2013年药理学考试重点!!!

Ⅰ期临床试验也称临床药理和毒性作用试验期。

对已通过临床前安全性和有效性评价的新药，在健康志愿者从安全的初始剂量开始逐步增加剂量，以观察人体对受试新药的耐受性，并进行人体的药动学研究，以便为Ⅱ期临床试验提供合理的治疗方案。

其受试人数一般在20～30人。

主要观察药物的安全性，而不是有效性。

首过消除（首过效应）：指某些药物口服后首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶代谢，使进入体循环的有效药量减少的现象。

首关消除明显的药物一般不宜口服给药（如硝酸甘油、利多卡因等）；但首关消除也有饱和性，若剂量加大，虽有首关消除存在，仍可使血中药物浓度明显升高。

前提是药物的治疗指数高，否则，增加剂量常导致毒性反应发生。

药物与血浆蛋白结合的临床意义：1. 药物与血浆蛋白结合的饱和性：当药物结合达到饱和后，继续增加药量，游离型药物浓度增加，出现药物作用增强，甚至中毒；2. 药物与血浆蛋白结合的竞争性抑制现象：同时使用两种以上的药物时，相互竞争与血浆蛋白结合，使其中某些药物游离型增加，出现药物作用或不良反应增强。

如同时口服抗凝药双香豆素及解热镇痛药保泰松时，前者可被后者置换。

3．疾病对药物与血浆蛋白结合的影响：当血液中血浆蛋白过少，如慢性肾炎、肝硬化、尿毒症时，使可与药物结合的血浆蛋白含量下降，也容易发生由于游离型药物增多而中毒。

研究此规律，预测药物作用、毒性及药物间相互作用，对调整剂量、合理用药意义重大。

代谢的意义：1. 绝大多数药物经代谢后，药理活性都减弱或消失，称为失活（inactivation）。

因此代谢是许多药物消除、解毒的重要途径。

2. 极少数药物被代谢后才出现药理活性，称为活化（activation）。

如乙酰水杨酸钠去乙酰基后生成水杨酸钠才具药理活性；可待因去甲基后生成镇痛作用更强的吗啡。

3. 很多药物经代谢生成的代谢物通常水溶性加大，易从肾或胆汁排出，因此起到了解毒作用。

4. 有些药物本身无毒性或毒性很低，但是在体内经代谢后，生成毒性代谢产物。

如乙醇代谢后生成毒性较大的乙醛；非那西丁代谢后生成对乙酰氨基酚和对羟基苯乙胺，前者有解热镇痛的药理活性，后者则对肝脏有毒性作用。

肝肠循环：某些药物经肝脏转化后，并自胆汁排入十二指肠，再经肠粘膜上皮细胞吸收，经门静脉、肝脏、肝静脉重新进入体循环的过程，称之…。

肝肠循环的临床意义①延长药物作用时间：药物从胆汁排出量多，肝肠循环能延迟药物的消除，使药物作用时间延长。

②解毒：若中断肝肠循环，半衰期和作用时间都缩短，利于某些药物解毒。

如洋地黄毒苷中毒后，口服考来烯胺可在肠内与洋地黄毒苷形成络合物，中断后者的肝肠循环，加快其从粪便排出而解毒。

③抗胆道感染：胆汁清除率高的药物，如氨苄西林、头孢哌酮、利福平、红霉素等主要经胆汁消除，其胆汁浓度可达血药浓度的数倍至数十倍，故可用于抗胆道感染。

④肾功能不全时用药：主要经胆汁消除而非肾脏消除的药物，当肾功能不全时应用，常可不必调整用量。

半衰期1. 定义：指血浆中药物浓度下降一半所需的时间,用t1/2表示。

t1/2=0.693/k一般是指消除半衰期，k指消除速率常数。

t1/2是反映药物在体内消除的一个重要的药动学参数。

2. 临床指导意义：（1）确定给药的间隔时间；（2）预测按t1/2的间隔连续给药，血药浓度达到稳定状态所需时间为5个t1/2 ；（3）预测病人治愈停药后血中药物基本消除的时间为5个t1/2（四）生物利用度（F）是指血管外给药时，药物吸收进入血液循环的相对数量。

通常用吸收百分率表示，即吸收进入体循环的药量与给药量的比值。

F=A/D×100%A为吸收进入体循环的药量，D为服药剂量。

生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入血液循环的程度和速度。

通常，吸收程度用AUC表示。

而其吸收速度是以用药后达到最高血药浓度的时间即达峰时间来表示。

(1）绝对生物利用度：把血管外给药的AUC值与静注定量药物后AUC值之比，来计算前者的生物利用度为……。

(2）相对生物利用度：同一给药量、同一给药途径，当药物的剂型不同，其吸收率不同，故可以某一制剂为标准，与受试药相比较。

F=试药AUC/标准药AUC。

为评价药制剂的质量指标。

（1）治疗作用：①对因治疗（治本）：针对病因治疗，即消除致病因子――青霉素用于脑膜炎，目的在于消灭脑膜炎双球菌。

②对症治疗（治标）：用药物改善疾病症状。

――阿司匹林用于发热，只能解除症状，不能消除病因。

（2）不良反应在治疗剂量下，药物在发挥治疗作用的同时，可能产生一些其他作用，大都是人们不希望发生的，被称为不良反应。

一般情况下是可预知的，但不一定是可以避免的。

药源性疾病：是由于药物所引起的、较严重、较难恢复的不良反应。

如庆大霉素（GM）引起的N性耳聋。

肼屈嗪引起红斑狼疮。

①副作用（副反应）：药物在常用量（治疗量）下发生的与治疗目的无关的反应。

随着用药目的的不同，副作用与防治作用在一定条件下可互相转化。

如阿托品。

特点：是药物固有的作用。

可以预料，难以避免。

症状轻微，是可逆性的功能变化。

产生的原因：药物的选择性低，作用范围广。

⑤后遗效应：是指停药后血药浓度已降至有效浓度以下，但仍存留的生物效应。

如服用长时间作用的巴比妥类催眠药后，次晨仍有困倦、头昏、乏力等后遗作用。

抗生素后效应：指细菌与抗生素短暂接触后，当药物低于最低抑菌浓度或被清除以后，细菌的生长持续受到抑制。

内在活性（效应力）：指药物与受体结合引起受体激活产生生物效应的能力。

是药物本身内在固有的药理活性。

内在活性是药物最大效应或作用性质的决定因素。

1. 激动剂（兴奋药）：与受体既有高的亲和力，又有高的内在活性，能与受体结合产生最大效应，也称完全激动剂。

2.部分激动药：有较强的亲和力，内在活性弱的药物。

具有激动药和拮抗药双重特性。

1）竞争性拮抗药：药物与受体有亲和力，但不产生受体激动效应，可以阻止激动剂与该受体的结合，其结合是可逆的。

激动药亲和力降低，不影响内在活性。

故量效曲线平行右移，最大效能不变。

治疗学意义如下：①竞争性拮抗剂的抑制程度依赖于拮抗剂的浓度。

②对一种拮抗剂的临床反应取决于与受体结合的激动剂的浓度。

2）非竞争性拮抗药：结合到受体蛋白上与激动剂结合位点不同的部位，阻止激动剂引起受体激动的效应。

使激动药的亲和力和内在活性均下降。

故量效曲线右移，最大效能降低。

其结合多是不可逆的。

（1）强度（效价）：药物产生一定效应所需要的剂量。

剂量与效价成反比。

（2）效能：指药物产生的最大效应。

此时增加剂量，效应不再增强。

强度高的药物，用量小，而效能大的药物疗效较好，各有特点。

一般来讲药物的效能更为重要。

1.耐受性：在连续用药的过程中，有的药物的药效会逐渐减弱，需加大剂量才能显效，称耐受性。

停药一段时间后，机体大多仍可恢复原有的敏感性。

快速耐受性：若在短时间内连续用药数次后，立即产生耐受性。

如麻黄碱、加压素等药。

交叉耐受性：机体对某药产生耐受性后，对另一药的敏感性也降低，称为交叉耐受性。

2.抗药性：在化疗中，病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性降低称为抗药性或耐药性。

（一）胆碱能神经1. 全部交感神经和副交感神经节前纤维2. 全部副交感神经节后纤维3. 运动神经4. 极少数交感神经节后纤维如支配汗腺分泌的神经和骨骼肌血管舒张的神经。

二、肾上腺素受体：能与肾上腺素或去甲肾上腺素结合的受体称为肾上腺素受体，分为α,β两型。

α受体又分为α1 和α2 在突触前膜的α2兴奋时，抑制递质释放(负反馈)β受体又分为β1 和β2 在突触前膜的β2兴奋时，促进递质释放(正反馈) a受体a1受体：皮肤、粘膜血管收缩，内脏血管收缩，冠状血管收缩，胃、肠平滑肌松弛，瞳孔开大肌收缩，瞳孔扩大。

a2受体：突触前膜（80%）：激动时负反馈抑制NA的释放；突触后膜（20%）：皮肤、粘膜血管收缩，胃、肠平滑肌松弛，脂肪分解。

β受体β1受体：心脏，β1受体激动时心脏兴奋性增加，心收缩力加强，传导加快，心率加快，心输出量增加；肾小球旁细胞，肾素分泌增加β2受体：支气管平滑肌血管、冠状血管、骨骼肌血管的β2受体激动时均表现为扩张，骨骼肌收缩，糖原分解、糖异生、脂肪分解。

β3受体：脂肪组织，脂肪分解。

突触前膜β2受体：激动时促进NA释放。

中枢β受体：激动时交感神经活性增加。

胆碱能系统激动药和阻断药胆碱受体激动药：又称直接作用的拟胆碱药，可直接兴奋胆碱受体，其效应与Ach类似。

胆碱受体阻断药：也称胆碱受体拮抗药或抗胆碱药，能与胆碱受体结合，但不产生或极少产生拟胆碱作用，却能阻碍乙酰胆碱(Ach)或拟胆碱药与胆碱受体的结合，从而拮抗乙酰胆碱和拟胆碱药作用的药物，因此表现为胆碱能神经被阻断或抑制的效应。

毛果芸香碱［药理作用]选择性激动M 胆碱受体，产生M 样作用。

对眼和腺体的作用最明显。

对眼的作用：缩瞳、降低眼压和调节痉挛。

瞳孔括约肌M-R激动→括约肌收缩→瞳孔缩小。

降低眼压：P →MR →缩瞳→虹膜向眼中心拉紧→虹膜根部变薄→前房角间隙扩大→房水易于进入血循环→眼内压降低。

调节痉挛：P →MR →睫状肌的环状肌向瞳孔中心方向收缩→悬韧带松弛→晶状体变凸→屈光度增加→视近物清楚，远物模糊→调节痉挛。

阿托品【药理作用】竞争性阻断Ach对M受体的兴奋作用，选择性低，作用广泛。

不同器官对阿托品敏感性有差异，随剂量的递增，依次作用：腺体眼平滑肌心脏血管中枢神经系统。

（1）心脏作用1）心率：治疗量（0.5mg）阿托品阻断副交感神经节后纤维M1受体，抑制负反馈，使Ach 释放增加，导致部分患者心率轻度短暂的减慢。

中高剂量(1 ～2mg )阿托品阻断窦房结M2受体，使迷走神经对心脏的抑制作用被减弱或阻断，导致心率加速。

心率加速的程度与迷走神经控制心脏的张力有关，张力越高，心率加速越明显。

2）房室传导：阿托品可对抗迷走神经过度兴奋所致的心房和房室结的传导阻滞，促进心房和房室传导，并显著缩短心电图的P-R间期（房室传导时间）。

（2）血管作用绝大多数阻力血管无胆碱能神经支配，因此治疗剂量阿托品基本不影响动脉血压。

中毒剂量以及少数患者在正常剂量时，阿托品产生皮肤血管扩张，特别是面颈部血管扩张出现颜面潮红，机制不明。

改善微循环：这与阻断M受体作用无关。

较大剂量阿托品用于感染性休克的治疗，能解除小血管痉挛，增加组织的有效灌注，改善微循环，缓解休克症状。

（3）平滑肌作用松弛内脏平滑肌，对过度活动或痉挛的内脏平滑肌松弛作用更明显。

作用强度比较: 胃肠道＞输尿管、膀胱＞胆管、支气管＞子宫（4）眼睛作用1)扩瞳：阿托品阻断虹膜环状肌上的M受体，使环状肌松弛退向四周边缘所致。

2)升高眼内压: 扩瞳可使前房角间隙变窄，房水回流受阻。

3)调节麻痹: 阻断睫状肌上的M受体，睫状肌松弛而退向外缘，悬韧带拉紧，晶状体变扁平状，屈光度降低，视近物模糊不清，只能视远物。