丹参冻干粉预冻温度的研究
(参考)预冻温度和冻干机搁板温度对冷冻干燥红细胞的影响
移入冻干机 ,在不同的搁板温度 ( - 20 , - 25 , - 30 , - 35 , - 40 或 - 45 ℃) 下抽真空干燥 ,冻干结束后用 37 ℃的再水
化液快速水化 。结果表明 :在不同预冻温度下 ,冻干后红细胞和血红蛋白的回收率均在 85 %和 75 %以上 ,各组之
间差异不显著 。但 - 196 ℃组上清游离血红蛋白浓度显著高于其他各组 ( P < 0. 01) ; 当搁板温度等于或高于
temperature and lyop hilization were > 85 % and > 75 % , t here was not significant difference among t hese groups , but t he concentration of free hemoglobin in - 196 ℃group was significantly higher t han t hat in ot her groups ( P < 0. 01) . Wit h decreasing of shelf temperature , t he lyop hilizing time was also prolonged. When shelf temperature was ≥ - 25 ℃, samples were not fully lyop hilized ; when shelf temperature was ≤ - 30 ℃, t he recovery rate of red blood cells and
p reservatio n J Ex p Hem atol 2004 ; 12 (3) :368 - 371
目前 ,人红细胞的保存方法主要有 4 ℃低温保存和 - 80 ℃或 - 196 ℃深低温保存[1] ,这两种方法保存效 果都非常好 ,但由于 4 ℃保存时间较短 ,而且容易受
冻干粉针剂冻干工艺研究经验汇总
一、冷冻干燥过程研究真空冷冻干燥是先将制品冻结到共晶点温度以下，使水分变成固态的冰，然后在适当的温度和真将水蒸气冷凝，从而获得干燥制品的水汽凝结器)空度下，使冰升华为水蒸气。
再用真空系统的冷凝器(、二次干燥（解吸干燥）和密封保技术。
该过程主要可分为：制品准备、预冻、一次干燥（升华干燥）存五个步骤。
1 产品预冻制品的玻璃化1.1玻璃化的作用。
近年来，人们已经逐渐地认识到，凡是成功的低温保存，细胞的水均以玻璃态的分子玻璃化是指物质以非晶态形式存在的一种状态，其粘度极大，形式被固化，在胞不出现晶态的冰。
故在这种结构中分子运动和分子变性反应非的能动性几乎为零，由于这种非晶体结构的扩散系数很低，常微弱，不利的化学反应能够被抑制，从而提高被保存物质的稳定性。
玻璃化的获得。
在产品预冻时，只要降温速率足够快，且达到足够低的温度，大部分材料都能从指“足够快”的意思是在降温过程中迅速通过结晶区而不发生晶化，“足够低”液体过冷到玻璃态固体。
Tg 以下。
的是必须把温度降到玻璃化转变温度第一步是以一般速对于具有一定初始浓度的细菌制品，其预冻过程一般通过“两步法”来完成。
第胞溶液的浓度逐渐提高；，让细胞外的溶液中产生冰，率进行降温细胞的水分通过细胞膜渗向胞外，，以实现胞溶液的玻璃化。
此法又称“部分玻璃化法”。
二步是以较高速率进行降温点后将开BA当初始浓度为A的溶液（点）从室温开始冷却时，随着温度的下降，溶液过冷到冰晶周围溶液将沿着平衡的熔融线不断析出冰晶，始析出冰，结晶潜热的释放又使溶液局部温度升高。
(D的交点(Ta)与玻璃化转变曲线(Tg)剩余的未冻溶液随温度下降，浓度不断升高，一直下降到熔融线，此时的溶液达到最大冻结浓缩状，浓度较高，)时，溶液中剩余的水分将不再结晶(称为不可冻水点) 以非晶态的形式包围在冰晶周围，形成镶嵌着冰晶的玻璃体。
降温速率与预冻温度1.2其速度可控制在每分钟降形状和成品最初晶格及其微孔的特性，预冻速度决定了制品体积大小、1℃左右。
关于冻干粉针剂的三个问题
关于冻干粉针剂的三个问题大家下午好，这里有三个问题请教：1、冻干粉针剂可见异物超标可能是什么原因造成的，对空瓶和胶塞的抽样检验可见异物都是合格的，料液的抽检同样合格，可是就是在灌装完毕半加塞之后再取样检验就出现可见异物不合格的情况。
2、冻干粉针剂在预冻阶段出现冻不均匀的情况，也就是一部分已经完全冻实，外观看是白色固形物；另一部分还是透明状，即使加长时间到6个或者8个小时，结果还是一样没什么变化。
对此感觉困惑。
3、冻干粉针剂在冻干结束后，发现大部分产品出现了萎缩，严重的都凝固在瓶底一点点，最严重的直接成了少量溶液。
说明一点，不是温差的原因。
我考虑是捕水器的原因，但还没得到证实。
1、冻干粉针剂可见异物超标,我个人的看法是：a.如果是微粒，最有可能仍是胶塞所带来的，尤其对质量不稳定的胶塞，在溶液中很易产生白点异物，何况取样检验胶塞时也有样品代表性问题。
b.如果是其它异物，可能从料液中或设备表面带进的。
2、冻干粉针剂在预冻阶段出现冻不均匀的情况,我个人的看法是：a. 估计是预冻的温度高于共熔温度.b.也有可能是隔板的平整度不够，或冻干瓶接触隔板的面积不均匀。
3、冻干粉针剂在冻干结束后，产品出现了萎缩,我个人的看法是：a.可能是大量升华的后期升温的速度太快，以至制品中水的升华速度大于捕水器捕水速度，冻干不能维持高的真空状态，出现少量液态的水，将已干层的产品部分溶解或半溶解状态，将原有的水汽通道堵塞，制品出现”崩塌”现象而出现萎缩，最终没有完全升华出去的冰形成溶液。
b.可能是半压塞时盖在瓶口才严紧，使水份不易出来所致.c.有可能在放瓶时向里推得太里面，有部份瓶己脱离板面所致。
4.升华阶段五小时后保不住真空可能也是捕水器的能力不足或升温的速度太快的原因。
由于对楼主公司的设备情况和产品及其操作情况都不了解情况下只能做一般解答，也不定能解决问题，所以仅作参考。
注射用丹参无菌粉末冷冻干燥工艺
ABSTRACT OBJECTIVE：To optimize the freezing-dry technology of Salvia miltiorrhiza lyophilized powder to shorten the time of the freezing-dry procedure. METHODS：In single factor test，the optimal parameters was decided by optimizing cooling method，herbal liquid volume and concentration，pre-freezing time，pressure，distillation drying time and temperature，desorption-drying temperature. RESULTS：The optimal process was 3.480 mL herbal liquid with 100 mg·mL-1，phased cooling style，pre-freezing time 120 min，vacuum 5 Pa and the desorption-drying temperature 35 ℃，total freeze-drying time 36 h. CONCLUSION：The product is good under the optimal parameters. The freeze-drying time is shortened about 15 h. KEY WORDS Salvia miltiorrhiza sterile powder for injection；Optimal process；Drying temperature；Time；Cooling and drying
浅谈制药生产中冻干工艺之预冻
浅谈制药生产中冻干工艺之预冻在冷冻干燥过程中，物料的共晶点和共熔点是冻干工艺中最为重要的两个参数。
物料预冻温度要低于物料共晶点5～10℃．保证物料完全冻结，若预冻温度过低，将延长冷冻时间，增加生产成本，浪费时间和能源；若预冻温度高于共晶点，则物料中的水分不能完全冻结，以至于水分不能完全以冰的形式升华，干燥过程容易发生局部沸腾和起泡现象．导致物料发生收缩和失形等质量问题。
此外，未冻结的水分中所包含的溶解溶质在干燥过程中不能就地解析，而随内部水分向物料表面迁移，出现冻干制品表面硬化现象。
物料的共熔点是指完全冻结的物料逐步升温，当物料内部的冰晶开始熔化时的温度。
升华干燥时物料温度不能高于其共熔点，否则物料会融化，导致物料沸腾，在物料内部产生气泡、充气膨胀或干缩等现象，影响冻干制品的质量。
故准确地测定物料的共晶点与共熔点，对冻干工艺方案的制定和冻干过程的优化控制具有重要的意义。
产品在进行冷冻干燥时，需要装入适宜的容器，然后进行预先冻结，才能进行升华干燥。
预冻过程不仅昰为了保护物质的主要性能不变；而且要获得冻结后产品有合理的结构以利于水分的升华；还要有恰当的装量，以便日后的应用。
产品的分装通常有散装和瓶装二种方式。
散装可以采用金属盘，饭盒或玻璃器皿；瓶装采用玻璃瓶和安瓿。
玻璃瓶又有血浆瓶。
疫苗瓶和青霉素小瓶等，安瓿也有平底安瓿、长安瓿和圆安瓿等；这些需根据产品的日后使用情况来决定，瓶子还需配上合适的胶塞。
各种容器在分装之前要求清洗干净并进行灭菌处理需要冻干的产品需配制成一定浓度的液体，为了能保证干燥后有一定的形状，物质含量在10~15%之间最佳。
产品分装到容器有一定的表面积与厚度之比。
表面积要大一些，厚度要小些。
表面积大有利于升华，产品厚度大不利于升华。
一般分装厚度不大于10mm。
有些产品需用大瓶。
并冻干较大量的产品时，可以采用旋冻的方法冻成壳状，或倾斜容器冻成斜面，以增大表面积，减小厚度。
产品的预冻方法有冻干箱内预冻法和箱外预冻法箱内预冻法是直接把产品放置在冻干机冻干箱内的多层搁板上，由冻干机的冷冻机来进行冷冻。
冻干粉针剂冻干工艺研究经验汇总
冻干粉针剂冻干工艺研究经验汇总首先，选择适合的溶媒和辅料。
溶媒的选择应考虑药物的化学性质、稳定性和溶解度等因素。
常用的溶媒包括水、乙醇和甘油等。
辅料的选择应考虑其对药物的保护作用和稳定性的影响，如糖和蛋白质稳定剂等。
其次，控制冻干过程中的关键参数。
冻干过程主要包括冷冻、真空干燥和再冷却等步骤。
冷冻过程中，要选择适当的冷冻速率和温度，以确保药物在冷冻过程中的结构稳定性。
真空干燥时，要控制干燥温度、压力和干燥时间等参数，以保证药物的干燥质量和稳定性。
再冷却过程中，要选择适当的再冷却速率和温度，以确保药物的再冷却效果。
此外，优化冻干工艺条件。
通过调节工艺条件，如冻干温度和冷却速率等，可以改善冻干制品的性能和质量。
根据药物的特性和需要，优化冻干工艺条件，使制品在冻干过程中不发生结晶或固化现象，确保药物的稳定性和可溶性。
另外，进行合理的工艺验证和稳定性研究。
工艺验证是确认冻干工艺符合质量管理体系要求的过程，通过对工艺参数的验证，检验冻干工艺的稳定性和可靠性。
稳定性研究是评估冻干制品在储存期间的质量稳定性和可靠性，通过对冻干制品的物理、化学和生物特性的测试，评估制品的稳定性和效力。
最后，充分利用先进的技术手段。
随着科学技术的不断发展，各种先进的技术手段被应用于冻干工艺研究中。
例如，利用数值模拟和计算机模拟等手段，可以对冻干过程进行预测和优化，提高冻干粉针剂的制备效率和质量；利用光谱学、电镜和差示扫描量热法等手段，可以对制品的结构和性质进行深入研究，从而找到更好的工艺解决方案。
总之，冻干粉针剂的冻干工艺研究是一项复杂而重要的工作。
通过选择适合的溶媒和辅料、控制关键参数、优化工艺条件、进行工艺验证和稳定性研究，并充分利用先进的技术手段，可以提高冻干粉针剂的质量和效果，满足药物的临床应用需求。
丹参(冻干)粉针的临床应用进展
丹参(冻干)粉针的临床应用进展张华 邱镇 李国转 檀华进 陆璐 陈卫东【摘要】 丹参为传统大宗中药, 其制成的丹参(冻干)粉针有良好的稳定性, 且被用于治疗心脑血管系统、呼吸系统、消化系统、内分泌系统、皮肤及妇科等多方面的疾病。
本文通过查阅2013~2016年文献资料, 深入对丹参(冻干)粉针的药理作用和临床应用进一步的研究, 对丹参(冻干)粉针的药理作用与应用进行综述, 为丹参(冻干)粉针的研究及临床应用提供理论参考。
【关键词】 丹参(冻干) 粉针；药理作用；临床应用DOI ：10.14164/11-5581/r.2017.06.095Clinical research progress of salviae miltiorrhizae (freeze-dried) powder injection ZHANG Hua, QIU Zhen, LI Guo-zhuan, et al. Anhui University of Chinese Medicine, Hefei 230012, China【Abstract 】 Salvia miltiorrhiza is a major traditional Chinese medicine. Salvia miltiorrhiza (freeze-dried) powder injection is a preparation of salvia miltiorrhiza, which has good stability and it is used in the treatment of cardiovascular system, respiratory system, digestive system, endocrine system, skin and gynecological diseases. Through consulting the document literature from 2013 to 2016, this paper makes further research on pharmacological effects and clinical application of salvia miltiorrhiza (freeze-dried) powder injection, and review on pharmacological effects and application of salvia miltiorrhiza (freeze-dried) powder injection, so as to provide theoretical reference for research and clinical application of salvia miltiorrhiza (freeze-dried) powder injection.【Key words 】 Salviae miltiorrhizae (freeze-dried) powder injection; Pharmacological effects; Clinical application·综述·作者单位：230012 安徽中医药大学(张华 邱镇 李国转 檀华进 陆璐 陈卫东)；马鞍山十七冶医院(张华)丹参(salvia miltiorrhiza)出自《神农本草经》, 又名红根、紫丹参、大红袍, 是唇型科植物丹参的干燥根和根茎。
冻干粉针剂冻干工艺研究经验汇总
一、冷冻干燥过程研究真空冷冻干燥是先将制品冻结到共晶点温度以下，使水分变成固态的冰，然后在适当的温度和真空度下，使冰升华为水蒸气。
再用真空系统的冷凝器(水汽凝结器)将水蒸气冷凝，从而获得干燥制品的技术。
该过程主要可分为：制品准备、预冻、一次干燥（升华干燥）、二次干燥（解吸干燥）和密封保存五个步骤。
1 产品预冻1.1 制品的玻璃化玻璃化的作用。
近年来，人们已经逐渐地认识到，凡是成功的低温保存，细胞的水均以玻璃态的形式被固化，在胞不出现晶态的冰。
玻璃化是指物质以非晶态形式存在的一种状态，其粘度极大，分子的能动性几乎为零，由于这种非晶体结构的扩散系数很低，故在这种结构中分子运动和分子变性反应非常微弱，不利的化学反应能够被抑制，从而提高被保存物质的稳定性。
玻璃化的获得。
在产品预冻时，只要降温速率足够快，且达到足够低的温度，大部分材料都能从液体过冷到玻璃态固体。
“足够快”的意思是在降温过程中迅速通过结晶区而不发生晶化，“足够低”指的是必须把温度降到玻璃化转变温度Tg以下。
对于具有一定初始浓度的细菌制品，其预冻过程一般通过“两步法”来完成。
第一步是以一般速率进行降温，让细胞外的溶液中产生冰，细胞的水分通过细胞膜渗向胞外，胞溶液的浓度逐渐提高；第二步是以较高速率进行降温，以实现胞溶液的玻璃化。
此法又称“部分玻璃化法”。
当初始浓度为A的溶液（A点）从室温开始冷却时，随着温度的下降，溶液过冷到B点后将开始析出冰，结晶潜热的释放又使溶液局部温度升高。
溶液将沿着平衡的熔融线不断析出冰晶，冰晶周围剩余的未冻溶液随温度下降，浓度不断升高，一直下降到熔融线(Ta)与玻璃化转变曲线(Tg)的交点(D 点)时，溶液中剩余的水分将不再结晶(称为不可冻水)，此时的溶液达到最大冻结浓缩状，浓度较高，以非晶态的形式包围在冰晶周围，形成镶嵌着冰晶的玻璃体。
1.2降温速率与预冻温度预冻速度决定了制品体积大小、形状和成品最初晶格及其微孔的特性，其速度可控制在每分钟降温1℃左右。
冻干粉针剂冻干工艺及质量技术探讨
Part 1、冻干粉针剂的概念冻干粉针剂就是将无菌药品溶液迅速降温，再真空加热，通过升华的方式除去水分，制备成冻结状态良好的无菌粉注射剂。
Part 2冻干粉针剂在我国的发展及其优势（1）冻干发展历史：从上个世纪三十年代起，我国微生物学者开始研究用盐水预冻，在蒸发器内抽真空，然后用吸水剂的方法制备冻干菌毒种保存。
从五十年代，国内一些兽研厂开始批量生产冻干疫苗。
六七十年代起有企业生产冻干疫苗及冻干人血浆，冷冻干燥技术开始真正意义上在我国食品和制药行业广泛应用。
（2）冻干粉针与一般粉针和水针剂比稳定性好，含水量极低(<0.01%), 不会被水解；冻干粉针制作过程严格无菌，不会被污染；冻干粉针药品会均匀的分散在由壳聚糖等冻干形成的冰架内，因此结构一定程度上扩大了药物的表面积，所以会比普通粉针起效快，生物利用度也得以提高。
除此之外，冻干粉针剂型科技含量高，可通过一定方法使药物微囊化或者形成脂质体，可使药物达到速效、靶向或控制释放作用。
生产中也常会调整冻干载体和药物生产工艺，使两种药物在特定的环境要求下复合成盐，协同发挥作用。
Part 3、冻干粉针剂生产过程药品按照相关生产工艺配置成无菌溶液，并按剂量要求分装，然后需要用相应设备进行冷冻干燥，真空冷冻干燥机简称冻干机。
产品装入冻干机以后，需要经过预冻、*阶段干燥、第二阶段干燥和后处理。
3.1产品的预冻产品预冻是为了使产品能够定型，方便随后真空升华。
如果预冻效果不好，抽真空时药品会冒出瓶外，产品质量会受影响；如果冷冻温度控制过低，会加长生产时间并且浪费能源，有时也会影响到某些产品存活率。
需要冻干的产品，首先要按工艺要求配制成液体，为保证冻型，要控制物质含量，实验数据表明物质含量zui理想是在10 ～15% 之间，产品溶液表面积越大、产品溶液厚度越小有利于升华，为保证升华效果实际生产药品分装厚度一般不大于10mm。
产品的预冻方法一般情况采用冻干箱内预冻法，也就是直接把生产的产品放置在冻干机箱里，由冻干机的冷冻机来进行制冷。
冻干粉针异常现象寻根究底
冻干粉针异常现象寻根究底在冻干粉针的生产过程中，经常会出现一些异常情况，影响产品质量。
生产人员必须从产品的处方设计、生产工艺参数、生产环境的控制、操作员工的卫生情况等多方面进行有效控制，并对生产设备、洁净区环境、冻干曲线等进行有效验证，才能有效地避免冻干产品的异常现象，提高产品质量。
现象一：含水量超标冻干粉针剂质量标准中规定的含水量较低。
造成其含水量超过标准的主要原因是：装入容器的药液过多，药液层过厚；干燥过程中供热不足，使其蒸发量减少；真空度不够，水蒸气不能顺利排出；冷凝室温度偏高，不能有效地将水蒸气捕集下来；冻干时间较短；真空干燥箱的空气湿度高；出箱时制品温度低于室温而出现制品吸湿等。
措施：生产人员须针对不同原因采取相应的解决方法。
如按药液体积调整西林瓶规格，减少装液厚度，一般应控制在10~15mm；加强热量供给，促进水分蒸发；检查真空度不高的原因，排除泄漏点或真空系统的异常；降低冷凝器温度在-60℃以下；重新试制冻干曲线，确保冻干制品含水量合格；对放入箱内的气体要进行除菌及脱水干燥处理，尤其是易吸潮的制品更要注意；制品出箱时的温度要略高于生产环境温度。
现象二：喷瓶喷瓶是由于预冻时温度没有达到制品共熔点以下，制品冻结不实；或升华干燥时升温过快，局部过热，部分制品溶化成液体，在高真空度条件下，少量液体从已干燥固体表面穿过孔隙喷出而形成。
措施：为了防止喷瓶，应严格控制预冻温度在共熔点以下10℃~20℃，并保持2小时以上，使药品冻实后再升温。
同时升华干燥时的供热量要控制好，适当放慢升温速度，且控制温度不超过共熔点。
这样可以克服喷瓶现象。
现象三：外观不合格冻干粉针的正常外观应是颜色均匀，孔隙致密，保持冻干前的体积、形状基本不变，形成块状或海绵状团块结构。
但是，如果溶液重量浓度大于30%，则制品易出现萎缩、塌陷、不饱满的情况。
另外，干燥时冻结的表面最先脱水形成结构致密的干燥外壳，下面升华的水蒸气从已干燥表层的分子之间的间隙逸出。
冻干粉的制备方法
冻干粉的制备方法
冻干粉这玩意儿，它的制备可有点小讲究呢。
先得有原料，这原料啊，那得是经过精心挑选的。
就像选美比赛似的，只有优质的原料才能被选上用来做冻干粉。
然后就是把这些原料配制成溶液啦。
这个溶液的浓度啊，得拿捏得死死的，不能太稀，不然最后冻干粉里有效成分就少；也不能太浓，太浓了可能就不好处理了。
就像做菜放盐，多了少了都不行。
接下来就是预冻这个步骤啦。
这就像是给溶液来个速冻魔法一样。
把溶液放到低温环境里，让它快速冻起来。
这个温度得特别低，冷得能把溶液里的水都变成冰。
这时候溶液里的物质就开始有一些奇妙的变化啦。
预冻完了之后呢，就是升华干燥啦。
这个过程可神奇了，就像是冰直接变成了水蒸气跑掉了，但是那些有用的成分却留在了那里。
这个时候设备得控制得特别好，要是哪个参数不对，可能就会影响冻干粉的质量呢。
最后就是再干燥啦。
这个步骤就是把剩下的一点点水分再彻底弄干，让冻干粉达到最佳的干燥状态。
这时候的冻干粉就像是一个干燥的小宝藏，里面装着满满的有效成分呢。
不过啊，宝子，这整个制备过程可需要很专业的设备和技术人员哦。
就像一个精密的仪器，每个环节都不能出岔子。
要是哪个地方没做好，那做出来的冻干粉可能就没有那么好的效果啦。
这冻干粉的制备啊，真的是一门很有趣又很有技术含量的事儿呢。
。
浅谈冻干粉成型的影响因素
浅谈中药冻干粉成型的影响因素目前,中药注射剂品种已达1 400余种,但由于中药注射剂提取方法不够完善,多数品种的注射剂为以原料药的有效部位群入药,一些大分子物质未能完全除尽,久置后,出现色泽加深、浑浊、沉淀,使澄明度不合格,导致疗效降低甚至失效;另外,中药注射剂在加热灭菌后稳定性差,不能长期放置,严重影响其扩大生产,这一问题在复方中药注射剂中尤为突出。
中药粉针剂尤其适用于对热不稳定或在水溶液中易分解失效的中药有效成分的注射剂的应用。
但由于冻干过程复杂,有时制品会出现塌陷、萎缩,外观上出现较多的冰晶,含水量太高或太低等诸多问题。
本文针对影响中药冻干粉外观质量的几个问题进行探讨,并对研发过程中的几个主要影响因素进行了论述。
1冻干制剂中出现的问题,产生的原因及解决办法中药冻干粉的质量一般以外观、复水性、pH值、吸湿性、干燥失重、有效成分含量、稳定性等来衡量,若将药品制成毫微粒冻干粉还需考察其再分散性、形态、粒径、包封率、载药量、体外释药特性[ 1 ]等。
其中外观以维持原体积,不塌陷,不皱缩,表面光洁,可整块脱落但不散碎为佳,色泽应均匀,无花斑,质地细腻。
在冻干过程中,经常出现制品外观不合格的现象,本文将对此做出论述。
1. 1冻干品萎缩包春杰[ 2 ]曾对影响生物制剂冻干品的萎缩原因进行分析,指出是药品内含有残留水分。
在冻干过程中只要对药品浓度、干燥时的真空度、终点温度、保温时间等各因素加以控制,并及时在与空气隔离的情况下进行密封,就能避免药品萎缩。
解决药品潮解萎缩问题的关键是有效而彻底地对药品进行干燥。
通过调整药品支撑剂的浓度,提高干燥箱的温度,以及在较高的真空度下尽可能的延长解析干燥时间,保证中药制剂的含水量低于3% ,同时在出箱密封的过程中避免药品与潮湿的空气接触。
药液浓度不宜太高或太低,升华时温度高于共熔点或解吸时温度过快,都能导致冻干品萎缩。
解决方法:药液在配制过程中应加入一些填充剂如甘露醇等来改善制品外观,升华过程中应严格控制制品温度低于共熔点,解吸时搁板升温速度不宜太快,一般控制每小时在5℃左右,其固体部分不能超过崩解温度。
影响冻干成败之关键参数的评估与设定
影响冻干成败之关键参数的评估与设定导语冻干制剂是指利用冷冻干燥技术，将制品溶液预先冻结后，在低温、低压条件下，水分升华而获得固体药物粉末的方法，同时使药品保持原有的理化性质、生物性质，并且使药品易于溶解和长期保存。
冻干制剂的研发过程中的一个关键步骤，就是对制品冻干曲线摸索和优化，而在冻干曲线的摸索和优化前，应先确定制品的共晶点、玻璃转化温度、共熔点和塌陷温度。
本文就上述四个冻干过程中的重要参数做一下简要介绍。
共晶点、玻璃转化温度、共熔点、塌陷温度的定义共晶点制品预冻过程中，对于结晶体系，随着温度降低，当制品达到冰点以下时，体系中形成冰核，冰核逐渐增长，其余溶液中溶质的浓度逐渐提高，并在达到过饱和时析出结晶，温度持续降低直至剩余溶液完全固化为冰和溶质的结晶混合体，此时的温度即为共晶点，但有些物质的共晶点不是一个具体的温度值，而是一个温度范围。
玻璃转化温度制品预冻过程中，对于无定形体系，当制品温度下降到某一程度时，形成的冰晶不再继续增大，残余溶液浓缩到最大程度，溶质与剩余的水分形成粘度极大的玻璃态，此刻温度即为玻璃化转变温度。
共熔点制品干燥过程中，随温度逐渐升高，完全凝固的溶质和溶剂开始融化，此时温度即为共熔点。
塌陷温度制品在干燥过程中，干燥层温度上升到一定数值时，物料中的冰晶消失，原先为冰晶所占据的空间成为空穴，因此干燥层呈多孔蜂窝状海绵体结构。
当蜂窝状结构体的固体基质温度较高时，其刚性降低。
当温度达到某一临界值时，固体基质的刚性不足以维持蜂窝状结构，空穴的固形物基质壁发生塌陷，原先蒸汽扩散的通道被封闭，阻止升华进行，最终导致成品水分含量过高。
此临界温度即为的崩溃温度或塌陷温度[1]。
共晶点、玻璃转化温度、共熔点、塌陷温度的测量方法共晶点（共熔点）的测定方法电阻法、差示扫描量热仪（DSC）法、差示热分析仪(DTA )法、低温显微镜直接观察法和数学公式模拟法等[2]，其中最常用的是电阻法和DSC法。
丹参水溶性有效部位冻干工艺优化
丹参水溶性有效部位冻干工艺优化王冰;朱薇婕;郑竺晶;樊敏伟【期刊名称】《中成药》【年(卷),期】2009(031)005【摘要】目的:通过研究冻干工艺的主要影响因素,得到丹参水溶性有效部位冻干曲线.进而制备丹参水溶性有效部位冻干样品.方法:采用正交试验对影响丹参水溶性有效部位冻干工艺中的主要参数进行研究,得出最佳冻干曲线.结果:通过对冻干前后样品含量测定,可知冻干操作不影响主要有效成分含量.以冻干样品中冻干率为指标,通过正交试验,得出最佳冻干曲线为:预冻温度为-45℃,时间为3 h;升温时间为2 h;升华温度设为25℃,升华时间为16 h;解析干燥温度为35℃,时间为10 h.结论:通过对丹参中不稳定水溶性部位冻干工艺的研究,我们得出方法简单,条件易于控制的冻干曲线.【总页数】3页(P782-784)【作者】王冰;朱薇婕;郑竺晶;樊敏伟【作者单位】上海市中药研究所,上海,201203【正文语种】中文【中图分类】R944.2+7【相关文献】1.丹参超微饮片水溶性有效部位的HPLC指纹图谱研究 [J], 王宇红;张水寒;杨永华;蔡光先2.盐酸水提法制备丹参水溶性有效部位群及其对成骨细胞活性测定 [J], 孙宇;崔燎;吴铁3.丹参水溶性有效部位群与丹酚酸B对去卵巢大鼠血脂的调节作用 [J], 张益嘉;吴铁;崔燎;张新乐;吴光樑;李彬;袁红江;戴娟秀4.丹参有效部位(丹参-9403)对骨折愈合影响的生物力学实验研究 [J], 符诗聪;杜宁;史炜镔;张昊;秦国伟;周天锡;佘其龙5.丹参有效部位(丹参-9403)对骨折愈合的骨计量学研究 [J], 符诗聪;史炜镔;张昊;杜宁;张凤华;王晓达;秦国伟;周天锡;佘其龙;胡庆沈;江兰英因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
注射用丹参冻干粉针剂用于治疗心血管疾病, 主要功效为活血通脉, 临床用于胸痹血瘀、冠心病、 心绞痛等证。丹参冻干粉在生产中存在冻干周期过 长, 能耗大等问题。预冻最低温度是影响丹参冻干 粉针剂质量及能耗的重要因素。通过测定不同浓度 丹参药液共晶点, 判定不同浓度药液预冻最低温度, 在最低温度下冻干产品性状良好。
张晓茹, 女, 硕士 # 通信作者: 王宝华, 女, 硕士, 副教授, 主要研究方向: 中药新剂型和新工艺研究, E m ai:l wbaohua1@ 163. com * 十一五 !国家科技支撑项目 ( N o. 2006BA I09B07)
第 1期
张晓茹等 丹参冻干粉预冻温度的研究
61
2 方法与结果 2. 1 实验药液浓度及装量
60
中药制剂
北京中医药 大学学报 Journa l o f Be ijing U n ive rs ity o f T rad itional Ch inese M edicine
第 34卷第 1期 2011年 1月 V o.l 34 N o. 1 Jan. 2011
丹参冻干粉预冻温度的研究*
张晓茹 王宝华# 倪健 宋歌 冉晓萌 (北京中医药大学中药学院 北京 100102)
P re freezing temperature of lyophilized powder of Danshen ( Radix Salviae M iltiorrhizae) *
ZHANG X iao ru, WANG Bao hua#, N I Jian, SONG G e, RAN X iao m eng ( Schoo l of Ch inese Pharm acy, B eijing U niversity of Ch inese M edic ine, B eijing 100102)
A bstract: Ob jective To determ ine the m inim um pre freezing tem perature of Danshen ( Radix Salviae M iltiorrhizae) liqu id in d ifferent concentrations. M ethod The eutectic po ints o f Danshen liqu id in d ifferent concentrations w ere detected by using resistance m ethod, and the pre freezing temperature w as determ ined. R esult T he eutectic po ints of Danshen liqu id in 100 g /L, 150 g /L and 200 g /L w ere, respectively, - 19 ∀ , - 23 ∀ and - 28. 8 ∀ , and the correspond ing m inim um pre freezing tem perature w as, respectively, - 24 ∀ to - 29 ∀ , - 28 ∀ to - 33 ∀ and - 33. 8 ∀ to - 38. 8 ∀ . C onclusion The properties of lyophilized powder o f Danshen is good at the m in imum temperature determ ined in this tes,tቤተ መጻሕፍቲ ባይዱand the content of index constituents accord w ith the qua lity standard. K ey w ord s: lyoph ilized pow der o f Danshen ( Radix SalviaeM iltiorrhizae); tem perature of eutectic po in;t resistance; pre freezing temperature
丹参半成品由哈药集团中药二厂提供, 所用水 为注射级用水, 乙腈 ( F isher公司 ) , 丹参素钠 (批号: 110855 - 200809 )、原 儿 茶 醛 ( 批 号: 110810 200506)、丹酚酸 B ( 批号: 111562- 200807) 对照品 均为供含量测定用, 购自中国药品生物制品检 定所。
固定丹参冻干粉针剂的规格装量为 40 m g /支, 选定 100、150、200 g /L 3种浓度药液, 测定每种浓度 药液的固形物含量, 结果见表 1。
表 1 实验药液浓度、固形物含量、规格装量比较 T ab le 1 Con cen tration, solid con tent,
standard w eigh t of experimen tal liqu id
1 仪器与试药 LYO 0 4型真空冷冻干燥机 ( 上海东富龙科技
有限公司 ) ; MA45 红外水份测定仪 ( 德国赛多利斯
公司 ); BS124S 电 子 天 平 ( 德 国 赛 多 利斯 公 司 ) ; H o ly fun QLF 4真空干燥箱 ( 北京乐普纳机机电技术 公司 ) ; 岛津 HPLC ( LC Solution工作站, SL 20A /SIL 20AC 自动进样器, CTO 10AS柱温箱 ) 。
序号 N o.
浓度 C oncentrat ion
( g /L)
5 mL 药液质量 M ass of 5 m L liqu id ( g)
1
100
2
150
3
200
6. 052 6. 127 6. 333
固形物含量 Q uant ity of so lid ( g / kg)
95 8 155 5 189 5
原儿茶醛: 精密吸取原儿茶醛对照品 1、3、5、7、 9、11 L, 依上述 H PLC测定条件测定峰面积。以峰 面积 (X )对照品质量 ( Y )进行线性回归, 方程 为: Y = 2 5 # 10- 7X + 0 007 7, r = 0 999 8。结果表明: 原 儿茶醛在 0 04~ 0 44 g线性关系良好。 2. 2. 5 精密度试验: 精密称取同一批样品, 按供试 品溶液制备方法平行制备 6份, 依上述 H PLC 测定 条件, 进样 10 L 测定峰面积值, 经计算得丹参素、 原儿茶醛、丹酚酸 B的 RSD 分别为 0 52% 、0 18% , 精密度符合要求。 2. 2. 6 重现性试验: 精密吸取丹参素钠、原儿茶醛、 丹酚酸 B 标准品各 10 L, 平 行进样 5次, 依上述 H PLC测定条件测定各成分峰面积, 结果表明 3个 成分 RSD分别为 0 04% 、0 04% 、0 07% , 重现性均 符合要求。 2. 2. 7 稳定性试验: 取丹参素钠、原儿茶醛、丹酚酸 B对照品溶液, 在 0、2、4、6、8、10、12 h 内, 分别进样 10 L, 按照上述 H PLC测定方法测定各成分峰面积 值。结 果 表 明 3 个 成 分 RSD 分 别 为 0 03% 、 0 01% 、0 03% , 稳定性符合要求。 2. 2. 8 回收率试验: 精密吸取已知含量的同一批号 的供试品溶液, 加入丹参素钠、原儿茶醛对照品溶液 1 0、2 0、3 0 mL, 按样品 的制备方 法处理, 依法测 定, 计算丹参素钠、原儿茶醛的回收率。结果表明 2 种成分的 RSD分别为 1 42% 、1 14% , 回收率良好, 测定方法可行。 2. 3 丹参预冻最低温度的考察 2. 3. 1 电阻法测定共晶 点的原理: 采取电阻法 [ 1] 测定丹参药液的共晶点。物料在冻结过程中, 温度 降到冰点, 物料中水分开始生成冰晶。随着温度的 下降, 冰晶越来越多, 物料的电阻也越来越大。当温 度降到某一点 (即共晶点 ) 的时候, 物料的电阻值突 然增大, 此时的温度就是物料的共晶温度 [ 2] 。 2. 3. 2 共晶点测量程序设定: 采取阶段性降温 ( 温 度程序设定见表 2) , 预抽真空设定为 20 Pa。按照 同一设定程序对 3种浓度药液进行冻结。* 表示此 时冻干箱未掺气, 为常压; * * 表示 此时开始抽真 空, 达预抽真空度, 并维持此真空度。 2. 3. 3 共晶点的测量: 准确吸取 2. 5 mL 2. 1 项下 配置的 3种浓度药液, 置于西林瓶中, 放入冻干箱, 将冻干机铂电极和温度探头插入药液瓶, 插入深度 相同, 电阻突变法测定共晶点。测定结果见图 1。
丹参素、丹酚酸 B: 精密吸取对照 品 2、4、6、8、 10、12、14 L, 依上述 HPLC 测定条件测定峰面积。 以峰面积 (X )对照品质量 ( Y ) 进行线性回归, 丹参 素钠方程为: Y = 2 3 # 10- 6X + 0 025 1, r= 0 999 9; 丹酚酸 B 方程 为: Y = 1 6 # 10- 6X + 0 034 8, r = 0 999 9。结果表明: 丹参素钠在 0 21~ 2 94 g, 丹 酚酸 B 在 0 72~ 5 46 g线性关系良好。
62
北京中医药大学学报
第 34卷
表 2 丹参共晶点测量温度程序设定 T ab le 2 Setting for temp eratu re m easurem en t of
Dan sh en eu tect ic point
阶段 Stag es
1 2 3 4 5 6
温度设定 Tem peratu re setting( ∀ )
摘要: 目的 测定不同浓度丹参药液的最低预冻温度。方法 电阻法测定不同浓度丹参药液共晶 点, 进而判断丹参药液 预冻温度。结 果 100、150、200 g /L 丹参药液 共晶点分 别为 - 19、- 23、 - 28 8 ∀ , 对应药液最低预冻温度为 - 24~ - 29 ∀ , - 28~ - 33 ∀ , - 33 8~ - 38 8 ∀ 。结论 在判定的最低预冻温度下, 冻干产品性状良好, 指标成分含量符合质量标准的要求。 关键词: 丹参冻干粉; 共晶点温度; 电阻; 预冻温度 中图分类号: R283 1