生物药剂学与药物动力学-口服药物的吸收-4

2. 小肠 (包括空肠和回肠)
• 小肠中药物的吸收以被动扩散为主 • 小肠是药物、食物等吸收的主要部位(被动扩散的 速度与表面积成正比)。 • 其他吸收机理也有存在，如小肠也是某些药物主 动转运的特异部位。
3.大肠(包括盲肠、结肠和直肠)
• 无绒毛 结构，表面积小，因此对药物的吸收 不起主要作 用．
• 主动转运
借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度测向 高浓度测的转运，称为主动转运。
主动转运的特点
• 主动转运的特点：
1. 逆浓度梯度的转运； 2. 需要消耗机体的能量； 3. 需要载体的参与，载体与药物有着高度的选择性； 4. 转运有饱和现象； 5. 结构类似物能产生竞争性抑制作用； 6. 有结构的特异性和部位的特异性。
• 大部分运行至结肠的药物可能是缓释制剂，肠溶制剂或溶 解度很小而残留的部分。 • 直肠下端接近肛门部分，血管丰富，是直肠给药(如栓剂 ) 的良好吸收部位。 • 药物的吸收以被动扩散为主，有胞饮和吞噬作用
第三节 影响药物 胃肠道吸收的因素
• 生理因素 • 药物的理化因素 • 剂型因素
消化系统的因素
P-糖蛋白相关的 地高辛药代动力学
P-糖蛋白通过以下途径防御地高辛毒性： –减少胃肠道吸收 –增加胆汁分泌 –增加肾管分泌 –减少地高辛进入脑的机会
• 抗心律失常药奎尼丁与止泻药洛哌丁胺合用时， 也可导致转运体介导的药物相互作用发生，使患 者发生严重的呼吸衰竭？
伊曲康唑和甲基强的松龙
• 对14名受试者进行随机 交叉研究，使用伊曲康 唑4日，之后使用单一 剂量：
BCS分类依据
•溶解性与剂量值
当药物的最大应用剂量能在37℃，pH1-7.5范围内，不大 于250ml的水性缓冲液介质中完全溶解，即具有高溶解性; 反之，则具低溶解性。 可用剂量(mg)与溶解度(mg/ml)的比值(D:S, 单位为ml)来 判断药物溶解度的高低，FDA的标准为250ml D:S中的剂量为WHO推荐的最大剂量(以mg)
经被动 扩散进入 细胞外
PGP
细 胞 膜 细胞内
= 亲脂性药物
实例
• 转运载体的饱和性 • 转运体的竞争性抑制 • P-gP
NJUT-A-005
吸 收 程 度
吸 收 程 度
Dose
Dose
• β － 内酰胺类抗生素和ACEI 在临床上不宜口服合用，因 为这两类药物发生药物相互作用，其结果表现在二者的血药 浓度均可能低于治疗浓度而不能达到有效的治疗效果。
ACEI
• 丙磺舒延长青霉素在体内的消除，延长其 作用时间？
• 法莫替丁与丙磺舒合用时，由于丙磺舒能 竞争性抑制肾小管的转运过程，导致法莫 替丁的肾清除明显降低，下降会导致药物 在血中蓄积，严重时可导致药物中毒。
• 临床上非甾体抗炎药可增加甲氨蝶呤的毒 性，抑制甲氨蝶呤经肾小管的转运过程。 如果临床需要合用非甾体抗炎药和甲氨蝶 呤，则甲氨蝶呤的剂量应减半。
• （二）载体媒介转运
定义：借助生物膜上的载体蛋白作用，使药物透过生物膜而 被吸收的过程。
促进扩散
主动转运
• 促进扩散
指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓度侧向低浓度 非脂溶性物质或亲水性物质, 侧扩散的过程。
如氨基酸、糖和金属离子等
• 促进扩散的特点：
1. 药物从高浓度侧向低浓度侧顺浓度梯度转运； 2. 需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性； 3. 不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑 制剂的影响； 4. 转运有饱和现象； 5. 结构类似物能产生竞争性抑制作用； 6. 有结构的特异性和部位的特异性。
口服药物的吸收
南京工，功能和药物吸收过程
教学 主要内容
影响药物胃肠道吸收的因素
BCS分类系统及应用 运用胃肠道药物吸收特性开发药物新剂型 口服药物吸收的研究方法
Pharmacokinetics
• 药物代谢动力学（Pharmacokinetics，PK）
第一节
药物的跨膜转运
• 膜转运（membrance transport）
– 是重要的生命现象之一，在药物的体内吸 收、分布、代谢及排泄过程（ADME）中 起着十分重要的作用。
生物膜的结构与性质
• 生物膜的结构
细胞膜主要由磷 脂、蛋白质和少
量的糖类组成
• 生物膜的性质 1. 生物膜的流动性；
构成的脂质分子层是液态的，具有流动性。 适当的膜流动性是其正常功能的基础：如能量转换、物质转 运、信息传递、细胞分裂、细胞融合、胞吞、胞吐、以及
氨苄西林
阿莫西林
影响溶出的药物理化性质
1. 药物的溶解度； 2. 药物的粒径；
粒径小，与体液接触的表面积大，溶出速度增加，吸收加快
3. 多晶性；
多晶性中有稳定型，亚稳定型和无定型 稳定型 熵值小、熔点高、溶解度小、溶出慢； 无定型 溶出最快 体外和体内容易转化为稳定型； 亚稳定型 介于两者之间
• 4. 溶剂化物
4.食物
– – – – 食物可减慢胃排空， 延迟固体制剂的崩解与溶出， 妨碍药物向胃肠壁扩散 食物中的脂肪可促进胆汁分泌
循环系统因素
循环系统因素
– 血流量可影响胃的吸收速度，对小肠影响不明显 – 肝首过效应 – 淋巴循环
疾病因素
• • • • 疾病引起胃肠道PH值的改变干扰药物的吸收； 疾病改变了肠绒毛生理功能干扰吸收； 部分或全部胃切除患者改变干扰药物的吸收； 其他脏器的病变影响药物的吸收；
胃肠道代谢作用影响吸收
6.胃肠分泌物及粘膜内的代谢
– 酶的作用 – 胃黏膜表面的多糖-蛋白复合体
药物吸收的物理化学因素
1. 解离度与脂溶性
脂溶性较大的非解离型药物，易透过生物膜； 脂溶性的大小：油/水分配系数； 解离的程度取决于该药的解离常数(pKa)和环境的PH；
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解离常数
根据Henderson-Hasselbalch缓冲方程粗略估计口服药物的吸收：
问题
• 环孢菌素可以增强抗肿瘤药物的吸收？
• （三）膜动转运 定义：细胞膜自动变形将药物摄入细胞内或 细胞内释放到细胞外的转运过程。
与生物膜的流动性特征有关。
Simple Diffusion Passive Transport
Filtration
Facilitated Transport
Carriermediated Transport
• FDA 规定，须有足够不同pH条件下的溶解度数据 以准确描述药物的pH-溶解度曲线 • 如当药物的pKa在3-5之间时溶解度可在pH=pKa， pH=pKa+1，pH=pKa-1，pH=1和7.5条件下进行测定
渗透性
高渗透性药物是指在没有证据表明药物在胃肠道不稳定的情 况下，有90%以上可被吸收的药物。 FDA推荐使用人体药代动力学数据、肠灌流实验或者有效的 单层细胞培养（Caco-2 细胞） 获得药物渗透性的最佳和最可靠的方法是测药物的绝对生物 利用度，如绝对生物利用度大于90%可归类于高渗透性药物
药物自进入机体到离开机体历经吸收、分布、代谢及排泄过 程，这是机体对药物的处置，这些处置可以概括为药物的转 运（吸收、分布、排泄）和药物的转化（代谢）。
Pharmacokinetics is the study of the fate of a pharmaceutical product (drug) when administered to a living organism. It is divided into several areas including the extent and rate of absorption, distribution, metabolism and excretion.
2. 溶出速率 定义：指在一定溶出条件下，单位时间药物 溶解的量。
固体制剂 崩解(分散) 溶出 吸收
溶出是难溶性药物的限速过程
思考：喝药时，要喝大量的水？
实例
• 氨苄西林在胃酸pH下稳 定，但吸收不好，生物 利用度只有30%-50%， 阿莫西林后生物利用度 可达90%。
NH2 NH O O N S CH3 CH3 COOH
1.胃肠液pH值 胃 1~3； 十二指肠 4~5； 空肠和回肠 6~7； 大肠 7~8
弱酸性药物、脂溶性药物 弱酸性、弱碱性物质 pka＞3 pka＜7.8
缓控释制剂 口服结肠定位给药系统
消化系统的因素
2. 胃排空 – 胃排空速率
• 影响胃排空速率的因素 • 胃排空速率对药物吸收的影响
消化系统的因素
Bioavailability
• 生物膜的性质 3. 生物膜的半透性；
由于膜的液体脂质结构特征，脂溶性药物容易透过，脂 溶性很小的药物难以透过。镶嵌在膜内的蛋白质具有不同的 结构和功能，能与药物可逆的结合，起到药物载体转运的作 用。小分子的水溶性药物可经含水小孔转运。
药物的转运机制
• （一）被动扩散（passive transport）
• P－糖蛋白
是一种能量依赖性的将细胞内药物泵到细胞外的细 胞膜蛋白，是一种“药物溢出泵”。广泛存在于人 体各组织细胞中。 存在于肠上皮细胞上的P-gP可以导致药物透膜吸收 减少，血药浓度降低。因此抑制P-gP的表达可以促 进药物的吸收，提高生物利用度。
P-糖蛋白（PGP） 将药物主动转运出细胞膜
–甲基强的松龙48mg –强的松龙60mg
甲基强的松龙曲 线下面积（AUC）
8 6 4 2 0
• 对甲基强的松龙产生了 明显的作用，但对强的 松龙无明显作用
甲基强的松龙单独 甲基强的松龙+伊曲康唑
茶碱与卷须霉素
• 使用茶碱的24岁男性患者因感染入急诊室 治疗，急诊室医生给予卷须霉素 • 造成茶碱水平增加一倍，给患者留下永久 性脑损伤