03 第三章 药效学

受体特性
区域分布性（regional distribution） 亚细胞或分子特性 （subcellular or molecular characterization） 配体结合与药理活性的相关性 （binging data vs pharmacological activity）
兴奋（亢进） stimulation , excitation 抑制（麻痹） depression, inhibition （2）抗病原体及抗肿瘤：杀灭或抑制病原体和肿
瘤细胞，达到治疗目的——化学治疗（化疗）
（3）补充不足（补充治疗）: 补充机体某些物质 如维生素、激素、微量元素不足。
（二）药物作用的方式
（5）疏水作用（the hydrophobic effect)
药物的构效关系
药物化学结构 - 药理活性的关系 构效关系
（structure-activity relationship,SAR)
构效关系 药物的化学结构改变
基本骨架、活性基团、侧链长短、立体异构 （手性药物）、几何异构（顺式或反式）
可预知，但难以避免
可设法纠正
“反应停” 事件
5. 变态反应（allergic reaction）
（过敏反应）：指少数有过敏体质的病人 对某些药物产生的病理性免疫反应，无法预 知，与药使用剂量及疗程无关。用药理拮抗 剂解救无效。
产生原因：药物本身或其代谢物、药剂中杂 质、或自然界中类似物，作为抗原或半抗原刺激
受体与信号转导
受体与信号转导
信号转导、级联反应（cascade）
信号转导
细胞内信号转导的方式
1. 配体跨膜调节胞质基因表达 2. 配体激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶 3. 配体闸门通道 4. 通过G蛋白中介
（一）G- 蛋白偶联受体 介导的效应
？
？
环磷酸腺苷 环磷酸鸟苷 Ca+2
第二信使与信号转导
长期以来，细胞如何感知
周围环境一直是一个未解
之谜
“G蛋白偶联受体” 适用于光、味道、气味、
肾上腺素、组胺、多巴胺 以及复合胺等的信号传递
；大约一半的药物通过G
蛋白偶联受体起作用。
3. 具有酪氨酸激酶活性的受体
胰岛素、生长因子受体
4. DNA转录调节型受体
甾体激素类受体、甲状腺激素受体、NO 亲脂性小分子
第三章 药物对机体的作用 ——药效学
Pharmacodynamics
药理学的研究内容
药物效应动力学 （Pharmacodynamics)
作用、作用机制
药物
机体
吸收、分布、代谢、排泄
药物代谢动力学 （Pharmacokinetics)
一、药物作用的性质和方式
（一）药物作用的性质
（1）调节功能：调整机体原有生理生化功能水平
横坐标 采用对数剂量 纵坐标 采用：
阳性反应频数 累加反应率 呈正态分布 呈S型曲线
二、质反应的量效曲线
半数效应浓度或剂量（ED50）：
反映药物的作用强度
∇半数有效量（ED50）：使半数（50%）
实验动物产生阳性反应所需的剂量。
∇半数中毒量（TD50）：使半数（50%）
受体与信号转导
受体的调节 1．受体脱敏（受体的下调）： 指长期使用激动药，组织或细胞对激动药 的敏感性和反应性下降的现象。 2．受体增敏 (受体的上调 ): 指长期使用拮抗药，组织或细胞对激动药的 敏感性和反应性升高的现象。如长期使用βR拮抗药 普萘洛尔，突然停药，诱发高血压。
四
亲和力 参数
三、受体的类型
1.
配体门控离子通道型受体
ligand gated ion channels
2. 鸟苷酸结合调节蛋白（G-蛋白）偶联受体
G-protein coupled receptors
3. 酪氨酸激酶型受体
receptors with tyrosine kinase activity 4. DNA转录调节型受体 DNA transcription regulated type receptor
药理活性或毒性 改变
构效关系规律
1. 结构相似的化合物能与同一酶或受体结
合，产生相似或相反的作用
2. 立体构象相似的药物其作用可能相似 3. 药物的结构式相同，但光学活性不同而
成为光学异构体，其药物作用可表现为 量的差异或质的变化 左旋 > 右旋
计算机辅助药物设计
已知受体分子的三维结构 计算机技术辅助设计 发现与受体高亲和力的先导化合物
的一部分

效应
. 配体（ligand）：能与受体特异性结合的物质 内源性配体 （递质、激素、自身活性物质） 外源性配体 （结构特异的药物 或毒物）
受点（receptor site）：受体某个部位的构象具
有高度选择性，能正确识别并特异地结合某些立体 特异性配体，这种特异的结合部位称为受点。
（5）疏水作用（the hydrophobic effect)
受体假说
2) 内在活性学说
20世纪40年代，Ariens研究了多种同系物和类似物，
发现同一类化合物产生的最大效应可以不同， 1954年，提出“内在活性（intrinsic activity)”, 对占领学说进行修改：药物效应取决于药物-受体之间
的亲和力和内在活性。
受体假说
3）备用受体学说（spare receptor theory) 药物产生最大效应不需要占领全部受体，药物效应
作为“配体-受体”作用模型
几种受体假说
1）占领学说 20世纪20年代，Clark研究生物活性物质的“量-效曲 线”，提出药物-受体间存在“亲和力（affinity)”, 1933年，提出“受体占领学说 (receptor occupation theory) ”——药物必须占领受体才能发挥作用，药物效 应与药物和受体结合的量呈正比。
（secondary reaction）
药物发挥治疗作用后引起的不良后果
如：长期应用广谱抗生素 易导致二重感染
药物作用 两重性
第二节 药物作用机制
药物作用机制（mecanism of drug action）
药效学 研究的主要内容
研究药物如何起作用，为什么起作用 ？
药物作用：
无 效
量
最 小 有 效 量
安全范围
最 小 致 死 量
剂 量
（1）效价（强度,potency）：
药物产生相等效应时药物剂量的差别。
可用量效曲线在横轴上的位置反映；
剂量与效价成反比。 （2）效能(efficacy，Emax)： 指药物产生最大效应的能力。 此时增加剂量，效应不再增强。
强度高的药物，用量小，
1. 离子通道型受体
2. G-蛋白偶联受体
肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、M胆碱受体
G- 蛋白偶联受体 介导的效应
？
2012年诺贝尔化学奖
两位美国科学家：罗伯特· 莱
夫科维茨（Robert J. Lefkowitz）和布莱恩· 克比 尔卡（Brian K. Kobilka）因 “G蛋白偶联受体研究”获 奖
机体产生抗体，当再次用药时，形成抗原抗体复
合物，导致机体组织损伤、功能紊乱的反应。
特点：
（1）反应与药物的原有效应无关
（2）反应性质、严重度差异很大，与
剂量和给药途经无关。 （3）停药后反应逐渐消失，再用时可能 再发。
（4）临床用药前常做皮肤过敏试验 但
仍有少数假阳性或假阴性反应。
7. 继发性反应
对某些组织或器官发生作用或作用强，对其
余的组织器官作用很弱或几乎无作用。
原因：
1. 机体各部位组织器官对药物的敏感性不同， 2. 药物在体内的分布不一致
选择性低
（二）药物作用的两重性
药物 “双刃剑”
原因：药物 选择性 低，作用广泛
副作用
治疗作用
副作用的特点
药物本身固有的 治疗剂量下发生，一般较轻微
与药物效能（efficacy）有关
4）速率学说（rate theory)
药物作用主要取决于药物与受体结合的速率，以及
结合后药物的解离
5）两态学说（two state theory）
受体存在两种状态： 无活性 静息态 R 有活性 活化态 R*
三、受体的类型
1.
配体门控的离子通道型受体
ligand gated ion channels
2. 鸟苷酸结合调节蛋白（G-蛋白）偶联受体
G-protein coupled receptors

3. 酪氨酸激酶型受体
receptors with tyrosine kinase activity 4. DNA转录调节型受体 DNA transcription regulated type receptor
4. 极量（maximum dose）
国家药典规定对某些药物允许使用的最高 剂量。
5. 治疗量（常用量）：
比阈剂量大，比极量小的剂量。
6. 最小中毒量：刚引起中毒的剂量。 7. 致死量（lethal dose）: 导致死亡的剂量。
作用强度
极 量 中 毒 量
常用量 治疗量 最 大 治 疗 量 最 小 中 毒 量 致 死 量
成正比关系
量-效曲线（dose-effect curve）
以 效应强度为纵坐标，以药物剂量（或浓度）为横坐标 作图
一、量反应的量效曲线
以 效应强度为纵坐标，以药物剂量（或浓度）为横坐标 作图
量反应的量效曲线
（一）药物剂量
1. 无效量：不出现效应的剂量。
2. 最小有效量（阈剂量）： 刚引起效应的剂量 3. 最大有效量（maximal effective dose）: 药物产生最大效应所需使用的剂量。