蛋白质修饰与自身免疫
蛋白质泛素化研究进展—探索蛋白修饰的秘密
蛋白质泛素化研究进展——探索蛋白修饰的秘密泛素是一种含76个氨基酸的多肽，存在于除细菌外的许多不同组织和器官中，具有标记待降解蛋白质的功能。
被泛素标记的蛋白质在蛋白酶体中被降解。
由泛素控制的蛋白质降解具有重要的生理意义，它不仅能够清除错误的蛋白质，还对细胞周期调控、DNA修复、细胞生长、免疫功能等都有重要的调控作用。
2004年，以色列科学家Aaron Ciechanover、Avram Hershko和美国科学家Irwin Rose就因发现泛素调节的蛋白质降解而被授予2004年诺贝尔化学奖。
正是因为泛素调节的蛋白质降解在生物体中如此重要，因而对它的开创性研究也就具有了特殊意义。
目前，在世界各地的很多实验室中，科学家不断发现和研究与这一降解过程相关的细胞新功能。
现在，研究人员已发现泛素具有多种非蛋白水解功能，包括参与囊泡转运通路、调控组蛋白修饰以及参与病毒的出芽过程等。
鉴于蛋白质降解异常与许多疾病，例如癌症、神经退行性病变以及免疫功能紊乱的发生密切相关，而基因的功能是通过蛋白质的表达实现的，因此，泛素在蛋白质降解中的作用机制如能被阐明将对解释多种疾病的发生机制和遗传信息的调控表达有重要意义。
《生命奥秘》本月专题将介绍泛素系统的来源、研究进展，并重点介绍以“泛素-蛋白酶”为靶位的抗癌疗法，希望能给相关领域的研究人员带来崭新的思路。
一、泛素样蛋白的来源及功能1. 泛素样蛋白及其相关蛋白结构域2. 泛素样蛋白连接后的结果3. 泛素样蛋白修饰途径的起源4. 前景展望二、泛素化途径与人体免疫系统调节1. 泛素修饰途径与NF-κB信号通路的关系2. 泛素蛋白在天然免疫中的作用3. 泛素化修饰途径在获得性免疫机制中的作用4. 泛素修饰系统在自身免疫机制中的作用5. 研究展望三、针对泛素修饰系统的肿瘤治疗方案1. 泛素连接系统是致癌信号通路的重要治疗靶标2. 针对泛素连接酶的治疗方法3. E3连接酶与肿瘤血管形成之间的关系4. 针对抗凋亡蛋白5. 去泛素化酶在肿瘤进展中的作用6. 针对肿瘤细胞的蛋白酶体7. 非降解途径的泛素化修饰作用与肿瘤发生之间的关系8. 干扰泛素蛋白识别过程9. SUMO修饰过程与癌症的关系10. 未来还将面临的挑战四、扩展阅读一种新型抗癌药物——NEDD8活化酶抑制剂五、其它1. 内体ESCRT装置能分选泛素化修饰的膜蛋白2. 内质网的泛素化机制3. DNA修复过程中的泛素以及SUMO修饰机制下一期预告：生物信息学在癌症研究中的应用癌症是一种由遗传和表观遗传改变而引起的疾病。
植物自身免疫机制的研究
植物自身免疫机制的研究植物是最早出现的生命体，而且慢慢地演化成为了最为庞大和多样的生命体群体之一。
植物在自然界中扮演着至关重要的角色，它们不仅为动物提供食物和生存的空间，还能够吸收二氧化碳，释放氧气，对空气质量的改善起到了重要作用。
与此同时，植物还需要在自然环境中承受无数种病原体和生物的攻击。
因此，研究植物的自身免疫机制对于保证植物的生存、向病害的抵抗，以及提高农业生产力有着重要意义。
一、植物的自身免疫机制植物通过许多先进的机制，保障了自身的免疫力。
比如，植物通过化学信号、细胞成分和转录后修饰等多种方式来响应病原体的入侵。
当植物检测到病原体的存在，它会释放出特定的信号分子，这些信号分子也会引导周围的组织响应病原体的攻击。
同时，植物细胞会释放抗菌肽、无水酶等捕捉和杀灭入侵者的抗菌物质。
植物也会调节激素的水平，激活或抑制免疫应答，增强对抗病原体的能力。
二、植物的免疫应答途径植物的免疫应答途径可分为基于表型的免疫应答和基于基因的免疫应答。
基于表型的免疫应答是指植物在病原菌侵袭时产生的表现为可见症状的响应。
比如，植物叶片变黄、摆动或脱叶都是免疫应答的表现。
基于基因的免疫应答则是指植物通过基因调控、信号转导和蛋白质修饰等内在机制来对病原体攻击作出反应。
基因调控是植物的免疫系统中最为重要的反应类型，包括激活或抑制基因转录和后转录修饰等过程。
三、植物的免疫系统和抗生素的根源植物的免疫系统中会涉及到各种各样的抗生素，这些抗生素不仅可在植物体内起到杀菌作用，也可通过其他途径对其他生物体产生影响。
比如，叶酸就是一种著名的抗生素，其最早是从黄瓜中发现的，后来被发现可以用于治疗人类的细菌感染。
植物的抗生素研制可以为人类提供重要启示，这些已经发现的抗生素成分，可能只是众多未知物质中的一小部分，研究植物生物学就是在寻找抗生素新的根源。
四、现代分子生物学在植物自身免疫机制研究中的应用通过对植物免疫系统的研究和分析，现代分子生物学不断提高对植物免疫机制的理解和认识。
蛋白质的糖基化修饰与功能调控
蛋白质的糖基化修饰与功能调控蛋白质是生物体内的重要组成部分，它们参与了几乎所有的细胞生理过程。
除了其氨基酸序列的特殊性质之外，蛋白质还通过多种特殊的修饰方式来调控其功能。
其中，糖基化修饰是一种广泛存在于蛋白质上的修饰方式，它参与了许多细胞过程的调节，对生物体的发育、免疫和疾病的发生发展起着重要作用。
一、糖基化修饰的基本概念糖基化修饰是指在蛋白质的氨基酸残基上结合糖分子的修饰方式。
它通常发生在蛋白质的氨基末端或侧链上。
糖基化修饰可以分为N-糖基化和O-糖基化两种类型。
N-糖基化是指糖基与氨基末端结合，最典型的例子是蛋白质去甲基化。
O-糖基化则是指糖基与蛋白质侧链氨基酸残基结合，包括好几种类型，如糖基化的丝氨酸、苏氨酸等。
二、糖基化修饰的功能调控糖基化修饰通过改变蛋白质的性质和结构，从而影响其功能和相互作用。
具体来说，糖基化修饰在细胞信号传导、分泌、免疫、发育等方面发挥了极为重要的作用。
1.细胞信号传导糖基化修饰对细胞信号传导起到了关键作用。
在胞外信号分子与细胞表面受体结合后，糖基化修饰会改变蛋白质的空间构象和活性，进而影响下游信号传导的进行。
2.蛋白质分泌糖基化修饰参与了蛋白质的分泌过程。
糖基化修饰可以辅助蛋白质的折叠、稳定和包装，从而促进其在细胞内的受体、途径和器官之间的传递。
3.免疫调节糖基化修饰对免疫系统起到了调节作用。
它在参与免疫细胞的识别和分化、抗原显示和免疫应答等方面发挥了重要作用。
4.发育调控糖基化修饰对生物体的发育起到了重要作用。
在生物体的正常发育过程中，糖基化修饰在细胞分化、器官形成和胚胎发育等方面发挥了重要作用。
三、糖基化修饰与疾病的关联糖基化修饰的异常调控与多种疾病的发生发展密切相关。
例如，某些糖基化修饰异常会导致蛋白质聚集和堆积，引发神经退行性疾病的发生。
糖基化修饰的变化还与肿瘤、炎症和自身免疫性疾病等疾病的发生发展有关。
四、总结与展望糖基化修饰作为一种重要的蛋白质修饰方式，参与了多种细胞过程的调控，对生物体的发育、免疫和疾病的发生发展起着重要作用。
蛋白翻译后修饰及其与疾病之间的关系
蛋白翻译后修饰及其与疾病之间的关系蛋白翻译是生物学中的一个重要过程，它使得基因信息被转化成为蛋白质。
而在蛋白翻译之后，还需要进行一系列的修饰，这些修饰过程对于蛋白质的结构和功能起着至关重要的作用。
本文将着重探讨蛋白翻译后的修饰过程及其对于疾病的影响。
一、什么是蛋白翻译后修饰蛋白翻译后修饰，是指在蛋白翻译完成之后，通过化学反应对蛋白质进行一系列的功能改变。
这些修饰作用通常从分子层面上改变蛋白质的活性、定位和耐受性。
其中最常见的修饰方式包括：磷酸化、甲基化、酰化、脱乙酰化、泛素化等。
不同的修饰方式可以使得蛋白质在不同的生物学环境下拥有不同的功能，因此对于蛋白质的功能和结构来说，这些修饰是非常重要的。
二、重要的蛋白翻译后修饰1. 磷酸化修饰磷酸化修饰是最常见的一种蛋白质修饰方式，它是指通过酶催化方式在蛋白质上引入一个磷酸基团。
这种修饰方式对于蛋白质的功能调控起着重要的作用，因为磷酸基团的引入往往会改变蛋白质在细胞中的位置、互作以及其自我调控的能力。
例如，乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的磷酸化模式会影响脂肪的代谢和糖原的合成，进而影响能量代谢。
2. 甲基化修饰甲基化修饰是指在蛋白质上引入一个甲基基团，这种修饰方式也是非常重要的一种。
因为它能够改变蛋白质的空间结构和功能，从而影响蛋白质的作用。
例如，在某些情况下，甲基化修饰可以增强某种蛋白质与DNA的亲和性，从而使得该蛋白对于转录和转录后的调控起着关键作用。
3. 泛素化修饰泛素化修饰是指在蛋白质上引入一个小分子的泛素，这种修饰方式能够使得蛋白质拥有不同的命运，例如被分解、自我调控等。
因此，泛素化修饰对于蛋白质的调控及其在疾病中的作用具有重要的意义。
例如，在神经退行性疾病中，蛋白质的异常泛素化过程常常会导致脑细胞的死亡。
三、蛋白翻译后的修饰和疾病蛋白翻译后修饰与疾病之间的关系是非常密切的。
在某些情况下，蛋白质的异常修饰会导致蛋白质的碎片产生，而这些碎片可能会被人体免疫系统误认为是有害物质，从而引发免疫反应和自身免疫疾病。
蛋白质翻译后修饰及其功能
蛋白质翻译后修饰及其功能
蛋白质的修饰指的是对蛋白质分子的化学结构进行改变，从而影响蛋白质的功能和活性。
蛋白质修饰通常可以分为两大类：翻译后修饰和转录后修饰。
1.翻译后修饰：指的是在蛋白质合成完成后，通过一系列酶催化反应对蛋白质分子的氨基酸残基进行的化学修饰。
常见的翻译后修饰包括：-磷酸化：将磷酸基团（PO4）添加到蛋白质分子上，通过调节蛋白质的构象和活性，参与细胞信号转导、基因表达等过程。
-甲基化：在蛋白质的赖氨酸残基上添加甲基基团（CH3），参与DNA 修复、转录调控等生物学过程。
-乙酰化：在蛋白质的赖氨酸残基上添加乙酰基团（CH3CO），参与细胞代谢、染色体结构的调控等过程。
-泛素化：在蛋白质分子上附加小型蛋白物质泛素，参与蛋白质的降解、DNA修复等过程。
2.转录后修饰：指的是在蛋白质合成后，由酶催化将其他化学分子如糖类、脂类等与蛋白质分子非共价地连接起来，从而改变蛋白质的结构和性质。
常见的转录后修饰包括：
-糖基化：将糖类分子附加到蛋白质分子上，形成糖蛋白；参与细胞信号传导、免疫应答等过程。
-脂基化：将脂类分子如脂肪酸、胆固醇等附加到蛋白质分子上，形成脂蛋白；参与细胞信号传导、细胞膜的结构和功能调节等过程。
-辅酶修饰：将辅酶分子如辅酶A、辅酶FAD等与蛋白质分子结合，
参与能量代谢、酶催化等生物过程。
这些修饰能够调节蛋白质的稳定性、活性和功能，在细胞过程中起着
重要的调控作用。
不同的修饰方式和位置会导致蛋白质的不同功能和亚型，从而在生物体内发挥不同的生理作用。
蛋白质表达的异常还可能与免疫疾病和自身免疫疾病的发生有关例如类风湿性关节炎和糖病等
蛋白质表达的异常还可能与免疫疾病和自身免疫疾病的发生有关例如类风湿性关节炎和糖病等蛋白质表达的异常还可能与免疫疾病和自身免疫疾病的发生有关蛋白质是生物体内最为重要的分子之一，参与了很多生物过程，包括细胞信号传导、酶催化、结构支持等。
蛋白质的表达异常与许多疾病的发生密切相关，特别是免疫疾病和自身免疫疾病。
本文将探讨蛋白质表达异常与类风湿性关节炎和糖尿病等免疫疾病的关系。
一、蛋白质表达异常与类风湿性关节炎类风湿性关节炎是一种常见的自身免疫性疾病，其特征是慢性关节炎和关节周围组织炎症。
免疫系统异常激活和炎症反应在类风湿性关节炎的发展中起着重要作用。
蛋白质表达异常与类风湿性关节炎的发生和病情进展密切相关。
研究表明，类风湿性关节炎患者的血浆和关节滑膜中存在许多蛋白质的异常表达。
例如，抗体和炎症介质的产生增加，调控细胞因子的平衡失调等。
这些异常表达的蛋白质直接参与了类风湿性关节炎的发病机制，影响了免疫系统的平衡和关节的炎症反应。
此外，研究还表明，一些蛋白质的表达变化与类风湿性关节炎的病情严重程度相关。
例如，炎症介质IL-6、IL-17等的高水平表达与类风湿性关节炎的炎症反应和关节损害程度密切相关。
因此，通过检测相关蛋白质的表达可以评估类风湿性关节炎的严重程度和预后。
二、蛋白质表达异常与糖尿病糖尿病是一种代谢性疾病，其特征是血糖水平升高和胰岛功能异常。
研究表明，蛋白质异常表达与糖尿病的发生和进展密切相关，涉及胰岛素的分泌、胰岛素受体的信号传导、糖代谢等多个方面。
在1型糖尿病中，胰岛β细胞受到自身免疫攻击导致胰岛素分泌减少或中断。
研究发现，一些抗原蛋白的异常表达与1型糖尿病的发生有关。
例如，自身抗体对胰岛β细胞表面的蛋白质GAD65的异常产生，导致胰岛β细胞受损。
而在2型糖尿病中，胰岛素抵抗是主要机制。
研究发现，一些蛋白质的异常表达与糖尿病的胰岛素抵抗有关。
例如，肥胖患者往往存在炎症介质和脂肪组织分泌物的异常表达，这些蛋白质直接影响胰岛素受体的信号传导通路，从而导致胰岛素抵抗的发生。
二、泛素化途径与人体免疫系统调节生命奥秘
⼆、泛素化途径与⼈体免疫系统调节⽣命奥秘蛋⽩质泛素化修饰过程在⼈体免疫系统调节过程中也起到了关键性的作⽤。
与磷酸化修饰过程⼀样，泛素化修饰过程也是⼀种可逆的共价修饰过程，它能够调节被修饰蛋⽩的稳定性、功能活性状态以及细胞内定位等情况。
因此，泛素化修饰作⽤也在⼈体免疫系统的发育以及免疫反应的各个阶段，⽐如免疫反应的起始、发展和结束等过程中发挥了重要作⽤。
最近的研究结果显⽰，有好⼏种泛素连接酶都参与了防⽌免疫系统攻击⾃体组织的过程。
这些泛素连接酶的功能失调都与⾃⾝免疫性疾病有关。
⼀个安全、有效的机体免疫系统应该是能够在有效的清除或限制各种⼊侵机体的病原微⽣物的同时⼜不会对⾃⾝组织发动攻击。
要达到这⼀⽬标就必须对免疫系统进⾏⾮常精细的调控。
作为⽣物体内⾮常重要的⼀种调控⼿段——泛素化修饰途径，毫⽆疑问地也在免疫系统调控过程中起到了重要作⽤。
早期对这⼀课题的研究主要都集中在NF-κB途径上。
最近⼏年的研究发现，泛素化修饰途径能够通过好⼏条信号通路激活NF-κB途径，它在NF-κB激活过程中起到了调控中枢的作⽤。
NF-κB途径在先天免疫和获得性免疫中都起到了关键性作⽤，因此我们也开始逐渐认识到泛素化修饰途径对于免疫系统的调控作⽤。
泛素蛋⽩是⼀个由76个氨基酸残基组成的⾮常保守的多肽，它能在E1、E2、E3酶等⼀系列酶促反应催化下与细胞内靶蛋⽩上的⼀个或多个赖氨酸残基发⽣共价连接。
泛素蛋⽩本⾝也含有7个赖氨酸残基，因此它们之间也可以通过这些位点互相连接，形成多泛素蛋⽩链（polyubiquitin chain）。
⽬前研究显⽰，如果多泛素蛋⽩链与被修饰蛋⽩上的第48位赖氨酸残基相连，会介导靶蛋⽩进⼊蛋⽩酶体⽽被降解；如果与被修饰蛋⽩上其它位点，⽐如第63位赖氨酸残基相连，则靶蛋⽩可以发挥信号通路功能⽽不会被降解。
此外，还有⼀些蛋⽩质，⽐如组蛋⽩H2A和H2B等经单泛素蛋⽩修饰后也可以发挥调控作⽤⽽不会被降解。
蛋白质修饰与生物活性
蛋白质修饰与生物活性蛋白质修饰是生物体内维持生命和正常生理功能所必需的一种生化反应。
蛋白质代表了生命体内最基本的结构和功能单位，而它的功能又与它的化学性质有着密切的关系。
蛋白质含有的氨基酸残基可以通过多种方式发生改变，从而产生各种蛋白质修饰。
这些修饰可以影响蛋白质的生物活性、细胞信号转导、细胞间通讯和免疫反应等多个方面。
以下将从几个角度来探讨蛋白质修饰与生物活性的关系。
1. 糖基化修饰与免疫反应糖基化修饰是一种非酶促反应，即糖元与蛋白质残基之间的共价键，它可以改变蛋白质的性质和结构。
糖基化修饰的蛋白质被称为糖化蛋白，它们与机体免疫反应有着密切的关系。
糖化蛋白可以通过多种方式刺激免疫系统，引发机体的免疫反应，从而导致多种疾病的发生和发展。
例如，糖化蛋白可以结合到T细胞受体上，从而刺激免疫系统产生自身免疫反应，导致自身免疫性疾病的发生。
此外，糖化蛋白还可以通过结合到抗体上，影响抗体的结构和功能，导致抗体的作用失调，使机体容易感染病原体。
因此，糖基化修饰是导致多种疾病发生的一个重要因素，包括糖尿病、心血管疾病、肝脏疾病等。
2. 磷酸化修饰与细胞信号转导磷酸化修饰是一种常见的蛋白质修饰方式，它能够快速改变蛋白质的功能和参与信号转导。
磷酸化修饰的蛋白质在细胞内可以传导真核细胞信号，调控细胞的代谢进程，从而调节细胞和组织的生物活性。
例如，细胞内的MAPK（Mitogen-Activated Protein Kinase）信号通路就是通过磷酸化修饰的方式来调节细胞增殖、分化、凋亡和变异等重要生物过程。
另外，磷酸化修饰的蛋白质还参与了细胞的核糖体生物合成、蛋白质合成和代谢调控等过程，对细胞的正常生命活动和机能具有重要的影响。
3. 乙酰化修饰与基因转录乙酰化修饰是一种将乙酰基（Ac）添加到蛋白质氨基酸残基上的化学反应。
乙酰化修饰可以通过改变蛋白质的电荷性质、空间构象和分子亲和性而影响蛋白质的生物活性和参与基因转录。
蛋白质表达与免疫学的关系
蛋白质表达与免疫学的关系蛋白质表达是指细胞内将基因转录为RNA序列，并进一步用肽链顺序编码的过程。
蛋白质是生物体内最重要的功能分子之一，具有结构和功能上的多样性。
蛋白质表达与免疫学密切相关，免疫系统不仅能识别和消灭外来的抗原，还能产生抗体对抗感染。
本文将探讨蛋白质表达与免疫学的关系。
一、细胞免疫中的蛋白质表达在免疫系统中，各种细胞参与了免疫应答的调节和执行。
这些细胞需要表达特定的蛋白质来实现其功能。
例如，抗原呈递细胞通过表达细胞表面的抗原递呈分子，将抗原与T细胞结合，激活T细胞的免疫应答。
而淋巴细胞表达特定的受体来识别抗原，从而触发细胞免疫应答。
另外，免疫细胞在感染或免疫应答过程中还会表达多种细胞因子，如细胞因子IL-2、IL-4、IFN-γ等。
这些细胞因子在免疫调节中起着重要的作用，调控T细胞的增殖、分化和功能。
细胞因子的表达需要细胞内的转录和翻译机制顺利进行，保证蛋白质的合成稳定和及时的调控。
二、蛋白质表达与抗体生成抗体是由B细胞分泌的与特定抗原结合的免疫分子。
B细胞在抗原刺激下，通过B细胞受体识别和捕获抗原，进而将其内部化，处理并最终表达为抗体分子。
这个过程涉及到蛋白质合成的多个环节。
首先，在B细胞骨架进行抗原处理后，相关蛋白质负责将抗原片段与MHC-II分子结合，形成MHC-II抗原复合物。
这是细胞内蛋白质表达的重要步骤，确保抗原能够在细胞表面呈递给T细胞。
接着，B细胞通过蛋白质表达机制将MHC-II抗原复合物表达在细胞膜上。
之后，活化的T细胞通过与B细胞表面MHC-II抗原复合物结合，识别特定抗原，并提供辅助信号来激活B细胞。
最终，活化的B细胞进一步分化和成熟为浆细胞，产生大量的抗体分子。
三、蛋白质表达与免疫相关疾病蛋白质表达异常与免疫相关疾病的发生和进展密切相关。
一些免疫相关疾病如自身免疫性疾病和免疫缺陷病，与蛋白质表达的异常有关。
自身免疫性疾病是指机体免疫系统对自身组织发生异常免疫应答，导致免疫系统攻击健康组织。
蛋白质修饰与疾病发展的机制
蛋白质修饰与疾病发展的机制蛋白质是生物体中最重要的分子之一，它们在维持生命活动和调控信号传递等方面起着关键作用。
然而，蛋白质的功能并不仅仅取决于它们的氨基酸序列，而且还受到其修饰状态的影响。
蛋白质修饰指的是蛋白质上化学基团的共价结合或非共价结合的改变，这种改变可以改变蛋白质的结构、功能和相互作用，从而对疾病发展产生重要影响。
本文将探讨蛋白质修饰与疾病发展的机制。
一、磷酸化修饰与疾病发展磷酸化是最为常见的蛋白质修饰方式之一，它通过磷酸酶和激酶来添加或去除磷酸基团，从而改变蛋白的结构和功能。
研究表明，磷酸化修饰在多种疾病的发生和发展过程中扮演着重要角色。
例如，癌症细胞中常见的肿瘤抑制基因p53往往被过度磷酸化，导致其功能失调，从而促进癌细胞增殖和转移。
此外，磷酸化修饰还参与炎症反应、神经退行性疾病等的发展过程。
二、乙酰化修饰与疾病发展乙酰化是一种常见的蛋白质修饰方式，通过酰基转移酶和去乙酰化酶来进行。
乙酰化修饰可以调节蛋白质的稳定性、亲水性和结合活性，从而影响其功能和相互作用。
研究发现，乙酰化修饰在炎症反应、代谢性疾病和神经退行性疾病中起着重要作用。
例如，糖尿病患者体内脂肪组织乙酰化修饰的水平明显升高，进一步促进胰岛素信号通路的异常，导致胰岛素抵抗和血糖升高。
三、泛素化修饰与疾病发展泛素化修饰是一种通过连接泛素蛋白和靶蛋白来调控蛋白质及其功能的过程。
泛素蛋白连接酶家族（E1、E2和E3）协同作用，将泛素蛋白共价连接到靶蛋白上，并通过蛋白酶体降解系统将其降解。
泛素化修饰在调控细胞周期、DNA损伤修复和免疫应答中起到重要作用。
异常的泛素化修饰与多种疾病如癌症、神经性疾病和自身免疫疾病等密切相关。
四、糖基化修饰与疾病发展糖基化修饰是一种加入糖基残基到蛋白质上的修饰方式，通过糖基转移酶来进行。
糖基化修饰可以增加蛋白质的稳定性和溶解度，改变其功能和相互作用。
研究表明，糖基化修饰在糖尿病、心血管疾病和神经退行性疾病等的发展中起到重要作用。
免疫细胞修饰与免疫反应
免疫细胞修饰与免疫反应机制探析免疫系统是人体抵御各种疾病的重要机制，其中免疫细胞扮演着关键角色。
随着对免疫细胞的研究不断深入，人们逐渐发现了免疫细胞修饰与免疫反应机制之间的密切关系，本文将对此进行探析。
一、免疫细胞修饰免疫细胞中有一类重要的蛋白质——糖基化修饰蛋白质。
糖基化修饰是通过一系列酶的催化反应来完成的，其过程中还涉及到多种糖基转移酶、糖蛋白酰胺转移酶等。
通过这些酶的作用，在糖原蛋白或膜蛋白的羟基、胺基、羧基等位置上结合一定的糖基，从而形成糖基化修饰蛋白质。
这种修饰蛋白质在免疫系统中发挥着重要作用。
糖基化修饰蛋白质在免疫反应中起到了多种作用。
其一是在介导免疫反应的信号转导过程中发挥关键作用。
如IL-2和IL-4等蛋白质都是通过与膜上的糖基化修饰蛋白质相互作用来传递信号的。
其二是在抗原和膜上受体的识别中发挥作用，糖基化修饰与免疫反应机制密切相关。
二、免疫反应机制当机体遭受到外界入侵或内部损伤刺激时，免疫细胞会迅速地对抗原产生应答，从而引发防御反应。
免疫反应主要分为以下几个步骤：1.抗原加工和呈递抗原是指能够在免疫系统中诱导特异性免疫应答的物质，包括外部到来的微生物、病毒、细胞和内源性的自身分子等。
免疫细胞首先通过吞噬、胞吐和胞吞作用将抗原摄入，并将其加工成短链多肽或肽段，再通过与主要组织相容性复合物(MHC)分子结合，在细胞表面呈递。
2.抗原递呈和激活抗原递呈后，被识别的免疫细胞便会发生激活，并通过释放多种介质如细胞因子、趋化因子等来引导和激活周围的免疫细胞。
这一过程将引发循环中的免疫应答，形成特异性的免疫细胞和分子反应，将抗原清除出体外。
3.免疫效应阶段免疫效应是免疫反应的最后阶段，包括免疫细胞的迁移、胞内和胞外效应分子的合成和分泌，以及从机体中清除抗原的作用。
在这一过程中，糖基化修饰蛋白质也扮演着关键角色。
三、糖基化修饰与免疫反应机制的关系糖基化修饰蛋白质在免疫反应机制中不仅可以为免疫细胞提供信号传递通路，还能够调节免疫细胞与其它细胞之间的相互作用，维持机体内外稳态。
免疫蛋白与自身免疫性疾病的关系研究
免疫蛋白与自身免疫性疾病的关系研究免疫蛋白是免疫系统中的重要组成部分，它们在对抗外来病原微生物、细胞和其它生物体方面发挥着至关重要的作用。
然而，免疫系统也会出现问题，导致自身攻击自身，导致自身免疫性疾病的发生。
如何探究免疫蛋白与自身免疫性疾病之间的关系是当前医学领域的一项重要研究课题。
自身免疫性疾病是指一类免疫系统攻击身体自身组织的疾病，这些疾病会影响到各种正常的器官和系统，例如关节、肌肉、肝脏、肾脏、神经、血液和皮肤等。
这些疾病的发生原因至今还不是非常清楚，但过度的免疫反应往往是其主要的诱发因素，具体的分子机制还需要进一步探究。
免疫蛋白是一种针对外来病原体的抗体，它们是由B细胞在识别特定的抗原后产生的。
正常情况下，免疫蛋白是以一种良性的方式出现在血液和组织中的，其作用是保护身体免受外来威胁。
但是如果免疫系统功能失调，可能会产生过多的免疫蛋白，它们过多地攻击身体自身组织，导致自身免疫性疾病的发生。
因此，探究免疫蛋白在自身免疫性疾病中的作用和分子机制非常重要。
当前，许多研究人员正在尝试探究免疫蛋白和自身免疫性疾病之间的关系。
一些研究表明，自身抗体可以与自身免疫系统中的免疫蛋白互相作用，从而引发自身免疫性疾病。
例如，一些自身抗体可以与免疫复合物结合，导致这些复合物在身体内积聚。
这些复合物可以引起免疫炎症反应，炎症反应进一步激活免疫系统，导致更多的自身攻击自身。
此外，免疫系统对于分解、清除和处理自身免疫蛋白也起着重要的作用。
如果免疫系统不能有效地处理这些蛋白质，这些蛋白质可能会在身体内积聚，形成免疫性沉积物。
这些沉积物也会引起免疫炎症反应，引发自身免疫性疾病。
最近的研究还表明，一些免疫细胞和免疫因子也可能参与了自身免疫性疾病的发生。
这些免疫因子和细胞可以改变免疫系统的反应模式，导致自身免疫性疾病的发生。
这对于免疫蛋白与自身免疫性疾病之间的关系的探究提供了新的思路和研究方向。
总之，免疫蛋白与自身免疫性疾病之间的关系非常复杂，并且还需要进一步的深入研究。
免疫修饰治疗在自身免疫性疾病中的应用
免疫修饰治疗在自身免疫性疾病中的应用自身免疫性疾病是一类常见的疾病，包括多发性硬化症、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等，其特点是因免疫系统的异常而导致自身免疫攻击自身组织和细胞，引发炎症和组织损伤。
传统治疗方法主要是利用免疫抑制剂，如糖皮质激素等，但这些药物会引起许多副作用，导致免疫力下降，感染等风险增加。
免疫修饰治疗是一种新兴的治疗方法，相对于传统治疗更为安全有效。
一、免疫修饰治疗的分类根据免疫修饰治疗所影响的免疫环节不同，可将其分为三类：抗体治疗、免疫细胞治疗和免疫调节治疗。
抗体治疗利用单克隆抗体或人工制备的蛋白质来靶向特定分子，如TNF-α，IL-6等，从而抑制炎症反应。
免疫细胞治疗主要是采用外周血干细胞、自体淋巴细胞等免疫细胞进行治疗，通过增强或调整免疫系统的功能来控制疾病进程。
免疫调节治疗则是针对免疫细胞的辅助信号分子进行调节，包括采用T细胞共刺激分子抑制剂、化学诱导的免疫耐受性技术等。
二、免疫修饰治疗的机制自身免疫性疾病的发生和发展是由于免疫系统的偏向性失衡，导致自身免疫细胞攻击正常组织和细胞。
免疫修饰治疗可以通过不同的机制调节或改变免疫系统的功能，从而达到治疗效果。
抗体治疗的机制主要是针对某一特定分子进行抑制或清除，如利用单克隆抗体靶向TNF-α，抑制其在炎症反应中的作用，从而控制疾病进展。
免疫细胞治疗通过增强或调整免疫反应的程度和方向性，使其针对正常组织和细胞的攻击降低。
通过干细胞移植等手段进行治疗，可以改变免疫系统的构建，使其产生更多的正常免疫细胞，从而抑制异常免疫反应。
免疫调节治疗主要是针对T细胞等免疫细胞的辅助信号分子进行调节，增强或减弱合适的信号，使其分化和功能得到调节和控制，从而达到治疗目的。
三、免疫修饰治疗在自身免疫性疾病中的应用1.多发性硬化症：多发性硬化症是一种病因不明的免疫介导性疾病。
利用自体干细胞移植和抗体治疗等免疫修饰治疗方法，已经逐渐成为多发性硬化症治疗的新方向，尤其是在复发-缓解型多发性硬化症患者中的应用。
蛋白质的生物合成与修饰
01
蛋白质生物合成概述
蛋白质生物合成的重要性
维持生命活动
蛋白质是生物体结构和功能的基 础，参与细胞代谢、信号传导、 免疫应答等生命活动。
肽键的形成
通过转肽反应，新加载的氨基酸与前一个氨基酸形成肽键，使肽链不 断延伸。
肽链合成的终止和释放
终止阶段
当遇到终止密码子时，释放因子识别并与之结合，导致肽链合成 的终止。
肽链的释放
在释放因子的作用下，完成合成的肽链从核糖体上释放出来。
后续修饰
释放后的肽链可能还需要经过一系列的修饰和加工，如剪切、折叠、 磷酸化等，才能成为具有生物活性的蛋白质。
合形成活化形式的过程。
活化反应的机制
02
氨基酸活化通常涉及与ATP等核苷酸的反应，形成氨酰-AMP等
中间产物，再进一步与特定tRNA结合。
活化反应的意义
03
活化后的氨基酸才能被用于蛋白质的生物合成，保证合成过程
的顺利进行。
tRNA的转运机制
tRNA的结构与功能
tRNA是一种小分子RNA，具有特定的三叶草结构，能够识别并 携带特定的氨基酸。
合成生物学
利用合成生物学技术设计和构建人工生物系统，实现高效、 可持续的蛋白质生产。
01
精准医疗
基于蛋白质生物合成的精准医疗将实现 个性化诊断和治疗，提高医疗效果。
02
03
伦理与法规
随着蛋白质生物合成技术的不断发展， 相关伦理和法规问题也日益凸显，需 要加强监管和公众科普教育。
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修饰
蛋白质表达与免疫疗法免疫疗法中蛋白质合成的关键作用
蛋白质表达与免疫疗法免疫疗法中蛋白质合成的关键作用在免疫疗法中，蛋白质表达起着关键作用。
蛋白质是生命体内最为基础且十分重要的分子之一，担任着多种重要的生物学功能。
免疫疗法利用生物学分子，尤其是蛋白质，干预免疫系统以治疗疾病。
本文将探讨蛋白质合成在免疫疗法中的关键作用，以及一些与蛋白质表达相关的技术和方法。
1. 免疫疗法的基本原理与蛋白质表达免疫疗法是指利用机体自身免疫系统，通过增强或调节免疫反应，以达到治疗或预防疾病的目的。
蛋白质作为免疫疗法的重要组成部分，扮演着多种角色。
蛋白质能够介导免疫反应的启动、信号传导、效应细胞的激活以及各种免疫功能的调控。
因此，蛋白质表达在免疫疗法中起着至关重要的作用。
2. 蛋白质表达技术与方法为了在免疫疗法中合成需要的蛋白质，科学家们开发了多种蛋白质表达技术与方法。
下面我们将介绍几种常用的蛋白质表达技术。
2.1 原核表达系统原核表达系统是在原核细胞（如大肠杆菌）中表达并合成蛋白质的一种方法。
通过将目标蛋白质的基因转入原核细胞，并通过适当的培养条件促进基因的转录和翻译过程，使得蛋白质得以高效合成。
这种方法具有成本低、易于操作、高表达量等优点，因此在研究和工业生产中得到了广泛应用。
2.2 酵母表达系统酵母表达系统是利用酵母细胞（如酿酒酵母）来表达目标蛋白质。
酿酒酵母具有真核细胞的特点，能够进行复杂的蛋白质修饰和折叠。
酵母表达系统能够用于表达复杂蛋白质，如高等生物中常见且复杂的膜蛋白。
此外，酿酒酵母还可以进行快速生长和大规模的培养，使得蛋白质的表达规模得到有效控制。
2.3 哺乳动物细胞表达系统哺乳动物细胞表达系统是最接近真实生物体环境的一种蛋白质表达方法。
哺乳动物细胞往往能够更好地完成蛋白质折叠和修饰，从而获得最为活性和稳定的蛋白质产物。
这种表达系统常用于制备用于临床治疗的蛋白质药物。
3. 蛋白质合成的关键作用蛋白质合成在免疫疗法中起着关键作用。
首先，免疫疗法常常需要合成大量的蛋白质以进行治疗。
基因修饰和表观遗传学对人体自身免疫性疾病的影响
基因修饰和表观遗传学对人体自身免疫性疾病的影响随着科技的不断进步，人类对基因修饰技术和表观遗传学的研究也越来越深入。
基因修饰技术已经成功地应用于农业、医学和生物工程等领域，被视为改变人类未来的一种重要科技。
而表观遗传学则从遗传学的角度研究基因表达的调控机制，也在医学领域有着广阔的应用前景。
本文将以自身免疫性疾病为切入点，探讨基因修饰和表观遗传学对免疫系统的影响。
一、自身免疫性疾病的定义及病因自身免疫性疾病指的是免疫系统对自身正常组织发生异常免疫反应，导致疾病发生和进展的病理过程。
目前已知的自身免疫性疾病包括糖尿病、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等多种疾病。
这些疾病的病因尚不清楚，但目前已知的风险因素包括遗传、环境、感染等诸多因素。
二、基因修饰技术在自身免疫性疾病中的应用基因修饰技术是一种通过改变基因序列或表达来修饰生物体性状的技术，其应用范围涵盖了医药、农业、工业等多个领域。
在自身免疫性疾病方面，基因修饰技术可用于以下两个方面。
1、基因疗法基因疗法是一种利用基因修饰技术来治疗疾病的方法。
在自身免疫性疾病的治疗中，基因疗法可用于改变患者体内的免疫细胞，并增强对自身组织的认知能力，从而减轻病情。
以糖尿病为例，科学家已经成功地利用基因疗法来治疗2型糖尿病。
糖尿病的主要病因是胰腺β细胞的功能障碍导致胰岛素分泌减少。
科学家通过基因修饰技术在β细胞中引入胰岛素基因，从而增加胰岛素的分泌量，进而达到治疗2型糖尿病的目的。
2、基因编辑技术基因编辑技术是一种能够直接编辑DNA序列的技术，其主要用于修复失活或突变的基因。
在自身免疫性疾病的治疗中，基因编辑技术也被用于修复或恢复免疫系统中的失活或突变基因，从而减轻免疫系统对自身组织的攻击。
以风湿性关节炎为例，科学家发现风湿性关节炎患者体内产生了一种叫做“外周T细胞”（Peripheral T cells）的细胞，这些细胞会攻击关节组织并引起炎症反应。
利用基因编辑技术，科学家成功地使这些T细胞处于失活状态，从而减轻风湿性关节炎的症状。
蛋白质表达与免疫系统抗原呈递和免疫反应的关系
蛋白质表达与免疫系统抗原呈递和免疫反应的关系众所周知，蛋白质是生物体内最为重要的基础性分子之一，对于维持生物体正常的生命活动具有重要作用。
因此，随着现代生物技术的不断发展，越来越多的科学家将目光瞄准了蛋白质的表达及其对免疫系统抗原呈递和免疫反应的影响。
本文将就两者之间的关系做一些探讨。
蛋白质表达蛋白质是生物体内的重要构建块，扮演着结构、酶催化、信号传导、细胞运输等多种不同的生物学功能。
有两种途径产生蛋白质：翻译和翻录。
翻译是指DNA上的一条基因经过转录生成mRNA，并经过核糖体的翻译作用制造出蛋白质。
翻录是指将RNA序列作为模板，以RNA依赖性DNA聚合酶反应逆转录产生DNA。
蛋白质表达的过程分为三个主要步骤，即转录、RNA剪切和翻译。
在转录的过程中，DNA编码的基因信息被转录成mRNA序列，剪切的过程中，mRNA序列中的内含子被剪除，保留下外显子的一部分序列。
在翻译的过程中，mRNA通过核糖体将蛋白质合成序列翻译成相应的氨基酸序列的蛋白质。
这个过程中，氨基酸序列的合成顺序由mRNA上的氨基酸密码子决定。
免疫系统抗原呈递和免疫反应当免疫系统检测到身体内存在外来病原体时，就会启动免疫反应以抵御这些病原体的入侵。
其中，T和B淋巴细胞是免疫系统反应的核心细胞，分别通过抗原识别和抗体产生两种机制来保护人体的健康。
蛋白质具有抗原性质，能够激活免疫系统，从而引发抗原呈递和免疫反应。
抗原是指一类分子，具有激活免疫系统的特性，会刺激T、B 淋巴细胞产生抗体，终止病原体或构成病原体的细胞生存和生长。
当免疫系统检测到抗原时，抗原被嵌入到抗原呈递细胞的表面，在淋巴组织中与T和B淋巴细胞接触，通过活化T细胞和启动细胞介导的免疫反应的机制充分发挥抵御病原体入侵的效果。
对于免疫系统来说，蛋白质的表达起着至关重要的作用。
从功能意义上来讲，可通过基因工程技术改变或增强蛋白质的表达，从而改变或增强其在免疫系统抗原呈递和免疫反应中的作用。
蛋白质表达与免疫细胞功能的调控
蛋白质表达与免疫细胞功能的调控蛋白质是生物体内最重要的分子之一，它们是细胞内的工人，负责执行各种功能和调控生物体内的各个过程。
在免疫系统中，蛋白质表达起着至关重要的作用，它们可以调控免疫细胞的功能，影响免疫应答的效果。
本文将探讨蛋白质表达如何调控免疫细胞功能，并对相关机制进行分析。
一、蛋白质表达的基本过程蛋白质表达是一条由DNA信息到具体蛋白质的转化路径。
该过程包括转录和翻译两个主要步骤。
首先，DNA通过转录过程被转录为mRNA，然后mRNA通过翻译过程转化为蛋白质。
在这个过程中，一个主要的调控点是转录过程中的转录因子。
转录因子可以结合到基因的启动子区域，决定了该基因是否被转录为mRNA。
通过这种方式，细胞可以在不同条件下调控蛋白质的表达水平。
二、免疫细胞的蛋白质表达与功能调控在免疫系统中，蛋白质表达与免疫细胞的功能密切相关。
这些蛋白质可以分为两类：一类是免疫细胞自身产生的蛋白质，另一类是外源性产生的蛋白质。
免疫细胞自身产生的蛋白质，如细胞因子、受体、信号分子等，可以参与调控细胞的增殖、分化、死亡等过程，影响免疫细胞在免疫应答中的效应。
而外源性产生的蛋白质，如抗原，可以被免疫细胞识别并激活免疫应答。
三、蛋白质表达与免疫细胞功能调控的机制蛋白质表达与免疫细胞功能调控的机制非常复杂，包括多个层次的调控机制。
一方面，转录因子在调控蛋白质表达过程中发挥着重要作用。
例如，NF-κB是一个重要的转录因子，可以调控多个免疫相关基因的转录，影响免疫细胞的功能。
另一方面，翻译后修饰也是一个重要的调控点。
翻译后修饰包括磷酸化、甲基化等多种修饰方式，可以影响蛋白质的功能和稳定性。
四、蛋白质表达与免疫相关疾病的关系蛋白质表达异常与多种免疫相关疾病息息相关。
例如，肿瘤细胞中的抗原表达异常可以逃避免疫系统的攻击，导致肿瘤的发生和发展。
另外，自身免疫性疾病也与蛋白质表达异常有关，例如类风湿关节炎和系统性红斑狼疮等疾病。
综上所述，蛋白质表达与免疫细胞功能调控密切相关。
蛋白质翻译后修饰研究
蛋白质翻译后修饰研究蛋白质是构成细胞最重要的组分之一，它们不仅构成了细胞的结构，还承担着各种生理生化作用，如催化酶、携带氧气等。
然而，当蛋白质从DNA产生并经过翻译后，它并不是终结形态，而是需要经过修饰才能发挥出真正的作用，这个过程称为修饰。
蛋白质修饰包括多种方式，如磷酸化、糖基化、乙酰化等，这些不同的方式都能使蛋白质的生物学性质发生改变。
磷酸化是最常见的一种修饰方式，通过去掉或添加一个磷酸基团来改变蛋白质的酸碱性质、稳定性等。
这种修饰方式广泛存在于细胞信号传输过程中，调控多种生理反应。
糖基化是将一个或多个糖分子结合到蛋白质上，形成糖蛋白，在人体的重要生理反应中占有重要位置。
乙酰化是另一种修饰方式，它通过添加乙酰基，影响蛋白质的二级和三级结构，进而调控蛋白质的功能。
蛋白质修饰有时是可逆的，即这种修饰是临时性的，当修饰不再被需要的时候会自行消失。
例如蛋白质的磷酸化过程。
而有些蛋白质修饰是不可逆的，它们一旦完成，就不会被逆转，例如蛋白质的氨基酸去甲基化。
蛋白质修饰不仅仅涉及到化学反应，也关系到基因参与。
前述提到的磷酸化、糖基化、乙酰化等修饰行为也需要基因参与。
在蛋白质修饰的过程中，通常涉及到一系列酶的催化反应，而这些酶、组合和顺序都会受到基因在生物体内的表达和影响。
因此，发现和探索这些基因调节蛋白质修饰的机制，对于理解蛋白质功能和相关生理过程，以及研究和开发相关药物具有非常重要的意义。
许多疾病也与蛋白质修饰有关。
例如，牛皮癣等自身免疫疾病就与糖基化有关系；癌症细胞的生长、繁殖和转移也与蛋白质的修饰有关。
因此，对蛋白质修饰的研究还有望为许多疾病的治疗提供新的思路和方向。
总的来说，蛋白质修饰是一个复杂而重要的生物学过程，不同的修饰方式和机理都关系到蛋白质的功能发挥和生理作用。
通过深入地研究和了解这些过程，可以为我们深入理解生命的奥秘、发现和研制新的药物提供新的方向和思路。
自身抗体与自身免疫疾病的关系
自身抗体与自身免疫疾病的关系引言自身免疫疾病是一类由于机体免疫系统异常攻击自己正常组织和器官而引起的疾病。
在这类疾病中，自身抗体起着关键作用。
他们不仅可以作为诊断标志物，还可以通过参与免疫反应导致组织损害。
本文将探讨自身抗体与自身免疫疾病之间的关系以及可能的发展方向。
一、自身抗体的产生和功能1. 自身抗体产生机制：自身抗体通常由B淋巴细胞产生，其生成分两步：第一步是B细胞通过表达随机再组合的重链和轻链基因来产生大量具有不同特异性的B细胞受体（BCR）。
第二步是这些B细胞受体遇到其共刺激分子后，经过选择性扩增并进一步成熟生成抗体，并释放到血液循环中。
2. 自身抗体功能：正常情况下，抗体起着保卫机体免受感染侵袭的作用。
它们通过中和病原体、激活免疫系统和调控细胞活动等方式来实现免疫保护。
二、自身抗体与自身免疫疾病之间的关系1. 自身抗体的诊断指标：自身免疫疾病的诊断通常依赖于检测患者血液中存在的特定自身抗体。
例如，在类风湿性关节炎中，类风湿因子（RF）是一个重要的诊断标志物。
2. 自身抗体与组织损伤：在某些情况下，自身抗体可以攻击正常组织并造成组织损伤。
例如，在系统性红斑狼疮（SLE）中，自身抗体反对自己的核分子，导致多种器官受损。
3. 遗传和环境因素：遗传和环境因素都可以影响自身抗体的生成和功能。
基因突变可能会导致B细胞受体结构异常，从而增加产生自身抗体的风险。
此外，环境因素如感染、药物等也可能引发或加剧自身免疫反应。
三、可能的发展方向1. 治疗策略的创新：当前，治疗自身免疫疾病的方法主要包括抑制免疫反应、减轻组织损伤和控制疾病进展。
未来的发展方向可能包括使用基因编辑技术调节自身抗体生成，或开发针对特定自身抗体的新型药物。
2. 基因和蛋白质水平的调查：现在，科学家们已经发现许多自身免疫疾病与特定基因突变相关。
通过进一步了解这些基因及其与自身抗体之间的关系，我们可以揭示自身免疫过程中更深层次的机制，并为新药物设计提供依据。
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收稿日期:2001-12-25;修回日期:2002-04-24作者简介:何成强(1969-),男,湖南宁乡人,讲师,博士,主要从事分子免疫学研究。
蛋白质修饰与自身免疫何成强1,2,丁乃峥1 (综述) 李景鹏1 (审阅)(1 东北农业大学生命科学学院,哈尔滨 150030;2 山东师范大学生命科学学院,济南 250014)提要:细胞内蛋白质翻译后需经多种修饰,以维持蛋白质正常的结构和生理活动。
蛋白质的修饰受到严格的调节,即使对异常修饰的蛋白质,细胞可通过各种蛋白酶加以降解,因此不会对人自身造成损伤。
有些蛋白经异常的翻译后修饰作用,可出现新的抗原表位而形成新的自身抗原,引致人体针对这些抗原的异常免疫应答,出现各种自身免疫病。
文章列举与蛋白修饰有关的常见自身免疫病,及每种抗原的修饰方式。
并以EAE 、SLE 和CIA 等典型的自身免疫病为例,阐述蛋白修饰与自身抗原形成的关系,还初步探讨蛋白修饰诱导自身免疫的可能机制。
关键词:自身免疫;蛋白修饰;抗原决定簇中图分类号:R392 1 文献标识码:A 文章编号:1001-2478(2003)01-0066-04区分自身成分与非自身成分是免疫识别的主要功能之一。
免疫系统不仅能有效地清除病原体,而且维持对自身成分的免疫耐受。
然而,在自身免疫疾病中,由于T 细胞和B 细胞等免疫细胞自我耐受状态的破坏和自身抗体的大量产生,造成全身性或局部的组织损伤和坏死。
因此,了解自我耐受状态被破坏和自身抗体产生的机制是近年来研究的焦点。
研究机体打破免疫耐受的一个重要环节是寻找自身抗原及自身抗原产生的原因。
很明显,自身蛋白及DNA 等生物大分子是自身抗原的重要来源。
哺乳动物体内,DNA 密码仅指导编码20种基本氨基酸的生物合成,经过修饰,蛋白质内至少含有140种氨基酸或氨基酸的衍生物。
常见的修饰方式有:糖基化,包括Asn 的侧链氨基处的N -糖基化、Ser 的侧链羟基的O -糖基化和GPI 锚连接的糖链;磷酸化,一般于Ser 、Thr 和Tyr 的侧链羟基处发生;甲基化,常发生于Arg 的胍基的亚氨基;乙酰化,常见于Ala 的氨基;氨基酸间的转换,如脱氨基后Asn 与Asp 之间的转换、异天冬氨酸与天冬氨酸的转换、Arg 脱氨后与Cit (胍氨酸)之间的转换。
所有这些翻译后修饰方式均可能影响淋巴细胞的免疫耐受并与诱导自身免疫有关。
1 自身免疫相关蛋白修饰的产生和影响因素翻译后修饰既可以在生理条件下自发发生(例如异天冬酰基化和半胱氨酰化),也可以通过酶促反应进行(如糖基化和磷酸化)。
动物体内的这些修饰作用处于严格的调节之中,当蛋白修饰作用发生紊乱,对免疫系统的影响很大。
多种细胞应激,如自身疾病、创伤和感染可以释放许多细胞产物,包括活性氧和一些酶,它们促进蛋白质内的氨基酸残基的修饰[1]。
例如,T 、B 淋巴细胞在抗原或有丝分裂原的作用下导致细胞的异天冬酰基化增加。
细胞凋亡与蛋白翻译后修饰关系非常密切[2,3]。
凋亡细胞释放的许多蛋白也都经过许多修饰,包括磷酸化、泛素化、胍氨酸化和转谷氨酰氨化等。
例如,半胱天门蛋白酶(caspases )在凋亡过程中被激活并裂解细胞中的许多激酶,最终导致细胞中多种蛋白磷酸化。
有人认为,凋亡细胞释放的蛋白是系统性红斑狼疮(SLE )中自身抗原的主要根源。
因为在其表面的分泌泡中可以发现与SLE 临床症状相关的经修饰的自身抗原如snRNP 。
来自于SLE 患者的血清与凋亡细胞来源的某些磷酸化蛋白产生免疫沉淀[4]。
因此,可以假设在凋亡细胞中许多蛋白经历了多种翻译后修饰,这些修饰有可能作用于抗原的识别和加工,最终诱发针对自身抗原的免疫应答。
2 翻译后修饰与自身免疫病研究免疫应答的一个重要方面是机体如何打破对自身蛋白的正常耐受而出现自身免疫的。
自身免疫过程可能受抗原翻译后修饰而调节,异常的修饰作用可能是导致自身免疫的重要原因之一。
表1列举了几种常见的自身免疫病及它们出现的翻译后修饰方式。
我们以实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE )、S LE 、胶原诱导的关节炎(CIA )为例说明翻译后修饰是如何在自身免疫中起作用的。
2 1 实验性自身免疫脑脊髓炎EAE 是一种主要由CD4+T 淋巴细胞介导的自身免疫病,这种免疫反应主要针对脑内抗原,如 B -晶体蛋白和髓磷脂碱性蛋白(myelin basic protein,MBP )等。
B -晶体蛋白是一种小分子热休克蛋白,也是一种重要的应激蛋白。
它可以诱导CD4+T 淋巴细胞增殖和分泌IFN - 并被认为是EAE 和多发性硬化症(MS )的主要候选抗原。
蛋白上有三个T 细胞识别的抗原表位:分别为49-64、73-88和153-168三处肽段。
正常状态下,这三个抗原表位虽然可以诱导T细胞免疫应答,但均不能诱导EAE。
因为年龄或感染的作用,这种蛋白可出现多种磷酸化形式[9],在Ser45残基磷酸化后, B-晶体蛋白可以引起自身免疫病。
E AE特异的T细胞不能识别Ser45未经磷酸化的该抗原表位。
计算机模拟分析发现,Ser45远离MHC I裂隙,但却为EAE特异的T细胞识别所必需。
看来,这种磷酸化作用可以形成 B-晶体蛋白新的T细胞表位,打破外周免疫耐受,出现自身免疫病。
表1 典型自身免疫病的蛋白抗原及其修饰方式疾病类型修饰方式抗原种类 参考文献实验性自身免疫脑脊髓磷酸化作用 B-晶体蛋白5炎及多发性硬化症脱亚氨基作用髓磷脂碱性蛋白(MBP)10乙酰化作用MBP12系统性红斑狼疮磷酸化作用多种抗原17异天冬酰化s nRN P D15甘露糖修饰多种抗原18甲基化修饰SmD1D316胶原诱导的关节炎糖基化作用II型胶原22羟基化作用II型胶原22类风湿性关节炎脱亚氨基作用纤维蛋白6乳糜泻脱氨基作用麦醇溶蛋白(gliadi n)7动脉粥样硬化脂过氧化作用低密度脂蛋白(LDL)8EAE的另一个重要抗原是MBP,其N-末端的9个氨基酸残基与MHC II类分子结合并可以诱导EAE特异的T细胞产生免疫应答,而且其N-末端的酰基是T细胞识别MHC-抗原复合物所必需的。
在体内只有EAE患者才有经这种酰基修饰的MBP。
构建人E AE动物模型要求MBP的N末端酰基化,不经过这种酰基化的多肽不能激活EAE特异的T细胞,也不能诱发EAE[10]。
MBP-C8(MBP的胍氨酸化形式[11])是MBP在体内的存在形式之一,它的6个Arg残基被脱去亚氨基成Cit。
用豚鼠来源的MBP-C8免疫大鼠后发现可以诱导EAE,被免疫鼠仅对MBP-C8产生应答,对未经修饰的MBP不反应[12]。
MS患者的MBP-C8占MBP的比例要比正常人高。
与EAE模型类似,MS患者的MBP的Arg 转化成Cit会产生新抗原,引起位点特异性T细胞应答,而用E AE特异的T细胞应答修饰过的MBP要比应答未经修饰的MBP强的多[13]。
2 2 系统性红斑狼疮SLE的标志是出现抗Sm、核内小核糖核蛋白(snRNP)和dsDNA的IgG。
目前,该病的病因尚不清楚,可能与环境因素及感染了某些病毒如巨细胞病毒(CMV)[14] 和EB病毒有关。
除在表1列举的抗原外,自身活化的组蛋白也可能是S LE的抗原来源之一。
至少有四种翻译后修饰在SLE 的多肽抗原中起作用,即异天冬酰化[15]、甲基化[16]、磷酸化[17]和糖基化作用[18]。
SLE的鼠模型可因某些异天冬酰基化的自身抗原引起。
野生型小鼠用异天冬酰化的小鼠snRNP肽段(65-79,该肽段的第8位Asp残基被异构为异天冬氨酸)免疫后,出现特异应答异天冬酰基多肽的T细胞和B细胞,而且这些T细胞对正常未经异天冬酰化的snRNP有耐受性[15]。
因为年龄和细胞压力可以诱发异天冬酰基形成,因此,这些经翻译后修饰的蛋白可能作为自身免疫的早期免疫原。
SmD1和D3是SLE患者血清中Sm抗体识别的常见抗原。
从HeLa细胞中分离的D1和D3的C-端各含有Arg-Gly 的双肽重复区,用质谱分析发现其上的Arg均含有对称双甲基,但昆虫杆状病毒表达系统中表达的D1含不对称双甲基,看来,体内D1和D3对称双甲基的形成依靠翻译后的组装状态。
SLE患者血清中的自身抗体仅与含对称双甲基Arg的D1的C-末端肽反应,而与未修饰的或经不对称修饰多肽的不反应,表明Sm的这一改变可能成为人SLE的一个免疫原[16]。
甘露糖苷酶II是调节细胞外蛋白的Asp残基上N-糖基化的酶,该基因突变后,会导致SLE自身免疫病,这可能是因为多种蛋白不能正常糖基化所致。
虽然没有发现淋巴细胞过度增殖,但血清中免疫球蛋白增加,病人血清中出现抗组蛋白、snRNP和DNA的抗体。
这种异常糖基化修饰作用可能通过体液免疫诱导机体的自身免疫[18]。
高度磷酸化的Ser-Arg丰富蛋白(Ser-Arg rich protein, SR)是最近确定的SLE自身抗原[17],其SR结构域有富含Arg和磷酸化的Ser的肽段。
SLE患者的血清中常出现抗SR 的抗体,但去磷酸化SR结构域相关多肽不能与抗SR的自身抗血清结合。
而且,SR蛋白是否磷酸化将影响蛋白的多个表位。
免疫印迹试验发现许多SLE患者的血清不能和去磷酸化的SR蛋白反应,然而也有一些病人血清维持这种反应性[17]。
造成这种矛盾结果的原因尚不清楚,可能是因为诱导抗体形成的表位不同所致。
有些表位在诱导抗体形成时,起作用的主要是因为表位上经修饰的氨基酸两侧氨基酸残基。
因此形成的抗体既可与经修饰的抗原反应,又可以与未修饰的抗原反应。
在研究SLE自身抗原过程中,吴厚生等发现用Con A活化的BALB/c小鼠淋巴细胞染色质可以诱导同系小鼠产生ANA、抗组蛋白抗体[19],单独用活化的淋巴细胞的组蛋白和DNA均有类似效果,并且被免疫的小鼠表现S LE的病理变化,表明活化的淋巴细胞的组蛋白和DNA均可能作为SLE的自身抗原[20,21]。
是否组蛋白在淋巴细胞活化过程中经历了修饰还有待进一步研究。
2 3 II型胶原诱导的关节炎(CIA)CIA是一种慢性自身免疫病,类似人的类风湿关节炎。
T、B细胞均参与该炎症反应,CD4+ T细胞在CIA中起重要作用。
它辅助B细胞产生抗体,并可与其他一些成分如巨噬细胞协同作用。
一般认为II型胶原是该病的主要抗原。
构建该病的动物模型时,用小鼠II型胶原免疫的小鼠可出现CIA这种自身免疫病。
在H-2Q小鼠体内分离的II型胶原特异的T细胞,一般均可识别由MHC II递呈的II型胶原的256-270肽段,在CIA中,该肽段是II型胶原的抗原表位。
在这段多肽的264位Lys残基上,至少可出现羟基化或糖基化两种修饰方式。
这些修饰作用产生四种由不同亚型T细胞识别的抗原决定簇。
绝大多数胶原特异的T细胞识别该肽段时,要求肽段的Lys上连有半乳糖寡糖。