CD8_调节性T细胞在慢性阻塞性肺疾病中的研究进展_陈钢
调节性T细胞免疫抑制与类风湿性关节炎发病机制相关研究进展
免 疫调 节细 胞 的研 究 始 于 １ ９ ７ ０年 ， 但直到 １ ９ ９ ５ 年Ｓ ａ ｋ ａ ｇ ｕ ｃ ｈ ｉ 等发 现将 去 除 Ｃ Ｄ ４ Ｃ Ｄ ２ ５ 的 Ｔ细胞 悬 浮液 接种 到无 胸 腺 的裸 鼠体 内会 引 发 多 种 自身 免 疫
性疾 病 ， 而重新 注入 Ｃ Ｄ ４ Ｃ Ｄ ２ ５ Ｔ细 胞 可 抑 制 此 类 疾病 的发 展 ， 说明 Ｃ Ｄ ４ Ｃ Ｄ ２ ５ Ｔ细 胞 对 调 控 自身 免
免疫 无 反应 性 和 免疫 抑 制 性 两 大 功 能 特 征 。免 疫 无
反应 性 主要 表现 为对 Ｉ Ｌ一 ２ 、 抗Ｃ Ｄ ３单 抗 刺 激 以及 抗 Ｃ Ｄ ３ 、 抗Ｃ Ｄ ２ ８单 抗联 合刺 激 均呈无 应 答状 态 ， 免疫 抑
制性 主要 表现 为 Ｔ ｒ ｅ ｇ细胞被 激 活 后 能 以多 种 方 式 抑 制 Ｔ细 胞功 能 ， 包括 分泌 具有 免疫 抑制 功能 的转 化 生
Ｌ Ａ 一 ４等 抑 制 性 膜 表 面 分 子 。 以往 一 直认 为 ， Ｔ ｒ ｅ ｇ
细胞 以抗 原非 特异 性方 式 发挥 抑制 Ｔ细胞 的功 能 ， 这
天然 产生 的 Ｔ ｒ ｅ ｇ细 胞 （ ｎ ａ ｔ ｕ ｒ ａ ｌ ｌ ｙ ａ ｒ ｉ ｓ ｉ ｎ ｇ Ｔ ｒ ｅ ｇ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ， ｎ Ｔ ．
ｍａ ｔ ｏ ｉ ｄ ａ ｒ ｔ ｈ ｒ ｉ ｔ ｉ ｓ ， Ｒ Ａ） 是一 种 以关节 滑膜 炎 为 特 征 的慢
１ ０ ％ 。其 组 成性 表 达 Ｃ Ｄ ２ ５ （ 即 Ｉ Ｌ一 ２受体 链 ）
和 特异 性核 转 录因子 Ｆ ｏ ｘ ｐ ３ 。Ｆ ｏ ｘ ｐ ３能 够促 使 Ｔ ｒ ｅ ｇ细
医 学 研 究 杂 志 ２ ０ １ ３ 年３ 月 第４ ２ 卷 第３ 期
调节性T_细胞在急性心肌梗死中的调控机制及研究进展
㊃综述㊃调节性T细胞在急性心肌梗死中的调控机制及研究进展李佳玉㊀辛延国㊀李卫萍㊀陈晖㊀李虹伟100050首都医科大学附属北京友谊医院心血管内科通信作者:李虹伟,电子信箱:lhw19656@DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2023.04.018㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀急性心肌梗死(AMI)给免疫系统带来了重大挑战,包括控制早期炎症反应㊁促进中晚期心肌纤维化形成等㊂研究表明,CD4+CD25+Foxp3+调节性T(Treg)细胞可能在介导心肌梗死后炎症抑制㊁改善心室重构㊁促进缺血后新生血管形成等方面扮演重要角色,其靶向治疗可能为预防和治疗心血管疾病提供一种新思路㊂ʌ关键词ɔ㊀调节性T细胞;㊀急性心肌梗死;㊀再灌注损伤;㊀免疫调节;㊀炎症反应基金项目:科技创新2030 新一代人工智能重大项目(2021ZD0111000);国家自然科学基金面上项目(82070357);北京市重点实验室Advances in research on the regulatory mechanism of regulatory T cells in acute myocardialinfarction㊀Li Jiayu,Xin Yanguo,Li Weiping,Chen Hui,Li HongweiDepartment of Cardiology,Beijing Friendship Hospital,Capital Medical University,Beijing100050,ChinaCorresponding author:Li Hongwei,Email:lhw19656@ʌAbstractɔ㊀Acute myocardial infarction(AMI)poses major challenges to the immune system,including controlling early inflammatory responses and promoting myocardial fibrosis in the middle and late phases.Studies indicated that CD4+CD25+Foxp3+regulatory T(Treg)cells are indispensable to inflammatory suppression after AMI,attenuating ventricular remodeling,and promoting postischemic neovascularization.The targeted therapies of Treg cells may provide a promising new approach for the prevention and treatment of cardiovascular diseases.ʌKey wordsɔ㊀Regulatory T cells;㊀Acute myocardial infarction;㊀Reperfusion injury;㊀Immune regulation;㊀InflammationFund program:National Key R&D Program of China(2021ZD0111000);National Natural Science Foundation of China(82070357);Beijing Key Clinical Subject Program㊀㊀目前,急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)仍然是心血管疾病死亡的主要原因[1],给全球公共卫生带来了巨大的负担㊂斑块破裂是引起AMI最常见的病因,但斑块侵蚀㊁冠状动脉微血管功能障碍㊁自发冠状动脉夹层和冠状动脉痉挛等也作为部分发病原因导致AMI,尤其是在早发心肌梗死中[2]㊂ST段抬高型心肌梗死(ST elevation myocardial infarction,STEMI)定义为由心外膜血管闭塞引起的心电图ST段抬高的心肌梗死,由于冠状动脉重度或完全阻塞,心肌供血短期内严重受创,导致心脏骤停㊁恶性心律失常㊁急性心力衰竭等风险增加,因此,STEMI是AMI中较为危重的一种[3]㊂近年来再灌注治疗越来越普及,如药物溶栓㊁经皮冠状动脉介入治疗和冠状动脉旁路移植术,使心肌梗死的死亡率有所降低[1]㊂然而,血流的恢复可能会导致进一步的心肌损伤,甚至在近期或远期对心脏功能产生影响,这种现象被Jennings等[4]称为心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia/reperfusion injury,MIRI),探究发生MIRI的病理机制㊁寻找预防及治疗MIRI的有效方法越来越受到重视,迫切需要能够限制心肌梗死面积㊁防止不良心室重构和减少AMI后结构性心脏病导致最终心力衰竭的新疗法㊂免疫反应在AMI中发挥着重要作用,涉及多个免疫相关基因调控和多种免疫细胞的协同作用[5]㊂心肌损伤修复的过程依赖于炎症免疫系统的激活,而炎症反应是一把双刃剑,过度的炎症反应导致心肌梗死面积增加并加剧逆向心脏重构,而炎症反应不足会影响免疫细胞对坏死碎片的吞噬作用,进而影响心肌组织的修复[6]㊂调节性T(regulatory T, Treg)细胞作为具有炎症抑制作用的重要淋巴细胞,在心肌梗死和心肌梗死后的心脏重构中发挥着至关重要的作用[7]㊂1㊀Treg细胞的特性和功能Treg是一种特殊的T细胞亚群,可以调节各种免疫细胞的功能㊂Treg可分为胚胎期间在胸腺中发育的天然Treg (natural Treg,nTreg)和外周效应T细胞产生的诱导型Treg(inducible Treg,iTreg)㊂Treg可调节不同的免疫反应,其中天然的CD4+CD25+Foxp3+Treg是最重要的Treg细胞亚群㊂Treg主要作用是参与调节机体免疫耐受,终止激活的免疫反应,控制炎症和维持免疫稳态,主要通过以下几种机制实现:(1)分泌抗炎因子,如白细胞介素(interleukin,IL)-10㊁IL-35和转化生长因子β(transforming growth factor-beta,TGF-β);(2)环磷酸腺苷(cAMP)㊁CD39和CD73破坏代谢;(3)抑制抗原呈递细胞成熟;(4)IL-2的消耗,颗粒酶和穿孔素致细胞溶解,诱导效应T细胞死亡;(5)Treg表达共抑制受体,包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T lymphocyte-associated protein4,CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1配体(programmed death protein ligand-1,PD-L1),进一步支持Treg免疫调节特性[8]㊂由于它能减少炎症和调节免疫系统,目前正在探索使用Treg细胞作为治疗自身免疫性疾病的新型疗法[9]㊂2㊀Treg细胞在AMI中的分布和调节2.1㊀外周血Treg细胞分布特点与稳定型心绞痛患者相比,急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)患者的外周血中Treg水平较低[10],这可能是由于整体Treg缺陷或由血液向炎症部位的趋化所致㊂然而,另有研究表明STEMI患者的外周血Treg增加,而除STEMI以外的其他ACS患者的外周血Treg水平减少,推测这样的差异可能取决于部分人群CD28发生无效突变,而CD28无效突变T细胞水平的增加可能影响Treg细胞的稳态和存活[11]㊂最近一项研究对GEO数据库中的6个数据集进行了机器学习和分析发现,AMI组血液样本中巨噬细胞㊁中性粒细胞和Treg细胞的比例显著高于正常组[12],然而考虑到其样本是在AMI后7d内获得的,并非所有样本都是在24~72h 内获得的,因此推测全身炎症反应的峰值可能已克服了代偿机制㊂我们分析,这些结果的差异与血液样本采集时间㊁实验方法和基于流式细胞术的Treg细胞鉴定的质量有关㊂2.2㊀心肌组织Treg细胞募集特点Treg在多种疾病的器官炎症反应部位浸润㊂MI在病理学上被定义为心肌细胞因长时间缺血而死亡,这可能是由动脉粥样硬化斑块破裂㊁供氧中断或心肌需氧量增加引起的[13]㊂MI可根据临床特征和病理表现在时间上分为急性期(6h至6d)㊁愈合期(7~28d)和愈合后期(>29d)三个阶段㊂从免疫学角度来看,MI可被视为缺血背景下的无菌性组织损伤,导致损伤相关分子模式的启动和自身抗原的迅速释放㊂在MI急性期,CD4+T细胞被募集到梗死区和引流心脏的纵隔淋巴结㊂与自身免疫性心肌炎不同,在MI急性期出现的CD4+T细胞反应大多是有益的,似乎有助于组织修复㊂大鼠MI模型证实了心脏组织中Treg数量的增加,并且通过CD28超激动性抗体扩增体内Treg,可使心脏功能得到改善[14]㊂3㊀Treg细胞对AMI心肌细胞的调控机制3.1㊀炎症反应在AMI过程中,来源于脾脏的单核细胞/巨噬细胞的激活及其表型对于心肌愈合至关重要,促炎和抗炎之间的微妙平衡决定了其病理上的恢复与否㊂AMI后,中性粒细胞群会在数小时内募集到心肌损伤部位,然后单核细胞/巨噬细胞根据损伤程度跟随中性粒细胞的募集㊂AMI后第3~7天中性粒细胞和巨噬细胞富集易引起过度的炎症反应并导致不良并发症㊂AMI后Treg浸润心肌组织,主要分泌抑制性炎症因子,如IL-10和TGF-β,抑制巨噬细胞和淋巴细胞的炎症反应,从而有效减少促炎细胞因子如IL-1β㊁IL-6和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的分泌,减少了AMI 的心肌损伤㊂AMI的血运重建涉及另一重要病理生理过程,即再灌注损伤,其诱导的炎症反应涉及中性粒细胞浸润和巨噬细胞M1极化㊂Treg通过抑制免疫激活和建立免疫耐受机制来调节成熟T细胞反应,从而抑制炎症反应[15]㊂在心肌缺血再灌注模型中发现,Treg耗竭与炎症反应升高㊁基序趋化因子配体2(CCL2)产生和成纤维细胞功能降低有关㊂在MIRI 模型中选择性消耗Treg会导致损伤加重,而通过注射体外预激活的Treg可以弥补上述损伤,缓解心室重构[16],研究中证实其心肌保护作用需要完整的CD39(三磷酸外核苷二磷酸水解酶1)信号传导,这提示嘌呤代谢可能是心血管疾病中重要的调控Treg功能的机制㊂在血管紧张素Ⅱ/去氧肾上腺素诱导的心肌损伤模型中,由CCR2阳性单核细胞衍生的巨噬细胞产生的基序趋化因子配体17可抑制Treg向心脏组织的迁移[17]㊂在MIRI中,Treg已被证实可通过抑制基质金属蛋白酶2(MMP-2)的激活来抑制心肌细胞凋亡和细胞外基质重构,进而改善MIRI后的心脏功能[18]㊂MIRI临床前研究的结果表明了IL-10和TGF-β1在Treg和骨髓间充质干细胞改善心肌损伤中的重要性,而最新一项研究表明,接受体外回输骨髓间充质干细胞的MIRI小鼠表现出了炎症的减轻和细胞凋亡的下调[19]㊂总之,以上证据表明,Treg细胞通过多种机制抑制心肌局部炎症反应㊂3.2㊀心室重构与纤维化MI后心脏修复的特点是由先天免疫系统协调的一系列时间依赖性事件㊂在MI的急性炎症之后,进入修复和增殖阶段,肌成纤维细胞增殖,胶原沉积导致瘢痕形成是该阶段的重要特征㊂修复的炎症㊁增殖和成熟阶段的适当平衡和及时㊁适当的损伤愈合反应至关重要㊂研究表明,炎症持续时间过长会加剧组织损伤,损害瘢痕形成,并加剧心肌细胞进一步丢失,从而导致梗死面积扩大及不良心室重构[20-21]㊂Treg在纤维化中的作用仍然存在争议,这可能与特定类型的疾病模型有关㊂在缺血性心肌病小鼠模型中,Treg耗竭可缓解心脏肥大和纤维化[20]㊂为了探索Treg在MI后心肌修复过程中的具体作用及机制,Weirather等[22]在MI模型中使用了增益(CD28-超激动性抗体JJ316)和耗竭(FOXP3 DTR)的方法,证实了Treg是心肌修复过程中不可或缺的因素,该T淋巴细胞群调节单核细胞/巨噬细胞极化㊁肌成纤维细胞活化和梗死瘢痕内的胶原蛋白表达,以促进MI后的伤口愈合[22]㊂从机制上讲,典型的Treg衍生细胞因子,如TGF-β和IL-10可能是Treg激活过程中巨噬细胞极化和纤维化增强的原因[23]㊂这表明Treg细胞的治疗性活化可能是增强心脏功能修复和限制不良心室重构的有效方法㊂3.3㊀增殖与再生已有研究证实,Treg促进骨骼肌㊁皮肤㊁中枢神经系统以及外周血管系统损伤后的修复㊂Treg能够募集到受损组织以响应新抗原,以抑制炎症和调节先天免疫反应㊂此外, Treg还能通过一种心血管活性多肽 apelin直接促进内皮细胞增殖和血管再生[24]㊂哺乳动物的心肌坏死后无法再生,通常被疤痕组织所取代㊂已有研究表明,小鼠心脏可在出生后7d内在一系列损伤模型中短暂再生,包括通过心尖切除㊁MI和心肌细胞特异性细胞死亡㊂而在人类中也观察到新生儿心脏功能恢复[25],然而其机制目前并不明确,了解免疫细胞如何参与新生儿心脏功能恢复将有助于开发促进心脏修复和再生的潜在疗法㊂研究表明,妊娠开始时,母体免疫反应深度调节,这需要Treg细胞激活多种分子(TGF-β㊁IL-10㊁IL-8和IL-2受体),将削弱母亲的免疫反应并允许半同种异体胎儿的发育[26]㊂Zacchigna等[27]在妊娠母体的心脏中检测到增殖的心肌细胞,妊娠期间Treg耗竭会降低母体和胎儿心肌细胞的增殖㊂AMI后,Treg耗竭导致心脏功能下降㊁炎症细胞大量浸润和瘢痕中胶原沉积减少㊂而注射Treg可减少梗死面积,保持收缩性并增加增殖心肌细胞的数量㊂因此,Treg以旁分泌方式促进胎儿和母体心肌细胞增殖并改善心肌梗死[28]㊂4㊀Treg细胞靶向治疗在AMI中的优势和劣势探究MI环境中的局部免疫反应可能会明确不良预后进展的免疫学标志物,并进一步促进患者康复㊂如CANTOS (Canakinumab抗炎血栓形成结果研究)试验表明,在既往MI 患者中皮下注射靶向促炎细胞因子可降低心血管事件的复发率[29]㊂而最近在小鼠和猪中进行的一项实验研究表明,通过快速阻断CXCR4可促进Treg从脾脏动员进而募集到心脏,并增强这些Treg的免疫调节特性,从而减少梗死面积并改善心脏功能[30]㊂这也为CXCR4阻断疗法应用于MI患者提供了研究思路和前期基础㊂临床应用可能需要大剂量的Treg细胞,而研究表明,人体总Treg细胞数量约为1.3ˑ1010,而循环Treg细胞数量约为0.2ˑ109,因此人类可获得的Treg存在局限性[31]㊂Treg的激活治疗是改善MI后不良预后的主要目标㊂有研究曾使用T细胞激动剂,即抗CD-28单克隆抗体(TGN1412)在6名健康志愿者中进行首次安全性试验[32]㊂接受静脉注射此药物90min后,引起了快速的全身炎症反应,伴有严重的头痛㊁肌痛㊁恶心㊁腹泻㊁红斑㊁血管舒张㊁低血压,最终所有受试者均在重症监护室接受了器官支持治疗㊁大剂量激素冲击和抗IL-2受体拮抗剂抗体治疗,其中两名受试者出现长期心原性休克和急性呼吸窘迫综合征,需要8~16d的强化器官支持,虽然最终所有受试者都存活了下来,但使用治疗性激活Treg免疫抑制疗法是具有挑战性的㊂Treg靶向治疗有可能促进MI后的心脏修复,并延缓动脉粥样硬化的进展㊂LILACS试验(稳定性缺血性心脏病和ACS患者中的低剂量IL-2)探索了Treg在ACS患者中扩增的潜力,以寻求针对人类Treg的治疗㊂在LILACS试验中,使用低剂量IL-2(Aldesleukin)足以选择性地扩增Treg,但不能选择性扩增常规T细胞[33]㊂此外,1b/2a期报告确定了Treg扩增的最佳IL-2剂量,且截止目前没有报告重大不良事件,这为进一步研究和评估Treg靶向治疗效果打开了大门[33]㊂此外,彻底改变癌症治疗的CAR-T细胞技术可用于治疗具有已知抗原的心血管疾病㊂Epstein实验室进行的工作表明,携带mRNA以重编程淋巴细胞的CD5靶向脂质纳米颗粒可以瞬时产生针对成纤维细胞活化蛋白α(FAP)的CAR-T细胞,从而减少小鼠高血压模型中的纤维化[34]㊂这项研究为CAR-T细胞和CAR-Treg细胞治疗MI及改善不良预后开辟了研究思路㊂5㊀展望Treg细胞在AMI病程进展的不同阶段具有多方面心脏保护作用,涉及主要机制为抑制炎症反应㊁促进新生血管形成㊁促进瘢痕组织愈合及心肌纤维化,进而改善心室重构,减少不良预后㊂Treg细胞在心脏组织增殖及再生方面也有着重要的意义和作用,为未来开发促进心脏修复的治疗手段提供研究基础和背景㊂近年来,越来越多的研究从基础到临床应用,致力于发现和开发Treg细胞用于AMI后心肌损伤的治疗,我们期待新的研究不断开展,以持续探索AMI治疗的临床靶点㊂利益冲突:无参㊀考㊀文㊀献[1]Reed 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微小分子RNA_在再生障碍性贫血中的作用及研究进展
- 177 -*基金项目：扬州市科技计划项目（YZ2022068）①大连医科大学扬州临床医学院 江苏 扬州 225001②苏北人民医院通信作者：王方方微小分子RNA在再生障碍性贫血中的作用及研究进展*耿雪银① 李步霓① 左华芹② 王方方② 【摘要】 再生障碍性贫血（AA）是一种以全血细胞减少为特征的骨髓造血衰竭综合征，T 细胞功能亢进、骨髓微环境异常是其发病的主要因素。
微小分子RNA（miRNA）是一类保守的小分子非编码RNA，参与调控多种疾病的病理生理过程，在T 细胞免疫和骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）成脂成骨分化方面具有重要调控作用。
已有研究证实miRNA 参与AA 的发生发展，未来基于miRNA 的靶向治疗可能成为治疗AA 的方向。
本文就miRNA 在AA 中对T 细胞功能和BM-MSCs 成脂成骨分化的作用进行综述。
【关键词】 再生障碍性贫血 微小分子RNA T 细胞功能 骨髓微环境 间充质干细胞 doi：10.14033/ki.cfmr.2024.09.044 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2024）09-0177-04 Role and Research Progress of MicroRNA in Aplastic Anemia/GENG Xueyin, LI Buni, ZUO Huaqin, WANG Fangfang. //Chinese and Foreign Medical Research, 2024, 22(9): 177-180 [Abstract] Aplastic anemia (AA) is a bone marrow hematopoietic failure syndrome characterized by pancytopenia. Hyperfunction of T cells and abnormal bone marrow microenvironment are the main factors of its pathogenesis. Micro RNA (miRNA) are conserved small non-coding RNA, which are involved in the regulation of pathophysiological processes of various diseases and play an important role in the regulation of T cell immunity and lipogenic osteogenic differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells (BM-MSCs). It has been confirmed that miRNA participate in the occurrence and development of AA, and targeted therapy based on miRNA may become the direction of AA treatment in the future. In this review, the role of miRNA in T cell function and lipid osteogenic differentiation of BM-MSCs in AA was reviewed. [Key words] Aplastic anemia Micro RNA T cell function Bone marrow microenvironment Mesenchymal stem cells First-author's address: Yangzhou School of Clinical Medicine of Dalian Medical University, Yangzhou 225001, China 再生障碍性贫血（AA）是一种少见且危及生命的骨髓衰竭性疾病，以全血细胞减少和骨髓造血细胞减少为特征[1]。
CDCA8在肿瘤发生发展及耐药中的研究进展
㊃综述㊃D O I:10.3969/j.i s s n.1672-9455.2024.03.028C D C A8在肿瘤发生发展及耐药中的研究进展*顾汇权,张涵强,王芳玉,姚龙宇,周小天综述,刘嫱ә审校海南医学院药理教研室,海南海口571199摘要:细胞分裂周期相关基因(C D C A)8是C D C A家族中的一个成员,早期在胚胎干细胞中被发现,用于调控有丝分裂期间着丝粒的定位及纺锤体的稳定性㊂近年越来越多的研究发现C D C A8在肺癌㊁肝癌㊁黑色素瘤和胰腺癌等多种肿瘤组织中呈高表达,并与肿瘤的分级㊁不良预后密切相关㊂干扰C D C A8的表达会显著抑制肿瘤的生长以及转移,诱导细胞周期的阻滞及细胞凋亡,同时提高肿瘤细胞对顺铂和他莫昔芬的灵敏度,而对正常细胞影响较小㊂故认为C D C A8是治疗恶性肿瘤的一个潜在干预靶点㊂本文从预后情况㊁作用机制以及耐药关系出发,对C D C A8在肿瘤中的功能和作用的机制通路进行讨论,旨在为临床上肿瘤生物标志物的筛选及靶向药物研发提供新思路㊂关键词:细胞分裂周期相关基因8;肿瘤;治疗靶点;耐药中图法分类号:R730.2文献标志码:A文章编号:1672-9455(2024)03-0405-05R e s e a r c h p r o g r e s s o f C D C A8i n t u m o r d e v e l o p m e n t a n d d r u g r e s i s t a n c e*G U H u i q u a n,Z HA N G H a n q i a n g,WA N G F a n g y u,Y A O L o n g y u,Z H O U X i a o t i a n,L I U Q i a n gәD e p a r t m e n t o f P h a r m a c o l o g y,H a i n a n M e d i c a l U n i v e r s i t y,H a i k o u,H a i n a n571199,C h i n aA b s t r a c t:C e l l d i v i s i o n c y c l e-a s s o c i a t e d g e n e(C D C A)8i s a m e m b e r o f t h e C D C A f a m i l y,w h i c h i s d i s-c o v e r e d e a r l y i n e m b r y o n i c s t e m c e l l s a n d u s e d t o r e g u l a t e t h e l o c a l i z a t i o n o f t h e m i t o t i c g r a n u l e a n d t h e s t a-b i l i t y o f t h e s p i n d l e d u r i n g m i t o s i s.I n r e c e n t y e a r s,m o r e a n d m o r e s t u d i e s h a v e f o u n d t h a t C D C A8i s h i g h l y e x p r e s s e d i n a v a r i e t y o f t u m o r t i s s u e s,i n c l u d i n g l u n g c a n c e r,h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a,m e l a n o m a a n d p a n c r e-a t i c c a n c e r,a n d i t i s c l o s e l y a s s o c i a t e d w i t h t u m o r g r a d e a n d p o o r p r o g n o s i s.I n t e r f e r i n g w i t h C D C A8e x p r e s-s i o n c a n s i g n i f i c a n t l y i n h i b i t t u m o r g r o w t h a n d m e t a s t a s i s,i n d u c e c e l l c y c l e a r r e s t a n d a p o p t o s i s,a n d i n c r e a s e t h e s e n s i t i v i t y o f t u m o r c e l l s t o c i s p l a t i n a n d t a m o x i f e n,w i t h l i t t l e e f f e c t o n n o r m a l c e l l s.T h e r e f o r e,i t i s c o n-s i d e r e d t h a t C D C A8i s a p o t e n t i a l i n t e r v e n t i o n t a r g e t f o r t h e t r e a t m e n t o f m a l i g n a n t t u m o r s.I n t h i s p a p e r,t h e f u n c t i o n o f C D C A8i n t u m o r s a n d t h e m e c h a n i s t i c p a t h w a y o f i t s a c t i o n a r e d i s c u s s e d i n t e r m s o f p r o g n o s i s, m e c h a n i s m o f a c t i o n,a n d d r u g r e s i s t a n c e r e l a t i o n s h i p,a i m i n g t o p r o v i d e n e w i d e a s f o r t h e s c r e e n i n g o f t u m o r b i o m a r k e r s i n t h e c l i n i c a s w e l l a s t h e d e v e l o p m e n t o f t a r g e t e d d r u g s.K e y w o r d s:c e l l d i v i s i o n c y c l e a s s o c i a t e d8;t u m o r;t r e a t m e n t t a r g e t s;d r u g r e s i s t a n c e细胞周期相关蛋白的异常引起的细胞增殖不受控制,使肿瘤细胞具有更强的侵袭㊁转移及耐药能力,因此,细胞周期进程失调被认为是癌症的一个共同特征[1-2]㊂近年来,越来越多的细胞周期相关蛋白成为恶性肿瘤早期诊断的生物标志物和治疗的潜在靶点㊂细胞分裂周期相关基因(C D C A)和蛋白家族共有8名成员组成,即C D C A1~8㊂C D C A家族成员的异常表达与多种肿瘤的发生和发展密切相关,例如C D C A2作为一种核蛋白,负责调控蛋白磷酸酶1在染色质中的靶向定位,过表达可通过加速细胞周期进程,促进肿瘤细胞增殖[3];C D C A7是一种D N A结合蛋白,异常表达时可激活转录相关因子,促进肿瘤的迁移及血管的生成[4]㊂C D C A8也称为B o r e a l i n/D a s r a B,位于人染色体1p34.2,含11个外显子和10个内显子,c D-N A总长2139b p,编码280个氨基酸[5]㊂既往研究发现C D C A8在胚胎干细胞和多种癌细胞中的转录活性显著增加,且相较于C D C A其他成员,C D C A8在肿瘤和正常组织中的表达差异更显著[6-7]㊂上调的C D-C A8是促进癌症恶性进展的关键,在癌症发生及恶性病变中发挥着重要作用㊂本文对C D C A8在肿瘤中的功能及可能的作用机制进行综述,以期为靶向C D-C A8的治疗提供新思路㊂1 C D C A8的结构和功能C D C A8与有丝分裂激酶B(A u r o r a B)㊁内部着丝㊃504㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.3*基金项目:国家自然科学基金资助项目(82060851);海南医学院创新实验项目(H Y Y S2021A35)㊂ә通信作者,E-m a i l:470048098@ q q.c o m㊂网络首发h t t p s://l i n k.c n k i.n e t/u r l i d/50.1167.R.20240105.0830.002(2024-01-05)粒蛋白(I N C E N P)㊁生存素(S u r v i v i n)共同组成染色体载客复合体(C P C)的重要部分[8]㊂在结构上,B o r e-a l i n直接与S u r v i v i n和I N C E N P结合,在体外展现出类似三重螺旋结构[9]㊂B o r e a l i n可通过N末端141个残基与S u r v i v i n的相互作用定位到中央纺锤体和中间体㊂B o r e a l i n虽然不与A u r o r a B直接连接,但可以通过前58个氨基酸与I N C E N P结合,并通过I N-C E N P的C端区域与A u r o r a B连接使其激活,用于着丝粒的靶向定位[10]㊂根据其结构特征,B o r e a l i n在动物和真菌中处于保守状态[9]㊂并且有研究发现B o r e a l i n可受多个位点的磷酸化调控,例如,单极纺锤体蛋白激酶1 (M P S1)在T h r230上的磷酸化,提高了A u r o r a B酶的活性[11]㊂细胞周期蛋白依赖性激酶1(C D K1)的磷酸化,促进C P C靶向着丝粒定位[12]㊂在有丝分裂间期,B o r e a l i n见于异染色质上;而前中期转移进入着丝粒内高度聚集;在中后期,B o r e a l i n离开着丝粒内,转移到中心纺锤体微管,随后定位于细胞皮层;最终,在末期和细胞质分裂期,B o r e a l i n定位于皮层中部[13]㊂B o r e a l i n缺失将减慢有丝分裂进程,导致着丝粒-纺锤体失连和异位纺锤极形成,还导致细胞增殖缺陷㊁p53积累和小鼠早期胚胎死亡[14-15]㊂一般来说,在人类有丝分裂细胞中,B o r e a l i n纠正着丝粒-纺锤体失连,稳定双极纺锤体,同时其二聚体结构域调控着丝粒的动态交换,以实现最佳的C P C功能[16]㊂除此之外,B o-r e a l i n还在有丝分裂过程中参与了染色体排列的调节㊁纺锤体信号传导和胞质分裂及细胞动态定位等功能[16-17]㊂2 C D C A8与肿瘤发生和发展之间的关系C D C A8是有丝分裂中的关键调控基因,作为一种细胞周期调节剂,C D C A8的表达受致癌相关转录因子的调控㊂D A I等[18]发现,核因子Y A(N F-Y A)可在肝癌细胞中激活C D C A8依赖的启动子区,促进C D C A8的转录及核内聚集㊂同源物N F-Y B会介导N F-Y C核靶向作用,形成二聚体[19],进一步增加N F-Y亚基与C D C A8启动子区结合的活性,促进肝癌的恶性进展㊂X I A N G等[20]和C H E N等[21]研究表明,在肺腺癌细胞中,C D C A8可以通过正反馈的形式作用于p53,p53的缺失会进一步诱导有丝分裂缺陷,诱导肿瘤恶性进展㊂除此之外,信号通路的激活也是C D C A8的调控模式之一㊂有研究证实,在黑色素瘤中,C D C A8的过表达可激活R O C K通路,降低c a s p a s e-3水平,诱导肌球蛋白M L C磷酸化,促进肿瘤的淋巴结转移及转移灶的形成[22-24]㊂综上所述, C D C A8可通过调控转录因子㊁凋亡蛋白及激活信号通路等方式促进肿瘤细胞的发展及转移㊂2.1 C D C A8与肺癌基于癌症基因组图谱(T C-G A)和基因表达综合数据库(G E O)筛选发现,在肺癌患者中包括C D C A8在内的9个关键基因表达水平明显上调,并且其表达水平与肿瘤大小㊁病理分级㊁T NM分期呈正相关,C D C A8水平越高,肺癌患者生存率越低[25]㊂H A Y AMA等[26]利用小R N A敲低L C319和S B C-5细胞中C D C A8的表达,发现可以显著抑制细胞的增殖和集落形成,并诱导细胞周期G1期的滞留,提示C D C A8可通过调控细胞周期,影响肺癌的发展和转化㊂更多的研究结果也证明了这个观点,肺癌细胞中C D C A8水平的降低会上调p53的水平,抑制周期检查点蛋白C D C2和C y c l i n B1的水平,干扰拓扑异构酶Ⅱ的水平,阻止细胞进入有丝分裂阶段并加强细胞周期的停滞,从而引起肺癌细胞的凋亡[27-29]㊂除此之外,HU等[30]通过分析肺腺癌患者的m i R N A表达谱,发现m i R N A-133b对C D C A8存在靶向负相关作用,m i R N A-133b可以与C D C A8的3'-U T R端结合,靶向诱导C D C A8的m R N A序列降解,进而调控m i R-133b水平,逆转因C D C A8缺失而引起的细胞活力下降㊂综上所述,C D C A8可能通过细胞周期㊁转录调控等不同机制在肺癌的发生与发展中发挥重要作用㊂2.2 C D C A8与肝癌 S HU A I等[31]发现在人类肝细胞癌中C D C A8呈高表达,且表达水平与患者的T NM分类,临床分期,组织学分级相关㊂因此C D-C A8也可以作为鉴别肝癌的潜在生物标志物㊂敲低肝癌细胞中的C D C A8不仅可以上调抑癌基因C D K N2B的水平,抑制细胞周期蛋白依赖激酶的活性,还可下调C y c l i n A2㊁C y c l i n D1㊁C y c l i n B1㊁C D K4㊁C D K6㊁p-C D C2等细胞周期蛋白水平,干扰细胞检查点的进行,从而引起细胞周期停滞[32]㊂此外,下调C D C A8还可增加凋亡蛋白c a s p a s e-7以及肿瘤抑制性因子A T F3和G A D D34蛋白水平,引起致癌信号通路A K T/β-c a t e n i n失活,促进肝癌的凋亡[33]㊂另外有研究发现,在动物体内利用杂交技术靶向敲除小鼠肝细胞中的C D C A8后,这些小鼠在生长过程中并没有出现明显的不良反应;后续通过插入致癌基因ΔN90-β-C a t e n i n和c-M e t诱发肝癌后,可以观察到肝癌的恶性进展被显著抑制[32]㊂因此,筛选靶向C D C A8的小分子化合物不仅能很好地抑制肝癌的进展,且对于研究对象本身的损伤也更小㊂2.3 C D C A8与黑色素瘤 G U O等[34]发现C D C A8的转录水平在黑色素瘤患者中明显上调,低水平的患者预后更差,表明C D C A8可作为黑色素瘤预后的独立预测因子㊂另外,通过免疫细胞浸润分析发现C D-C A8的表达与B细胞㊁中性粒细胞㊁树突状细胞浸润呈正相关㊂因此,在黑色素瘤中C D C A8不仅能作为生物标志物用于早期诊断,还能用于术后的预后评估[35]㊂另一项研究表明,转运蛋白T M E D3水平的降低可以引起内源性C D C A8的水平耗竭,并引起下游p-㊃604㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.3A K T㊁C D K1/6和P I K3C A水平的降低,这和靶向敲除C D C A8的结果一致,而C D C A8的激活可以逆转这一现象,促进A k t和P I3K的磷酸化水平[36]㊂说明C D C A8可通过P I3K/A K T信号通路介导肿瘤细胞的凋亡,针对T M E D3/C D C A8轴的抑制剂可能是治疗黑色素瘤的新靶点㊂2.4 C D C A8与胰腺癌 G U等[37]发现在胰腺癌临床样本中C D C A8表达水平与患者的肿瘤分级以及糖尿病史呈正相关,且低表达的胰腺癌患者具有更长的生存期,但与年龄㊁性别并无显著性差异㊂敲减C D C A8会抑制胰腺癌细胞的增殖和迁移能力,此抑制作用是通过C D C A8/C D44轴产生的㊂C D44作为非激酶跨膜受体,可以与透明质酸结合激活肿瘤相关信号通路和并调整细胞骨架,使其利于侵袭和耐药㊂而C D C A8可与S N A I2形成复合物作用于C D44的启动子从而上调C D44水平,促进胰腺癌的恶性进展[37]㊂除此之外,有研究发现若敲低胰腺癌细胞中的驱动蛋白家族成员如K I F23和K I F18B水平,也会引起C D C A8的同步降低和细胞活力的抑制,从而抑制胰腺癌细胞的增殖及转移能力[38-39]㊂3 C D C A8与肿瘤耐药性之间的关系3.1 C D C A8与铂类药物顺铂在体内与D N A结合,阻止细胞分裂的正常进行,引起肿瘤细胞的氧化应激㊁调节钙信号㊁诱导凋亡蛋白等方式促进癌细胞的死亡[40-41]㊂在临床上广泛用于治疗肺癌㊁宫颈癌㊁卵巢癌等恶性肿瘤[42-44]㊂W E N等[45]利用G E O数据集对21例晚期宫颈鳞癌患者的样本进行分析,发现对比顺铂敏感的患者,顺铂耐药患者的C D C A8水平显著升高,说明C D C A8在宫颈癌耐药过程中存在潜在作用㊂Q I等[46]的结果同样证明了这一点,通过对比卵巢癌顺铂耐药患者中的差异发现T O P2A和C D-C A8是变化最显著的2个基因,且与T O P2A相比,在体外耐药细胞中C D C A8水平提高了约1.5倍,说明C D C A8在顺铂耐药过程中发挥了重要作用,通过慢病毒敲减了A2780和S K O V3细胞中的C D C A8后发现提高了顺铂对肿瘤细胞的损伤,且与顺铂水平成正相关㊂而C D C A8诱导细胞对顺铂的敏感性可能是通过p53介导,沉默C D C A8可引起p53的积累,过度积累的p53可以在顺铂的作用下激活死亡域蛋白(F A D D)中的白细胞介素1β转换酶(I C E),抑制蛋白泛素化,从而增加顺铂对肿瘤细胞的杀伤力[47-48]㊂因此,C D C A8可成为肿瘤细胞提高顺铂敏感性的目标基因㊂3.2 C D C A8与他莫昔芬他莫昔芬作为雌二醇的竞争性拮抗剂,可与雌激素受体竞争结合,抑制雌激素受体的转录活性,阻断乳腺癌细胞的G1期,抑制肿瘤增殖㊂有研究发现E R信号通路和细胞周期调节之间存在串扰作用,C D K7抑制剂的联合使用可使雌激素受体(E R)S e r118磷酸化,提高耐药细胞对他莫昔芬的敏感性[49]㊂N A B I E V A等[50]的研究也发现,使用C D K4/6的抑制剂可以显著改善激素受体阳性㊁人表皮生长因子受体-2(H E R2)阴性乳腺癌Ⅱ㊁Ⅲ和Ⅳ期患者中的疗效㊂因此,细胞周期调控蛋白可作为乳腺癌内分泌抵抗发展的研究方向㊂S U N等[51]发现C D C A8在他莫昔芬耐药细胞中高表达,而过表达敏感细胞C D C A8水平可降低他莫昔芬作用下细胞的凋亡率,促进细胞S期的富集,加速周期进程,C D C A8作为E2F相关通路的激活剂,有研究表明不仅可以通过E2F1介导染色体D N A复制和调节细胞周期的G1/S期,还能作用于转录抑制因子E2F3b影响C y c-l i n D1的水平,从而加快乳腺癌细胞对他莫昔芬耐药[52]㊂C y c l i n D1作为检查点蛋白可促进G1/S期的进展,乳腺癌细胞中C y c l i n D1的激活促进了癌细胞的耐药水平[53]㊂而在敲降C D C A8后,C y c l i n D1水平显著降低,G1期滞留细胞量增加,细胞恢复对他莫昔芬的敏感性[54]㊂因此,靶向C D C A8抑制剂的联用能提高耐药细胞对他西莫芬的敏感性㊂4小结C D C A8作为细胞周期调节因子,在胚胎干细胞中作用于有丝分裂阶段稳定双极纺锤体,调控纺锤体信号传导维持细胞周期的顺利进行㊂在正常的组织中C D C A8表达水平较低,而在细胞周期异常的恶性肿瘤中C D C A8呈高表达,在一定程度上可以促进肺癌和胰腺癌的发生,促进黑色素瘤的转移及肝癌的恶性进展㊂C D C A8可调节胞内转录水平,促进细胞的增殖和耐药㊂在肺癌中,通过反馈调节p53促进细胞四倍体形成诱导肿瘤的发生㊂在肝癌中,受到转录因子N F-Y簇的调控,诱导细胞周期C D K-C y c l i n轴的异常转化,促进肝癌的进展㊂在黑色素瘤中,C D C A8与R O C K协同作用,激活下游靶点磷酸化促进黑色素瘤的转移㊂在胰腺癌中,C D C A8通过增加C D44转录活性促进胰腺癌的进展㊂在化疗耐药细胞中,C D-C A8通过周期相关蛋白C y c l i n D1及p53调控细胞周期进展,以及蛋白泛素化提高细胞耐药性㊂因此,笔者认为C D C A8可通过肿瘤微环境㊁转录因子㊁周期调控以及致癌通路的激活等多方面发挥促癌及耐药的作用㊂综上所述,C D C A8表达水平在肺癌㊁肝癌㊁胰腺癌等肿瘤中相较于正常组织有着数倍的升高,并且其表达水平与肿瘤分级㊁预后情况及耐药情况呈正相关㊂因此,C D C A8有望成为新型生物标志物,为临床上的肿瘤诊断㊁术后评估以及敏感药物筛选提供参考依据㊂除此之外,根据C D C A8在肿瘤细胞中过表达的特点,通过研发靶向抑制剂作为化疗药物的联合用药之一,可提高化疗药物的杀伤力以及耐药细胞的敏感性㊂同时基于动物实验结果的推测,C D C A8的靶向抑制剂在肿瘤治疗的同时,可以给患者带来更少的不良反应,在临床应用上有着巨大的潜力㊂总之,目㊃704㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.3前虽然对于C D C A8的研究取得了一定的进展,但大部分还是处于理论研究阶段,对于未来的应用效果还需要对其作用机制进行更深一步的研究㊂参考文献[1]L I U K,Z H E N G M,L U R,e t a l.T h e r o l e o f C D C25C i nc e l l c y c l e r e g u l a t i o n a nd c l i n i c a l c a n ce r t h e r a p y:a s y s t e m-a t i c r e v i e w[J].C a n c e r C e l l I n t,2020,20:213.[2]Y A D A V P,S U B B A R A Y A L U P,M E D I N A D,e t a l.M6AR N A m e t h y l a t i o n r e g u l a t e s h i s t o n e u b i q u i t i n a t i o n t o s u p-p o r t c a n c e r g r o w t h a n d p r o g r e s 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【2016年】调节性T细胞在自身免疫系统中的作用【临床医学论文】
临床医学论文-调节性T细胞在自身免疫系统中的作用【关键词】调节性T细胞自身免疫系统作用免疫系统的稳态控制对机体至关重要。
1970年代,就发现了一种具有免疫抑制性质的T细胞-调节性T细胞(regulatory T cell, Treg)，近年来成了免疫学领域研究的热点。
现就调节性T细胞（Treg）在自身免疫系统中作用的相关文献作一综述。
1 调节性T细胞的分类及功能调节性T细胞可分为天然产生的自然调节性T细胞（nTreg）和诱导产生的适应性调节性T细胞(aTreg或iTreg)，如Th3、Tr1，另外尚有CD8 Treg、NKT 细胞等，与自身免疫性疾病的发生关系密切，其异常表达可导致自身免疫性疾病。
1.1 自然调节性T细胞（nTreg）主要为CD+4 CD+25 Treg。
Sakaguchi等［1］将CD+4 CD+25Treg缺陷的小鼠的T细胞转移到裸鼠中会导致多种自身免疫性疾病，而预先输入CD+4CD+25Treg可预防这类疾病的发生；将正常小鼠脾脏的CD+4 T细胞去除CD+25细胞后转移给同基因型T细胞缺陷小鼠将导致各种器官特异性自身免疫性疾病（包括Ⅰ型糖尿病、甲状腺炎和胃炎等）和系统性消耗疾病，而注射CD+4 CD+25细胞群可以抑制这些自身免疫疾病的发生，从而最早证明了该群细胞具备免疫调节能力。
CD+4 CD+25 Treg约占外周血及脾脏CD+4 T细胞的5%～10%，CD+4 CD+25 Treg除表达CD4分子和CD25分子外，其特征标志为其高表达转录因子Foxp3。
Foxp3不仅能作为CD+4 CD+25 Treg的标志分子，还是决定CD+4 CD+25 Treg功能的关键基因。
Scurfy小鼠的淋巴细胞增殖病和Foxp3基因除（Foxp3-/-）小鼠引起的疾病与人类的X染色体连锁的自身免疫性变态反应失调综合征（XLAAD）疾病非常相似外，且Foxp3-/-小鼠不显示CD+4 CD+25 Treg活性。
CD8 +T细胞在慢性阻塞性肺疾病发病机制中的作用
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Ｃ ８ Ｔ细胞在慢性 阻塞性肺 疾病 发病机制 中的作 用 Ｄ＋
郭韶 梅 王 爱平
ｐ ｔ ｏ ｅ ｅ ｉ ｏ ｈ ｏ ｉ ｂ ｔｕ ｔｖ ｕｍｏ ａｙｄｓ ａ ｅ （ ａｈ ｇ ｎ ｓ ｆ ｒ ｎｃｏ ｓｒ ｃｉｅｐ ｌ ｎ ｒ ｉｅ ｓ ｓ ＣＯＰＤ）ｉｄ ｃ ｄｂ ｍｏ ｉｇ Ｔｈ ｓａ ｔ ｌ ｅ ｉｗｓｔ ｅ ｓ ｃ ｎ ｕ ｅ ｙｓ ｋｎ ． ｉ ｒｉ ｅｒｖｅ ｈ ｃ
ｒ ｌ ｓｏ Ｄ８ Ｔ ｅｌ ｎ ｔ ｅ ｐ ｔ ｏ ｅ ｅ ｉ ｆＣ ｏｅ ｆＣ ｃ ｌ ｉ ｈ ａ ｈ ｇ ｎ ｓｓ ｏ ＯＰＤ． ｓ
［ ｅ ｏｄ］ Ｔ ］ｍｐ ｏ ｙｅ ； ｈｏ ｉ ｏ ｓｒｃｉ ｕｍｏ ａｙｄｓａ ｅ； ａｈ ｇ ｎｓｓ Ｋ ｙｗ ｒｓ － ｙ ｈ ｃｔｓＣ ｒｎｃ ｂ ｔ ｔ ｅｐ ｌ ｎ ｒ ｉ ｓｓ Ｐ ｔｏ ｅ ｅｉ ｕ ｖ ｅ
【 摘 要】 研究表明 Ｃ ８ Ｄ Ｔ细胞在 吸烟导致的慢性阻塞性肺 疾病（ ＯＰ 发病 的各 个环都起 着非 常 ｃ Ｄ）
重要的作用 。本文就 Ｃ Ｔ细胞在 Ｃ Ｐ Ｄ８ Ｏ Ｄ发病机制 中的研 究进展作一简要综 述 。 【 关键词】 Ｔ细胞 ｝ 慢性阻塞性肺疾病 ｝ 发病机制
Ｔｈ ｏｅ ｆ ＣＤ８ Ｔ ｌｍｐ ｏ ｙｅ ｉ ｔ ｅ ａ ｈ ｇ ｎ ｓｓ ｆ ｈ ｏ ｉ ｏ ｓ ｒ ｃ ｉ ｅ ｕ ｍｏ ａ ｙ ｉ ａ ｅ ｅ ｒ ｌ ｏ －ｙ ｈ ｃ ｔ ｓ ｎ ｈ ｐ ｔ ｏ ｅ ｅ ｉ ｏ ｃ ｒ ｎ ｃ ｂ ｔｕ ｔｖ ｐ ｌ ｎ ｒ ｄ ｓ ｓ ｅ ＧＵＯ
抗炎治疗在慢性阻塞性肺疾病治疗中的重要地位
戒烟以后炎症仍持续存在，提示自身免疫反应可能 参与并加速了慢阻肺的发展
(A)烟草暴露 吸烟
固有免疫反应
(B)呼吸道病 毒感染
(D)肺损伤加重
促进 固有免疫反应
获得性 免疫反应
自体免疫反应 • • •
(C)肺损伤
烟草暴露（A）激发固有免疫（1），导致机体对病毒感染（B）更加敏感。病毒感染诱发获得 性免疫反应（2），导致肺损伤（C）。 上述反应会导致肺损伤（D），肺损伤又进一步增加了固有免疫反应（3）。 这种炎症、感染、肺损伤的恶性循环构成了自体免疫反应（4），并使肺损伤不断加剧。
何莲.临床肺科杂志.2010;15(11):1654-1655.
雾化吸入布地奈德治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重
急性期
——对患者血糖无显著影响
组内比较P＞0.05 组间比较P＞0.05 组内比较P＞0.05 组间比较P＞0.05
目录
1
气道炎症是慢阻肺疾病进展的核心机制
2
慢性阻塞性肺疾病急性加重的危害
3
抗炎治疗是慢性阻塞性肺疾病全程管理的核心
4
布地奈德或布地奈德/福莫特罗应用于慢性阻塞性肺疾病全程治疗
慢性阻塞性肺疾病全程治疗目标
稳定期治疗
减轻症状： 最大程度降低当前急需加 重的影响 1.缓解症状
急性期治疗
GOALS
2.改善运动耐量 3.改善生活质量
Taylor JD. COPD and the response of the lung to tobacco smoke exposure. Pulm Pharmacol Ther. 2010;23(5):376-83.
烟雾既能诱发固有免疫也会造成其正常防御机制损害， 使机体易发感染
CD4+调节性T细胞及其在类风湿关节炎中的研究进展
【摘要】调节性T细胞（Treg）是一群具有免疫调节功能的T细胞亚群，其功能异常可导致多种自身免疫病。
类风湿关节炎（RA）是一种主要累及周围关节的多系统炎症性自身免疫病，多种免疫细胞与其发病存在密切关联。
本文回顾近年来有关CD4+Treg及其在RA 中的研究进展情况，为进一步研究RA的发病机制和治疗打下基础。
【关键词】调节性T细胞；类风湿关节炎Progress in Studies of CD4+ Regulatory T Cells and Their Role in Rheumatoid Ar thritis HUANG Zhixiang ZHENG Benrong LI Tianwang(Department of Rheumatology, the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou, 510630, China)Abstract: Regulatory T cells (Tregs) are a subset of T cells which are involved in keeping peripheral immune tolerance and have attracted much interest in their role in controlling autoimmunity. Rheumatoid Arthritis (RA) is a chronic, systemic autoimmune disorder which predominantly attacks the peripheral joints. This review focused on the current understanding of several subsets of regulatory T cells and the advances of relations between Tregs and RA were summarized.Key words: Regulatory T cell；Rheumatoid Arthritis类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种以多关节炎为主要表现的自身免疫病，其主要发病机制是T细胞介导的免疫反应异常。
CD4+CD25+调节性T细胞免疫抑制及其在疫苗免疫保护中作用的研究进展
CD4+CD25+调节性T细胞免疫抑制及其在疫苗免疫保护中作用的研究进展王娜【摘要】调节性T细胞(Treg)通过高表达CD25分子在免疫应答过程中发挥免疫抑制功能,其功能是通过下调自身免疫应答诱导自身免疫耐受和自身免疫性疾病的发生.正常情况下Treg与辅助性T细胞17互相拮抗,保持机体平衡.在感染性疾病和自身免疫性疾病中,通过增加Treg可减缓病情.通过去除Treg联合疫苗免疫的策略,有助于提高抗感染和抗肿瘤的疗效.因此,在疫苗免疫保护中,对Treg免疫抑制功能的研究能够为研制新型疫苗奠定理论基础.%Through constitutive expressionr of the CD25 on their surface Treg cells play an impoitant role in the immunosuppression. It functions by down-regulating their autoimmunity response to induce autoimmune toleance and inhibit autmmmunr disease.Normally Treg Th17 are antagomstfi to each other,keeping the body in balance.In infectious diseases and autinmmunr diseases, increasing the Tirg cells could relieve the disease. The strategy of depleting Treg joint vacine immune helps improve resistanre to infection and anti-cancer efficacy. In the vaceine immunr protection, research Treg immunopuppression provides the theoieti-eal basis for developig new vaccines.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2012(018)022【总页数】3页(P3740-3742)【关键词】调节性T细胞;免疫抑制;疫苗【作者】王娜【作者单位】福建省肿瘤医院输血科,福州,350014【正文语种】中文【中图分类】R392免疫应答过程有赖于体内多系统、多细胞和多分子间的相互协同，共同调节其发生、发展和转归，并控制其质和量，以维持正常机体的免疫稳定。
CD39与调节性T细胞的研究进展
调节性 Ｔ细胞 （ Ｃ Ｄ ４ Ｔ ｒ ｅ ｇ ）作为独立功能的 Ｔ细胞群无可
置疑，它具有抑制 自身反应性 Ｔ细胞 的功能，是参与维持外周耐 受的重要细胞群。 大量报道证实转录 因子 Ｆ ｏ ｘ ｐ ３ 可作为 Ｃ Ｄ ４ Ｔ ｒ ｅ ｇ 细胞的特异性分 子标 记，但其定位于细胞 内限制 了其在 Ｃ Ｄ ４ Ｔ ｒ ｅ ｇ细胞研究 中的应用［ １ 】 。 Ｃ Ｄ４ Ｔ ｒ ｅ ｇ细胞 的免疫抑制机制 尚不 十分明确，以往公认 的机制主要有三种 ：细胞． 细胞直接接触抑 制、抑制性细胞 因子 的分泌、 自细胞介素． ２ 的清除 。新近发 现Ｃ Ｄ ４ Ｔ ｒ ｅ ｇ细胞 的胞外三磷酸核苷双磷酸水解酶 Ｃ Ｄ３ ９调控 ＡＴ Ｐ产生 的腺苷 具有 免疫抑制功 能，腺苷通过与细胞表面腺苷 １型嘌呤 Ｇ蛋 白偶联受体结合 而发挥 免疫抑制效应 【 ｜ Ｊ 。 Ｃ Ｄ３ ９于 １ ９ ８ ２年 由 Ｒ ｏ ｗｅ 等发现 ，在 Ｅ Ｂ病毒感染 的 Ｂ淋 巴细胞表面存 在一种特殊 的分子标记物 ，之后被命名为 Ｃ Ｄ３ ９ Ｅ ４ 】 。Ｃ Ｄ３ ９是钙 镁依赖 的细胞外 ＨＴ Ｐ双磷酸酶 ，能将 ＡＴ Ｐ和 Ａ ＤＰ水解 为单磷
高表达 Ｆ ｏ ｘ ｐ ３ 、Ｇ Ｉ Ｔ Ｒ和 Ｃ Ｄ ２ ５等公认 的调节性 Ｔ细胞的特性 。
Ｃ Ｄ３ ９也几乎专 门表达于人类 的 Ｆ ｏ ｘ Ｐ ３ 细胞的表面 ，而只有极 少的 Ｆ ｏ ｘ Ｐ ３ 。 细 胞表面表达 Ｃ Ｄ ３ ９ 。但是 ，和 鼠类不相同的是， Ｃ Ｄ３ ９并不是表达 在所 有的 Ｆ ｏ ｘ Ｐ ３ 细胞表面，大概只有 ４ ｏ ％左 右的 Ｃ Ｄ ３ ９表达在人类 Ｆ ｏ ｘ Ｐ ３ 细胞表面。值得注意 的是，Ｃ Ｄ３ ９
子，水解 由受损伤 的细胞释放 的 ＡＴ Ｐ和 ＡＤ Ｐ 。早期 Ｃ Ｄ３ ９被描
抗-CD3CD28 磁珠活化T 细胞的实验研究
Optimization of Human T-Celand Anti-CD28 Antibodies Magnetic Beads
14
World Latest Medicine Information (Electronic Version) 2019 Vo1.19 No.12
·论著·
抗 -CD3/CD28 磁珠活化 T 细胞的实验研究
郑武燕 1，李华 2（通讯作者 *），曹倩 3，邓彩云 3，郑雅文 3
（1. 成都中医药大学基础医学院，四川 成都；2. 西部战区总医院肿瘤科，四川 成都；3. 成都医学院，四川 成都）
摘要：目的 探究在不同磁珠比例条件下，抗 -CD3/CD28 磁珠刺激活化 T 淋巴细胞，对 T 细胞的增殖和 CD8+T 细胞亚群中干细胞样中心记 忆性 T 细胞 (Stem Central Memory T cells , TSCM) 的影响，为 T 细胞相关奠定实验基础。方法 采集健康成年人外周血及脐带血，通过密度 梯度离心法分离获得外周血单个核细胞 (Peripheral Blood Mononuclear Cell, PBMC) 和脐血单个核细胞 (Umbilical Cord Blood Mononuclear Cell, UCBMC)，采用不同比例 ( 磁珠比细胞：1:2、1:1、2:1、3:1) 的磁珠刺激活化 PBMC 及 UCBMC，诱导培养 7d，通过多色流式细胞术检测 T 细 胞的增殖和 CD8+ 细胞亚群中 TSCM 变化情况。结果 T 淋巴细胞采用磁珠刺激活化后，实验组 T 细胞增殖倍数较空白对照组均明显升高，差 异具有统计学意义 (P<0.05)；活化 PBMC 的实验中，当磁珠与细胞比例为 1:2 刺激活化 7d 后，T 细胞累积增殖倍数为 (9.07±0.04，n=3) 均高 于 1:1、2:1、3:1 各组，差异具有统计学意义 (P<0.05)；TSCM 亚群比例为 (86.74%±0.79，n=3) 也均高于 1:1、2:1、3:1 各组，差异具有统计学 意义 (P<0.05)。活化 UCBMC 的实验中，当磁珠与细胞比例为 3:1 刺激活化 7d 后，T 细胞累积增殖倍数为 (8.75±0.08，n=3) 均高于 2:1、1:1、 1:2 各组，差异具有统计学意义 (P<0.05)；TSCM 亚群比例为 (95.46±0.16，n=3) 亦均高于 2:1、1:1、1:2 各组，差异具有统计学意义（P<0.05）。 结论 在 PBMC 中，采用磁珠与细胞比例为 1:2 刺激活化时，T 细胞增殖状态及细胞亚群中 TSCM 比例明显优于其他实验组；在 UCBMC 中， 采用磁珠与细胞比例为 3:1 刺激活化时，T 细胞增殖状态及细胞亚群中 TSCM 比例明显优于其他实验组。实验和临床研究可更根据不同的 T 淋 巴细胞来源，选择最佳的磁珠活化比例。 关键词：T 细胞；抗 CD3/CD28 磁珠；细胞增殖；干细胞样中心记忆性 T 细胞 中图分类号：R7 文献标识码：A DOI: 10.19613/ki.1671-3141.2019.12.007
综述自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形胶质细胞病
综述⾃⾝免疫性胶质纤维酸性蛋⽩星形胶质细胞病中华神经科杂志仅供学习交流，转载请注明出处！⾃⾝免疫性胶质纤维酸性蛋⽩星形胶质细胞病（autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy）是2016年由美国梅奥诊所Fang等⾸先命名的⼀种可治的中枢神经系统⾃⾝免疫性炎性疾病，以脑膜、脑、脊髓和视神经等受累为主要表现，对类固醇激素治疗敏感。
针对星形胶质细胞的胶质纤维酸性蛋⽩（glial fibrillary acidic protein，GFAP）抗体，也称为GFAP免疫球蛋⽩G（GFAP-IgG），被认为是本病的特异性⽣物标志物。
国内外⾄今已有100余例报道，以美国梅奥诊所的病例数最多，其次为中国、意⼤利和⽇本。
现就本病的临床诊治进展做⼀系统综述，旨在提⾼相关医⽣对这⼀全新疾病的重视和认识，避免误诊或漏诊。
⼀、病因与发病机制⾃⾝免疫性GFAP星形胶质细胞病的确切病因与发病机制⽬前尚未明确。
近40%的患者有前驱感染症状，常见表现如发热、流⿐涕和喉咙痛等；个别患者发现了单纯疱疹感染的证据。
约20%的患者可伴有⾃⾝免疫性疾病，如1型糖尿病、⾃⾝免疫性甲状腺疾病和类风湿关节炎等。
部分患者⾎清和脑脊液也可同时合并其他⾃⾝抗体，例如抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体抗体、⽔通道蛋⽩4（aquaporin 4，AQP4）抗体、髓鞘少突胶质细胞糖蛋⽩（MOG）抗体、⼄酰胆碱受体抗体、⾕氨酸脱羧酶抗体、钾离⼦或钙离⼦通道抗体以及与⾃⾝免疫性疾病相关的其他抗体等。
25%的患者可伴发肿瘤，以卵巢畸胎瘤最为常见（约75%），其他如腺癌（乳腺癌、肺癌、卵巢癌等）、头颈部鳞状细胞癌、胸腺瘤等都有报道。
肿瘤可在神经系统症状起病时存在或在之后（多在2年内）被发现。
作为⼀种细胞内抗原，针对GFAP的抗体难以与之相互作⽤，故学者们认为GFAP抗体很可能是⾮致病性的，但其可作为细胞毒性T细胞介导的⾃⾝免疫反应的标志物。
慢阻肺患者调节性T细胞核转录因子Foxp3的表达及单核苷酸多态性的研究进展
调或下调， 表明了 Ｆ ｏ ｘ ｐ ３ 不仅参与转录激活 ， 还参与
了转 录抑制 － ｏ 。 二、 Ｔ ｒ ｅ ｇ 细 胞 在 慢 阻肺 中 的作 用 机 制及 其 研 究
现状
ｎ Ｔ ｒ ｅ ｇ 细胞是 Ｔ ｒ ｅ ｇ细胞 中最 多 的一 种 亚 群 ， 构
分子 。现将近年来慢 阻肺患者 调节性 Ｔ细胞核转
制作 用 与细胞 表面 ｃ Ｔ Ｌ Ａ ＿ ４ （ 细胞 毒 Ｔ淋 巴细胞 相关 抗原 ４ ） 和Ｃ Ｉ Ｔ Ｒ（ 糖 皮 质 激 素 诱 导 的肿 瘤 坏 死 因子 受体 ） 等 表达 密 切 相关 Ｌ ４ ｊ 。Ｆ ｏ ｘ ｐ ３是 Ｔ ｒ ｅ ｇ细胞 的特
胞能够 自分 泌 Ｔ Ｇ Ｆ — Ｂ ， 使Ｃ Ｄ ２ ５一细胞转化为 Ｃ Ｄ ； 细胞 ， 促使 ｉ Ｔ ｒ ｅ ｇ细 胞 分 化 ， 同时 ｉ Ｔ ｒ ｅ ｇ细 胞 产 生 的
表达水平受到多种外源性和内源性信号的调控。研 究 显示 ， Ｆ ｏ ｘ ｐ ３基 因有 一 个 增 强 子 ， 转 录 因子 Ｎ Ｆ Ａ Ｔ
和Ｓ ｍａ ｄ ３在 Ｆ ｏ ｘ ｐ ３增强 子 区域 内具有 特异 性 的结合 位点 ， 能 够协 同诱 导 Ｆ ｏ ｘ ｐ ３基 因 的表 达 。Ｔ Ｇ Ｆ — Ｂ （ 转
质激 素诱 导 的 肿 瘤 坏 死 因子 受 体 ） 等 。研 究 表 明 ， ｃ Ｔ Ｌ Ａ ４ 细胞 在慢 阻肺 患者 中 明显升 高 ， 可 使 患者 气 道上 皮细 胞粘 液增 加 ｊ 。Ｃ Ｄ ； ｃ Ｄ Ｆ ｏ ｘ ｐ ３＋ Ｔ ｒ ｅ ｇ细
、
调节 性 Ｔ细胞概 述
调节 性 Ｔ细胞 （ ｒ ｅ ｇ ｕ ｌ ａ ｔ ｏ ｒ ｙ Ｔ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ， Ｔ ｒ ｅ ｇ ） 按其 起 源 可分 为 天 然 调 节 Ｔ细 胞 （ ｎ ａ ｔ ｕ ｒ ａ ｌ Ｔ ｒ ｅ ｇ ，ｎ Ｔ ｒ ｅ ｇ ） 和
T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3及其配体在慢性病毒感染中的作用研究进展
综述T 细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3及其配体在慢性病毒感染中的作用研究进展刘琼谢冬英病毒感染后的清除主要依赖于细胞免疫和体液免疫组成的免疫反应,其中,病毒特异性CD8+T 细胞是主要的效应细胞。
在急性病毒感染中,特异性CD8+T 细胞通过杀伤病毒感染的细胞,分泌抗病毒细胞因子从而有效清除病毒;在慢性病毒感染过程中,病毒特异性CD8T 细胞发生克隆耗竭,细胞数量减少,细胞功能受损,分泌细胞因子能力下降[1]。
病毒感染的持续和慢性化与效应和记忆性T 细胞的功能缺陷密切相关[2]。
而慢性病毒感染中抑制性受体在调节T 细胞的功能起着重要的作用。
T 细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3(T -ce ll i m m unoglobu li n and muc i n do m ain -conta i n i ng m ol ecule 3,T i m -3)是近年来发现的一种与T 细胞功能有关的表面分子,主要表达在Th1和Tc1细胞上,与其配体半乳凝素9(ga l ecti n -9)结合,产生抑制性信号,诱导Th1和Tc1细胞凋亡,在免疫应答中起到负性调节的作用[3]。
因此,Ti m -3及其配体通路可能参与病毒感染的清除过程。
一、T i m 基因家族概况T i m 基因家族是2001年M cIntire 等[4]在研究哮喘基因过程中在小鼠11号染色体上发现的一个新的基因家族,包括8个基因(T i m -1~8)。
人类的T i m 基因家族定位于染色体5q32.2,包括3个基因:T i m -1、T i m -3及T i m -4。
T i m 基因编码的蛋白是一类具有共同基序的跨膜糖蛋白,其基本结构包括一个信号肽、免疫球蛋白(Ig)样区、黏蛋白样区、跨膜区和有磷酸化位点的胞内区[5]。
现已发现,T i m 家族参与Th 细胞的分化及免疫应答调节,在一些自身免疫性疾病的发生发展及诱导外周免疫耐受和移植耐受中起着重要作用。
内脏脂肪组织中调节性T细胞的研究进展
内脏脂肪组织中调节性T细胞的研究进展杨帆(综述);胡蕴;毛晓明(审校)【摘要】Regulatory T( Treg) cell can regulate and suppress the immune response,which plays a fun-damental role in maintaining immune homeostasis in vivo .Visceral adipose tissue-resident Tregs( Such as the retina,epididymis adipose tissue,etc.) are distinct from their counterparts in lymphoid organs on the pheno-type,numbers and function.Tregs are abundant in visceral adipose tissue of normal mice,but their number is greatly reduced in obese mice.They are in crucial control of obese-induced adipose tissue inflammation and metabolic disorders,which represent a potential novel strategy for treating obesity,type 2 diabetes and other metabolic syndrome.%调节性T（ Treg）细胞是一群具有免疫抑制功能的T细胞亚群，参与维持体内免疫稳态。
近来研究发现，内脏脂肪组织（如网膜、附睾脂肪组织等）中 Treg细胞在表型、数量及功能上与淋巴组织不同。
而且Treg细胞在正常小鼠内脏脂肪组织中大量存在，而在肥胖小鼠中数量明显减少，在肥胖导致的脂肪组织炎症及代谢紊乱中起重要调控作用，为治疗肥胖、2型糖尿病及其他代谢综合征提供新思路。
2021年细胞衰老与慢性阻塞性肺疾病相关性研究进展(全文)
2021年细胞衰老与慢性阻塞性肺疾病相关性研究进展(全文)慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)是一种严重危害人类健康的常见病、多发病。
有观点认为慢阻肺患者存在过早的生物学衰老现象。
细胞衰老是指细胞发生不可逆的永久性细胞周期停滞的状态，是机体衰老的细胞学基础。
细胞衰老与慢阻肺关系密切且复杂。
烟草烟雾作为慢阻肺最主要的危险因素，所致的氧化应激与衰老的多种机制密切相关，导致细胞衰老以及衰老相关分泌表型(senescence-associated secretory phenotype, SASP )。
细胞衰老参与慢性气道炎症和肺气肿的发生发展，并与慢阻肺合并症有关。
慢阻肺的缺氧、炎症微坏境、反复感染等能够促使细胞衰老并进一步累积，细胞衰老可能既是慢阻肺发生的原因，又是其发展的结果，靶向细胞衰老的疗法可能为慢阻肺提供新的治疗策略，现就细胞衰老在慢阻肺发生发展中的作用硏究进展做一简要综述。
慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)是呼吸系统的常见病、多发病，以持续气流受限为特征并呈进行性发展，严重危害人类呼吸健康。
流行病学调查显示我国40岁以上成年人患病率约为13.6%〔1】。
慢阻肺的患病率随舂年龄的增长而增加，文献报道慢阻肺患者的衰老特征生物学标志物脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone , DHEA )和生长激素(growth hormone , GH )存在变异，慢阻肺患者的生物年龄实际上可能比非慢阻肺对照组大13〜23岁，提示慢阻肺患者存在过早的细胞生物学衰老〔2】。
硏究细胞衰老(cellular senescence )在慢阻肺中的致病机理及其相关性有助于为制定预防和治疗慢阻肺提供新的策略。
现就细胞衰老与慢阻肺的相关性综述如下。
—、细胞衰老的定义细胞衰老是一种不可逆的细胞周期停滞状态，是衰老疾病加速的特征。
细胞衰老可发生在重复的复制后，由端粒逐渐磨损以及DNA损伤反应活化导致肿瘤抑制因子P53激活产生复制性衰老；或者可由于氧化应激、电离辐射或细胞毒性疗法等引起细胞应激，激活细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂P16INK4产生应激相关的衰老。
gdT细胞研究方向
gdT细胞研究方向
调节性T淋巴细胞在免疫系统对自身或异体抗原产生免疫耐受中发挥重要作用。
调节性T淋巴细胞的抑制性调节反应是移植排斥、肿瘤免疫、感染性疾病以及变态反应性疾病中对免疫应答进行调节的主要机制之一，还可被用来抑制由供体T淋巴细胞介导的移植物抗宿主病]。
免疫调节T淋巴细胞由多种不同的细胞亚型所组成，提及较多的为CD；细胞，现在已证实具有调节免疫应答能力的细胞还包括免疫抑制性CD；细胞、Y8TCR*T淋巴细胞、自然杀伤T淋巴细胞、CD；否决细胞以及CDCD。
gdT细胞是一种新的抗原特异性免疫调节T淋巴细胞，能够抑制具有相同T淋巴细胞受者特异性的CD；和CD:T淋巴细胞，从而抑制异体皮肤移植的排斥反应及预防移植物抗宿主病的发生，并对肿瘤有抑制杀伤作用。
我们将其作用及机制的研究进展进行综述。
gdT细胞在体内发育的位置也存在争议。
一般来说，gdT细胞研究方向是大多数外周淋巴系CD和CDT淋巴细胞在功能成熟前须接受胸腺的分选，然而无胸腺裸鼠体内可见gdT细胞表达，并随着裸鼠的生长，细胞数量也在不断增加，且切除胸腺并不能阻止gdT 细胞在外周淋巴系的发育，表明gdT细胞完成其发育过程并不依赖胸腺。
另外有研究结果表明，gdT细胞可在诸如骨髓、阑尾或肝脏等胸腺外器官发育成熟。
2021年PD-1PD-L1轴与慢性阻塞性肺疾病的免疫病理研究进展(全文)
根据2019年慢性阻塞性肺疾病全球倡议，COPD是全球第4大死因，预计到2020年将成为第3大死因[1]。目前还没有有效的治疗方法来逆转COPD引起的肺损伤，迫切需要探索新的方法来防止疾病进展。先天免疫反应是防御病原体入侵的第一道屏障，淋巴细胞通过细胞间的相互作用和分泌的细胞因子如肿瘤坏死因子α、(tumor necrosis factor α，TNF-α)、干扰素γ(interferon γ，IFN-γ)在免疫反应的调节中扮演关键角色[2]。目前，免疫失调被认为是COPD引起局部和系统炎症损伤的重要机制。慢性感染和持续抗原呈递可引起T细胞分布和功能障碍，导致细胞介导的免疫反应异常[3]。T细胞表达程序性死亡蛋白1(programmed cell death protein 1，PD-1)，一种与免疫应答缺陷相关的负性共刺激分子，COPD患者该分子表达增多[4]。PD-1和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4)、T细胞衰减因子等构成了一个复杂的免疫调节系统，PD-1通过与其受体程序性死亡蛋白配体1(programmed death protein ligand，PD-L)结合抑制T、B细胞功能，尤其是CD8＋、CD4＋、辅助T细胞1(T helper cells 1，Th1)等重要效应细胞，并抑制T细胞增殖，减少细胞因子(IL-2、IL-10和IFN-γ)等的分泌，从而负面调节免疫反应[5]，降低身体对病原体的抵抗力，增加COPD急性发作的风险。通过阻断PD-1/PD-L1通路观察到CD8＋、CD4＋淋巴细胞凋亡减少以及病原体清除能力增加，因此PD-1抗体可能通过减少免疫细胞凋亡、激活免疫细胞发挥清除病原体的作用[6]，这将为COPD患者带来新的治疗手段，结合常规药物治疗可提高总体疗效。本文总结了COPD患者的免疫病理，分析PD-1/PD-L1轴介导的免疫缺陷，旨在为COPD的新治疗策略提供理论依据。
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外周 耐 受 保 护 机 体 免 受 自 身 反 应 性 T 细 胞 的 伤 ［1316 ］ ， 害 同时也参与慢性病毒感染和肿瘤等病理生
［17 ， 18 ］ 。 本 综 述 将 围 绕 CD8 + Treg 及 其 与 理过 程 COPD 的潜在关系展开讨论。
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CD8 + Treg： 一群异质性细胞
［28 ］ 疫反应达峰值时甚至超过常规的 T 细胞 。 如此 看来 nTreg 在体内似乎具有强大的增殖能力， 一旦
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中国免疫学杂志 2014 年第 30 卷
Treg 将会完全抑制正在进行的免疫 抗原被清除后， iTreg 比例 反应， 最终使免疫活性复原。 对比之下， ， 大部分诱导出来的 Treg 最后将通过凋亡或者下调 FoxP3 的表达从而进入记 与特定的实验模型有关 忆性 T 细胞池， 只有少部分 iTreg 保留与 nTreg 类似 的功能。虽然 nTreg 与 iTreg 功能相似， 但是成人胸 腺退化限制了 nTreg 的更新能力， 因此需要再生的 iTreg 作为动态补充。 由于缺乏特异性的标志来鉴别 nTreg 和 iTreg， 因此很难进一步分离纯化细胞。 Helios 属于 Ikaros 转录因子家族的一员， 科学家们首先提出将 Helios nTreg 作为 的特异性标志， 但后来发现在 iTreg 也有 ［30 ， 31 ］ 。由于 Helios 只在胞内表达， 表达 因此尚不能 Helios 的转 用于分离活细胞， 除非培育出类似 GFP基因小鼠。 最近有学者提出将神经菌毛素 （ Neuropilin1， Nrp1 ） 作为 nTreg 的标志， 由于 Nrp1 是一种 细胞表面标志， 因此鉴别 nTreg 时并不影响进一步 的功能试验 。虽然在炎症条件下产生的 iTreg 也 能表达一定水平的 Nrp1 ， 起码在正常生理条件下 Nrp1 能够作为 nTreg 的良好标志。 2. 2 功能异质性 与 CD4 + Treg 不同， CD8 + Treg 能通过多种机制发挥抑制功能 ， 包括： ① 分泌细 10 、 TGF胞因子 / 趋化因子， 如 ILβ 、INFγ 和 CCL4 等； ② 促 使 抗 原 提 呈 细 胞 （ Antigen presenting cell， APC ） 具有致耐受性， 主要是通过下调协同刺激分子 （ 如 CD80 、 CD86 ） ， 以及上调免疫抑制性受体 （ 如免 3、 ILT4 ） ； ③ 细胞接触依赖 疫球蛋白样转录子 ILT性方式， 可能依赖于表面表达的膜结合 TGFβ 或细 胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 （ Cytotoxic T lymphocyteassociated antigen4， CTLA4 ） ； ④ 细 胞 毒 作 用， + I 限 制 性 CD8 Treg 能 够 杀 伤 表 达 Qa1/ 如 MHCHLAE 的 CD4 + 效 应 T 细 胞。 理 想 上 来 讲， CD8 + Treg 的根本功能是调控炎症程度， 限制免疫相关病 理反应所引起的组织破坏， 然而不同的实验体系情 + CD8 Treg 在维持耐受以及抑 况却相当复杂。比如，
中图分类号 Ｒ392. 12 文献标志码 A 484X（ 2014 ） 11156707 文章编号 1000+ + 已描述了多种典型的 CD4 Treg 亚型， 但 CD8 Treg + 也具有强大的免疫机制特性。 CD8 Treg 不仅通过
慢性阻塞性肺病 （ Chronic obstructive pulmonary disease， COPD） 是一种可预防和可治疗的常见疾病 ， 以持续存在的气流受限为特征， 气流受限呈进行性 ， 发展 伴有气道和肺对有害气体或颗粒所致的慢性
陈
钢等
CD8 + 调节性 T 细胞在慢性阻塞性肺疾病中的研究进展
第 11 期
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doi： 10． 3969 / j． issn． 1000484X． 2014． 11． 032
CD8 + 调节性 T 细胞在慢性阻塞性肺疾病中的研究进展 ①
陈 钢 熊先智 （ 华中科技大学同济医学院附属协和医院呼吸内科暨卫生部呼吸系病重点实验室 ， 武汉 430022 ）
+ + +
儿胸腺含有天然型 CD8 CD25 FoxP3 CD4 + CD25 + FoxP3 + Treg 有相似的表型、 功能和作 ［36 ， 37 ］ 。它们均高表达 FoxP3 、 用机制 糖皮质激素诱 induced 导 的 肿 瘤 坏 死 因 子 受 体 （ Glucocorticoidtumor necrosis factor receptor， GITＲ ） 和 CTLA4 等； 10 、 IFN虽然不分泌 ILγ 等细胞因子， 但它们能够 通过细胞表面高表达的膜结合型 TGFβ 和 CTLA4
尤为 COPD
+ + 目前发现的 CD8 Treg 有多种亚型。 CD8 nTreg 主 要 有 CD8 + CD25 + FoxP3 + 、 CD8 + γδ、 小鼠
CD8 + CD122 + （ 对 应 于 人 CD8 + CXCＲ3 + ） 、 CD8 + HLAG+、 CD8 + CD45ＲClow 、 1 （ 对应于人 小 鼠 QaHLAE ） 限 制 性 Treg 等 亚 型。 CD8 + iTreg 主 要 有 CD8 + CD25 + FoxP3 + 、 CD8 + CD28 － 、 CD8 + CD103 + Treg 等亚型。 3. 1 CD8 + CD25 + FoxP3 + Treg 与 COPD
［1316 ］ ， 制自身反应性 T 细胞方面是有益的 但在病毒 + CD8 Treg 有可能削弱抗病毒免 感染或肿瘤侵润时， ［16 ］ ［32 ］ ［29 ］
6 的存在下转变为 Th17 亚 可塑性， 它们能够在 IL［35 ］ 型， 所以此时 iTreg 则能更有效地发挥作用 。 因
+ 此， 研究如何稳定的诱导出 CD8 Treg， 以及如何使 + 就显得 已有的 CD8 Treg 在机体保持稳定的功能，
［14 ， 39 ］ ， 依赖性的方式发挥抑制作用 但有人用卡介苗 （ BCG） 刺激志愿者的初始 PBMC 产生了一种 CD8 + CD25 + FoxP3 + LAG3 + CCL4 + Treg 亚型， 却部分是 ［40 ］ 通过分泌 CCL4 介导抑制功能的 。 新近诱导产 + + + 生的一种 CD8 CD25 FoxP3 Treg 亚型， 不仅能选
［26 ］ CD4 + nTreg 约 的刺激才能发育成熟 。 研究表明， + 占小鼠或人外周血 CD4 T 细 胞 的 4% 10% ， 而 + + ［27 ］ CD8 nTreg 占 CD8 T 细胞的比例还不到 1% 。
T细 虽然 nTreg 数量很少， 不过只要受到抗原刺激， Treg 的数量在免 胞包括 Treg 就会出现克隆性扩增，
+ +
CD8 + T 细胞池确实存在 Ts 细胞， 这类细胞主要作 Ib 类分子 Qa1 。 然而， 用于非经典 MHC由于鉴别 和分离技术的限制， 科学家们逐渐对 Ts 细胞失去兴 Sakaguchi 等［25］ 在小鼠模型中首 趣。直到 1995 年， 先鉴定出了能够预防自身免疫性疾病发生并且高表 2 受体 α 链 （ CD25 ） 的 CD4 + T 细胞， 达 IL从此 Ts 细胞的研究又复苏起来， 现在这类细胞通常被称为 Treg。 2. 1 表型异质性 Treg 主要分为天然型 Treg （ Natural Treg，nTreg ） 和 诱 导 型 Treg （ Induced Treg， iTreg） 。nTreg 从胸腺移出时功能就已完善， 通常表 达叉头 / 翼状螺旋转录因子 （ Forkhead / winged helix transcription factor， FoxP3 ） ， 由于成熟前未接受外来 抗原刺激， 因此 nTreg 可能具有广谱的抗原特异性； ， 但 iTreg 通常为 FoxP3在外周尚需抗原或细胞因子
1970 年 Gershon 等［19-21］ 研究发现， 抗原致敏的
T 细胞能够被过继转移至同品系正常小鼠并使后者 获得抑制性， 随后他们将这种抗原特异性耐受称为 “传染性耐受” ， 把维持耐受性的 T 细胞称为“抑制 （ Suppressor T cell， Ts ） ， 性 T 细胞 ” 从而与辅助性 T Th ） 区分开来。 随后的几年里， 细胞（ Helper T cell，
23 ］ ［24 ］ ［2224 ］ Cantor［22， 和 Eardley 等 研究表明在小鼠
生物； ③自身抗原， 包括来自细胞外基质降解产物的 ［7 ， 8 ］ 。近年越来越多的证据倾向于第三种 新生抗原 可能： COPD 患者和小鼠肺气肿模型的肺组织存在 B 细胞、 CD4 + 和 CD8 + T 细胞的寡克隆现象［9-11］， 表 明自身免疫反应可能参与了 COPD 的发展； 另有研 究显示 α1抗胰蛋白酶不仅抑制蛋白酶， 而且通过 阻止细胞凋亡和调节炎症反应来缓解 COPD 的病程 ［4 ］ 进展 ； 研究人员还在稳定期 COPD 患者外周血中 发现异常 水 平 的 抗 核 抗 体 （ ANA ） 和 抗 组 织 抗 体 ［12 ］ （ AT） ， 并且 AT 与肺功能受损有关 。以上证据都 支持 COPD 是一种自身免疫性疾病的假说。 对自身抗原的耐受是避免自身免疫性疾病的关 键。经过胸腺的阴性选择， 致病性自身反应性 T 细 胞被清除， 此为 T 细胞获得中枢耐受 （ Central tolerance） 的关键， 但这并没有去除所有潜在的自身反应 性 T 细胞。剩余的自身反应性 T 细胞需要在外周 经过克隆清除和克隆无能， 特别是调节性 T 细 胞 （ Ｒegulatory T cell， Treg） 的免疫抑制作用等机制， 才 可以实现 外 周 耐 受 （ Peripheral tolerance ） 。 研 究 表 CD4 T 细胞和 CD8 T 细胞池均包含 Treg， 明， 虽然