钾试液 -10%氢氧
化钠溶液 –3分钟内溶液呈红色
双胍类的降糖机制
? 不是促进胰岛素的分泌 –与磺酰脲类不同
? 增加葡萄糖的无氧酵解和利用 ? –增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢 ? –减少肠道对葡萄糖的吸收，利于降低餐后血糖 ? –能抑制肝糖的产生和输出，利于控制空腹血糖 ? –能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和作用
利尿药常作为抗高血压用药
? 降低血容量 –排钠利水 ? 长期服用利尿药后，使 β2受体密度下降 40％， ? –使交感神经所产生的血管收缩作用的敏感性降低 ? –原发性高血压患者的肾上腺 β2受体可达正常人的 2
? 代谢产物仍有生物活性–肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用
优降糖
那格列奈 nateglinide
化学名： N- （反式-4-异丙基环己基 -1-羰基）-D-苯丙氨酸
H 3C H 3C
O NH
OH O
R>S
那格列奈 nateglinide
? 多晶型化合物，H型、B型和S型，其中有活性的为H 型。
? 甲基-N- 〔（丁氨基）羰基〕苯磺酰胺
发现
? 1942年，Janbon 等用磺胺异丙基噻二唑治疗伤寒病（IPTD ，2254RP ），病人出现低血糖反应

利尿药和合成降血糖药物口服降血糖药专家讲座

甲苯磺丁脲 Tolbutamide
OO O S NH NH
4-甲基-N-〔（丁氨基）羰基〕苯磺酰胺（N[(Butylamino)carbonyl]-4methylbenzenesulfonamide）
利尿药和合成降血糖药物口服降血糖药专家讲座
第2页
甲苯磺丁脲 Tolbutamide
Tolbutamide结构中脲部分不稳定, 在酸性溶液中受热易水解。此性质可被用于Tolbutamide判定。
第17页
马来酸罗格列酮 Rosiglitazone Maleate
N O
N
O
H
NH . S
O
H
COOH COOH
5-[[4-[2-（甲基-2-吡啶氨基）乙氧基]苯基]甲基]-2, 4噻唑烷二酮马来酸盐
胰岛素增敏剂, 适合用于饮食管理和运动治疗未能满意控制血糖水平或对其它口服抗糖尿病药品或胰岛素疗效欠佳2型糖尿病患者。
利尿药和合成降血糖药物口服降血糖药专家讲座
第6页
格列苯脲 Glibenclamide
O Cl
N H O
OO O S NN HH
N-〔2-〔4-〔〔〔（环己氨基）羰基〕氨基〕磺酰基〕苯基〕乙基〕-2-甲氧基5-氯苯甲酰胺
利尿药和合成降血糖药物口服降血糖药专家讲座
第7页
Glibenclamide水解