甾体化合物的生物转化

总之，生物转化反应是生物合成 药物学中的重要基础。半合成药物 中的生物合成、生物活性化合物的 光学不对称合成、消旋体药物的光 学拆分以及天然药物结构的修饰都 要应用生物转化技术。
2、酶催化和微生物催化 的反应类型
2.1. 氧化反应 2.2. 还原反应 2.3. 水解反应 2.4. 缩合反应 2.5. 胺化反应 2.6. 酰基化反应 2.7. 降解反应 2.8. 脱水反应
H2 H2
CC
O
土壤细菌JOB 5
O
氧环己烷
2.1.4 氨-杂基团氧化
NH2
NO2
H 2N
H H2 CH C C OH
链 霉 菌 SP3022a
O H N H C C H C l2 O
H H2
O 2N
CH C C OH
O H N H C C H C l2
氯霉素 O
2.1.5 硫-杂基团的氧化
S
O S
里程碑式事件
霉菌（Rhizopus arrhius）转化孕酮（progesterone） 生成11-羟基孕酮(11-hydroxyprogesterone)
O
根霉菌
O
孕酮
HO
O OH
O HO
O
11-羟基孕酮
O OH
O
OH
O
皮质醇
O
皮质酮
1952年，Perterson等报道了根霉菌（Rhizopus arrhius） 能 够 将 孕 酮 (progesterone) 转 化 为 11- 羟 基 孕 酮 (11hydroxyprogesterone) 。 11- 羟 基 孕 酮 是 皮 质 酮 (cortisone)合成的一种中间体（上图）。这种微生物羟 基化作用简化并极大地改进了多步化学合成皮质甾类激 素及其衍生物的效率。尽管德国人Merck提出的由脱氧 胆酸进行化学合成的方法也是可行的，但是这种方法既 复杂又不经济，必须经过31步才能从615公斤脱氧胆酸 中获取1克乙酸皮质酮。孕酮的11-羟基化作用使皮质 酮的价格从200美元/克很快降到6美元/克。由于工艺的 进一步发展，它目前的价格已经低于1美元/克。这一范 例有力地揭示了天然产物的生物转化在药物研究与开发 中所发挥的巨大作用。
CH2OH
CH3 荧光假单孢菌
CH2OH
COOH
COOH O-羟甲基苯酸
（2）
H2 C
O C
少根根霉
OH C H
O C
HO
O H
Owk.baidu.comH
11-羟基，5-孕甾-3，20双酮
甾体母核上诸亚甲基中选择性引入11-，11b-和16-等位羟 基呈现强力生理活性；在甾体激素药物合成上非常重要。
（3）
CH
HH CC
C OH
HO OH CC
OH N HO N
棒状杆菌 分子杆菌
OH OH
N
HO N 巴比妥酸
2.1.3 环氧化
(1)
CC
HH
O
H2C
C H
CH2 O
食油假单孢菌
H H2C C
O
CH2 O
S-3-苯氧基-1，2-环丙烷
该反应产率很高，且光学纯度为100%，产物是生产铁电液晶 的重要中间体
环氧化（2）
COOH O -呋喃甲酸
(4)
OH
O
C
C
H
乙酸杆菌属
OH
O
环戊酮
(5)
CH3
CHO
CH3 假单孢菌
CHO
OH
OH
4-羟 基苯 甲 醛
(6)
CH3
COOH
CH3 珊瑚红诺卡氏菌
COOH
N . corallina
Cl
Cl
对氯苯甲酸
(7)
O
CH3
C
O 棒状杆菌属
香芹酮
2.1.2 羟基化
（1） CH3
2.1. 氧化反应
微生物能转化许多类型的化学反应，氧化反应是其中最常见反应 之一
2.1.1 单一氧化反应
（1） CH2OH
CHO
CH2OH
1. 产黄青霉Q176 2. 假单孢菌PL
CHO
（2）
CH2OH
COOH
牛结核分枝杆菌 CH2OH N
COOH N
烟酸
（3）
CHO
COOH
CHO O
乙酸杆菌属
黑 曲 霉 NNR
S
CH3
O
S
CH3
(-)-4-甲 基 二 苯 亚 砜
2.1.6 b-氧化
许多种微生物都能将脂肪酸b-氧化产生3-羟基脂肪酸。例如 毛霉（Mucor sp.）能将碳链长6~12碳的反二烯酸（Trans-2alkenoic acid）b-氧化生成3-羟基烯酸。用微生物转化法产生羟 基脂肪酸及脂肪酸的烯醇衍生物是利用微生物转化方法能在饱和 脂肪酸中引进功能团的工具，在合成上很重要。
H2 H2 H2 R C C C COOH
H2 H2 RC C 脂肪酸b-氧化
H C COOH OH
（1）
2.1.7 脱氢
H2 H2
CC
CC
HH
N H2 H2 CC
N H
COOH
荧光假单孢菌
N C C COOH
N HH H
咪唑丙烯酸（利尿酸）
（2）
H2 CH C
CC H
分节孢子杆菌属 N
N
N
CH3
甾体化合物的生物酶法结构改造
O
O
孕酮
根霉菌
O HO
O
11-羟基孕酮
O
HO
OH
O
皮质醇
O OH
O
OH
O
皮质酮
内容
1、概述 2、酶催化和微生物催化的反应类型 3、甾体生物转化的主要反应 4、代表性实例 5、结束语
1、 概述
生物转化（Biotransformation）是指利用生物体系以及它们所 产 生 的 酶 对 外 源 化 合 物 （ exogenous substrate, foreign substrate, xenobiotics compound）进行结构修饰而获得有价 值产物的生理生化反应，其本质是利用生物体系本身所产生的酶对 外源化合物进行酶促催化反应。生物转化具有反应选择性强（位置 选择性 regio-selectivity 和立体选择性 stereo-selectivity）、 高效率、反应条件温和、副产物少、不造成环境污染、后处理简单 等优点 。迄今，在生物转化研究领域已取得了很大的进展。生物 转化不仅应用于有机合成的研究中，而且还应用于植物次生代谢产 物的结构修饰、活性先导化合物的寻找及药物构效关系的探索等研 究中，被称为“绿色化学，green chemistry”，用于药物开发、 环境净化等科学领域，有着重要的理论意义及实际应用价值。
N
CH3
'-脱氢尼可汀
2.2. 还原反应
多种醛类化合物，不论是脂肪族或芳香族， 饱和或不饱和的羟基取代或卤素取代的都能被 微生物还原成相应的醇。各种酮的化合物不论 是单酮、双酮、三酮，或者另含有羟基、卤素 取代的都能被微生物还原。应用微生物转化进 行还原时有个非常重要的优点，得到的仲醇都 是光学活性；引入一个手性中心，在手性药物 合成中对光学不对称合成是非常重要的。