系统性红斑狼疮血栓形成倾向相关机制的研究进展

ｂｏｄｉｅｓ ｉｎ ｌｕｐｕｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ ｗｉｔｈ ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｍａｎｉ－ ｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ． Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ， ２００２， ２４９： １０４８－ １０５４． １１ Ｄｅ Ｇｉｏｒｇｉｏ ＬＡ， Ｋｏｎｓｔａｎｔｉｎｏｖ ＫＮ， Ｌｅｅ ＳＣ， ｅｔ ａｌ． Ａ ｓｕｂｓｅｔ ｏｆ ｌｕ－ ｐｕｓ ａｎｔｉ－ ＤＮＡ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｃｒｏｓｓ－ ｒｅａｃｔｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ＮＲ２ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｒｅ－ ｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ． Ｎａｔ Ｍｅｄ， ２００１， ７： １１８９－ １１９３． １２ Ｋｏｗａｌ Ｃ， ｄｅ Ｇｉｏｒｇｉｏ ＬＡ， Ｎａｋａｏｋａ Ｔ， ｅｔ ａｌ． Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕ－ ｎｉｔｙ： ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｍｐａｉｒｓ ｍｅｍｏｒｙ． Ｉｍｍｕｎｉｔｙ， ２００４， ２１： １７９－ １８８． １３ Ｇｅｎｅｖａｙ Ｓ， Ｈａｙｅｍ Ｇ， Ｈａｍｚａ１ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ｏｃｕｌｏｍｏｔｏｒ ｐａｌｓｙ ｉｎ ｓｉｘ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ， ａ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ａｎ－ ｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅ． Ｌｕｐｕｓ， ２００２， １１： ３１３－ ３１６． １４ Ａｂｂｏｔｔ ＮＪ， Ｍｅｎｄｏｎｃａ ＬＬ， Ｄｏｌｍａｎ ＤＥ． Ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ－ ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ． Ｌｕｐｕｓ， ２００３， １２： ９０８－ ９１５． １５ 王元， 顾越英， 鲍春德， 等． 神经精神狼疮的诊断和治疗． 中华 风湿病学杂志， ２００４， ８： ２３０－ ２３３．
活化蛋白 Ｃ 抵抗（ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＡＰＣＲ）是 近年来发现的发生率较高的一种血栓风险因素，其在体外实 验表现为对 ＡＰＣ 活性的抵抗。有研究表明 ＳＬＥ 患者获得性 ＡＰＣＲ 与动脉血栓形成及流产比率增高有关 ［１３］。现已证实 ａＰＬ（主要包括 ＬＡ 和 ａＣＬ）是获得性 ＡＰＣＲ 的主要原因。 ３ ｖＷＦ 活性增强
中华风湿病学杂志 ２００５ 年 ９ 月第 ９ 卷第 ９ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ， Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２００５， Ｖｏｌ ９， Ｎｏ． ９
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ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ＳＬＥ． Ｃｌｉｎ Ｒｈｅｕ－ ｍａｔｏｌｏｇｙ， ２００４， ２３： ９７－ １０１． ５ 舒慧君， 张 亘， 董怡，等． 抗神经元抗体的检测及其在狼疮中 枢神经系统病变中的临床应用研究． 中华风湿病学杂志， ２００１， ５： ２２３－ ２２６． ６ Ｂｅｎｙａｈｉａ Ｂ， Ａｍｏｕｒａ Ｚ， Ｒｏｕｓｓｅａｕ Ａ， ｅｔ ａｌ． Ｐａｒａｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ａｎｔｉ－ ｎｅｕｒｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓ－ ｅａｓｅｓ． Ｊ Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ， ２００３， ６２： ３４９－ ３５１． ７ Ｗｅｉｎｅｒ ＳＭ， Ｋｌｅｉｎ Ｒ， Ｂｅｒｇ ＰＡ． Ａ ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ａｕｔｏ－ ａｎｔｉ－ ｂｏｄｉｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｔｉｓｓｕｅ ａｎｄ ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｅｓ ｉｎ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ． Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ Ｉｎｔ， ２０００， １９： ８３－ ８８． ８ Ｓａｓｔｒｅ－ Ｇａｒｒｉｇａ Ｊ， Ｍｏｎｔａｌｂａｎ Ｘ． ＡＰＳ ａｎｄ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ． Ｌｕｐｕｓ， ２００３， １２： ８７７－ ８８２． ９ 彭斌， 李舜伟． 风湿病的神经系统表现． 见： 蒋明， Ｄａｖｉｄ ＹＵ，林 孝义， 等， 主编． 中华风湿病学． 北京：华夏出版社， ２００４． ６３０－ ６３１， ６４０． １０ Ｓｉｌｖａ ＬＭ， Ｇａｒｃｉａ ＡＢ， Ｄｏｎａｄｉ ＥＡ． Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｄｅａｔｈ ｂｙ ｎｅｇｌｅｃｔ－ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｌｙｍｐｈｏｐｅｎｉａ ａｎｄ ａｕｔｏａｎｔｉ－
血管性血友病因子（ｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ ｆａｃｔｏｒ，ｖＷＦ）由内皮 细胞合成和释放，为凝血因子Ⅷ的载体，也是血小板和胶原 结合的辅助因子，呈组成性释放。而内皮损伤后 ｖＷＦ 水平升 高 ２￣３ 倍。当沉积于暴露的细胞外基质时，ｖＷＦ 触发血小板 聚集，这一作用可被血小板脱颗粒及血小板糖蛋白Ⅱｂ／Ⅲａ 受 体的活化增强。血小板黏附于损伤处后，由凝血酶介导纤维 蛋白原水解形成的纤维蛋白使血凝块稳定。Ｌｉｎｄｓｅｙ 等［１４］研究 结果提示 ＳＬＥ 患者的 ＩｇＧ 可刺激 ｖＷＦ 的释放，推测与这些患 者中观察到的血栓事件有关。ｖＷＦ 水平的明显升高可能预示 预后不良。 ４ 获得性抗凝机制的缺乏 ４．１ 蛋白 Ｃ（ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃ，ＰＣ）、蛋白 Ｓ（ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓ，ＰＳ）、抗凝血酶
ＬＡ 是一种针对带阴性电荷磷脂的自身抗体或同种抗体， 为 ａＰＬ 的一个亚类，其在体外凝血试验中有抗凝作用，在体内 却促凝，被认为是 ＳＬＥ 患者血栓形成和复发的危险因素［１１］。有 研究报道有 ＬＡ 的患者比有 ａＣＬ 的患者更易发生血栓，提示 ＬＡ 和 ａＣＬ 的致病机制不同。基于此，Ｍａｔｓｕｄａ 等［１２］检测了有 ａＣＬ 和／或 ＬＡ 的 ＳＬＥ 患者反映高凝状态的指标，发现 ＬＡ 阳 性的患者较之 ａＣＬ 阳性和 ａＰＬ 阴性的患者Ⅶａ 因子的浓度明 显升高，表明有 ＬＡ 的患者比有 ａＣＬ 的患者更易形成血栓，测 定Ⅶａ 因子有可能成为预示血栓形成的有效指标。
作者单位：４３００２２ 武汉，华中科技大学同济医学院附属协和医 院皮肤科
１．３ 血管内皮细胞损伤及血栓形成：ＳＬＥ 患者体内存在的循 环免疫复合物沉积在 ＳＬＥ 患者的血管壁，并活化补体途径产 生的过敏毒素和趋化因子，刺激白细胞损伤血管内皮，导致 血管破坏和器官损伤（如肾小球肾炎和血管炎）。内皮细胞功 能完整性的丧失继而触发凝血级联反应，包括凝血、激肽、补 体和纤维蛋白溶解系统［２］。此外，炎性细胞因子如白细胞介素 （ＩＬ）和肿瘤坏死因子（ｔｕｍｏｕｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ，ＴＮＦ）活化内皮细 胞，致使其由抗凝转为促凝状态，表达组织因子（ｔｉｓｓｕｅ ｆａｃｔｏｒ， ＴＦ），合成 １ 型纤溶酶原激活物抑制因子（ｔｙｐｅ １ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＰＡＩ－ １）增加和表达 ＴＭ 减少。某些抗内皮细 胞抗体除与内皮细胞结合诱导内皮细胞的活化外，亦可促进 局部组织因子的产生［３］，因而促凝血。上述因素可从内源性或 外源性凝血途径启动凝血、激活凝血酶。
近来研究发现，在某些病理情况下，活化的巨噬细胞和 内皮细胞能表达一种凝血酶原酶／纤维介素 （ｆｇｌ２ ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉ－ ｎａｓｅ／ ｆｉｂｒｏｌｅｕｋｉｎ），是一种可以直接催化凝血酶原形成有活性 的凝血酶，从而快速启动凝血过程的Ⅱ型跨膜糖蛋白［４］。人纤 维介素（ｈｕｍａｎ ｆｇｌ２，ｈｆｇｌ２）由位于 ７ｑ１１．２３ 染色体的人纤维蛋 白原样 ２ 基因所编码，又称人纤维蛋白原样蛋白（ｈｕｍａｎ ｆｉｂ－ ｒｉｎｏｇｅｎ－ ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ２，ｈｆｇｌ２），属于纤维蛋白原相关蛋白超家族， 具有丝氨酸蛋白酶活性，促凝作用类似于活化的 Ｘ 因子［５］，因 而比经典的内源性和外源性凝血途径更为快速有效。ｈｆｇｌ２ 与 小鼠纤维介素（ｍｕｒｉｎｅ ｆｇｌ２，ｍｆｇｌ２）的氨基酸序列有＞７０％的同 源性［４］。与经典的内、外源性凝血途径不同，ｆｇｌ２ 促凝活性仅
抗磷脂抗体（ａｎｔｉ－ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ Ａｂ，ａＰＬ）是包括狼疮抗凝 物（ｌｕｐｕｓ ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ， ＬＡ）、识别阴离子磷脂（如心磷脂）和 蛋白［如凝血酶原和 β２ 球蛋白Ⅰ（β２－ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎⅠ，β２ＧＰⅠ）］ 复合物的抗体。ＳＬＥ 患者发生动静脉血栓栓塞的危险性增高， ＬＡ 与抗心磷脂抗体（ａｎｔｉｃａｒｄｉｏｌｉｐｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ，ａＣＬ）为确定的危 险因子［９］。已有研究表明，ａＰＬ 阳性的 ＳＬＥ 患者存在血栓前状态， 可由其循环中高水平的 Ｆ１＋２（凝血酶生成的标志物）证实［１０］。凝 血酶生成增多可解释这些患者中观察到的血栓形成倾向。
Ⅲ （ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｉｎ Ⅲ，ＡＴ－ Ⅲ）：ＰＣ、ＰＳ 和 ＡＴ－ Ⅲ为天然的抗凝 物，在调节凝血和纤溶、阻止血栓形成中起着非常重要的作 用。ＰＣ 和 ＰＳ 共同作用可导致凝血因子Ⅴ和Ⅷ的灭活［１５］。ＰＣ 在凝血酶／血栓调节蛋白复合物的存在下在内皮细胞表面活 化，经两种途径发挥抗凝效应，一种依赖游离 ＰＳ，另一种则独 立于 ＰＳ 促纤维蛋白溶解。遗传性和获得性 ＰＣ 和／或 ＰＳ 缺乏 导致血栓形成倾向［１６］。Ｌｏｂａｔｏ－ Ｍｅｎｄｉｚａｂａｌ 等［１６］指出，有自身 免疫紊乱的患者（主要是 ＳＬＥ 和原发性抗磷脂综合征）存在 这一抗凝机制的获得性缺乏，并可能与这些患者中观察到的 血栓形成有关。Ｇｉｎｓｂｅｒｇ 等［１７］的研究证实，抗磷脂抗体与游离 ＰＳ 水平降低有关，且与游离 ＰＳ 水平正常的 ＳＬＥ 患者相比，获 得性游离 ＰＳ 缺乏的 ＳＬＥ 患者产生更多的凝血酶。
（收稿日期：２００５－ ０３－ ２１） （本文编辑：董海原）
系统性红斑狼疮血栓形成倾向相关机制的研究进展
严小枫 涂亚庭
系统性红斑狼疮（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ，ＳＬＥ）是一 种原因不明的、侵犯多系统、多器官的自身免疫性疾病，以血 管病变为基础，患者体内存在的循环免疫复合物和补体、抗 内皮细胞抗体致血管内皮损伤，并引起局部微血栓形成和纤 维蛋白沉积。大量国内外研究显示 ＳＬＥ 患者处于血栓前状 态，目前认为主要与下列因素有关。 １ 血管内皮细胞损伤和／或功能障碍 １．１ 正常内皮细胞功能：内皮的功能主要为调节介质的分泌 和改变表面糖蛋白的表达，它对维持正常的内环境稳定非常 重要，完整的内皮维持血流中抗血栓和抗凝的平衡。内皮功 能障碍在自身免疫性血管性疾病包括狼疮的发病中起着很 重要的作用。 １．２ 反映血管内皮细胞受损的指标：血栓调节蛋白（ｔｈｒｏｍ－ ｂｏｍｏｄｕｌｉｎ，ＴＭ）为内皮细胞膜表面的凝血酶高亲和力受体，为 一天然抗凝物。ＴＭ 是凝血酶激活蛋白 Ｃ 的辅因子，能抑制凝 血酶的促凝作用。ＴＭ 亦存在于其他细胞（角质形成细胞、成骨 细胞、巨噬细胞等），因而参与细胞分化或炎症。血管损伤后 在血浆和尿中可检测到 ＴＭ的可溶形式（ｓＴＭ）。ＴＭ已被广泛用 于多种疾病中微血管内皮损伤和血栓事件的标记物，如弥散 性血管内凝血、多发性硬化症和风湿性疾病中。已有研究结 果显示 ＳＬＥ 患者 ｓＴＭ 水平升高，尤其是在有狼疮肾炎的患 者，其血清或血浆 ｓＴＭ 可作为反映 ＳＬＥ 疾病活动性０５ 年 ９ 月第 ９ 卷第 ９ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ， Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２００５， Ｖｏｌ ９， Ｎｏ． ９