第八章抗生素
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药物化学第八章抗生素优秀课件
H
OH
O
O
R NHBiblioteka HSON
H
H OH
O
Penicillins O
R NH S
H
ON H
O
A OH
Penicillins
Cephalosporins
立体结构
O
R NH
H
S
ON H
H OH
O
Penicillins
O
R NH S
H
ON H
O
A OH
Cephalosporins
O
N
O N
右图为苄青霉素钾的单晶衍射三维立体结构图像
Oxypenem
N O
• 单环的β-内酰胺
Monobactam
结构特征
• 都具有一个四元的β-内酰 胺环
• β-内酰胺环通过氮原子和 邻近的第三碳原子与第 二杂原子稠合(单环除外)
• 与氮相邻O 的碳原子连有
一的个诺R羧卡基 菌N素(具H除有外单)环结构 • β-内酰H胺环氮原S 子的3位
有一个O酰胺基N 侧链H
耐药机制
• 使抗生素分解或失去活性 • 使抗菌的作用的靶点发生改变 • 细胞特性的改变 • 细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞
第一节 β-内酰胺抗生素 (β-Lactam Antibiotics)
一、概述
αβ
N O
• 四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素。
β-内酰胺环的作用
• 发挥生物活性的必需基团
HHH
N
S
O CN O HO ONa
HHH
N
S
O
OO
N
H
O
OH
08 第8章 抗生素
第8章抗生素一、教学大纲基本要求抗生素的定义、拮抗作用、抗生素的抗菌性能、抗菌机制以及一些重要抗生素的化学和医疗特性。
二、本章知识要点（一）抗生素的概况早期抗生素的定义是指是微生物在代谢过程中产生的，在低浓度下就能抑制它种微生物的生长和活动，甚至杀死他种微生物的化学物质。
随着抗生素研究和生产的发展，抗生素的来源已不仅仅限于微生物，也包括高等动、植物产生的代谢物，甚至包括用化学方法合成或半合成的化合物；在性能方面也不仅仅限于抗细菌的物质，某些抗肿瘤、抗原虫、抗病毒、抗真菌、抗藻类、抗寄生虫以及杀虫除草等的物质也包括在抗生素这个范畴内。
目前已知的天然抗生素有上万种，其中近半数为放线菌所产生。
一类微生物抑制或杀死它类微生物的作用称为微生物间的拮抗作用。
拮抗作用是微生物界的普遍现象，人们正是通过对它的深入研究陆续分离得到了多种抗生素的。
（二）抗生素的抗菌性能各种抗生素的抗菌效果，多数呈抑菌作用，少数具杀菌作用或溶菌作用。
抗生素的抗菌作用和一般消毒剂有所不同，抗生素是作用到菌类的生理方面，通过生物化学方式干扰菌类的一种或几种代谢机能，使菌类受到抑制或杀死。
由于抗生素的这种特殊作用方式，使它的抗菌作用具有以下特点：1、选择性作用因为各种微生物各有固定的结构和代谢方式，各种抗生素的作用方式也不相同，所以一种抗生素只对一定种类的微生物有抗菌作用，即所谓的抗菌谱。
有的抗生素抗菌谱较窄，有的则较宽，这类抗生素称为广谱抗生素。
2、选择性毒力抗生素对人体及动、植物组织的毒力，一般远小于它对致病菌的毒力，这称为抗生素的选择性毒力。
通常抗生素在极高的稀释度仍能有选择地抑制或杀死微生物。
选择性毒力构成感染症的化学治疗的基础。
3、引起细菌的耐药性细菌在抗生素的作用下，除了大批敏感菌被抑制或杀死外，常常会有一些菌株调整或改变代谢途径，从敏感菌变为不敏感菌，即产生细菌的耐药性。
耐药菌的出现是医学上的严重问题。
目前除设法寻找新的抗耐药菌的抗生素外，在临床上应该合理使用，避免滥用，以防止耐药菌的产生。
第八章抗生素12ppt课件
3．粘肽转肽酶 （peptidoglycan transpeptidase）：是细菌 细胞壁合成过程中的一种酶。在细菌细胞壁的合成中，首先由
N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多肽形成线型高聚物，然后
在粘肽转肽酶的催化下，经转肽（交联）反应形成网状的细胞 壁。b-内酰胺类抗生素的作用部位主要是抑制粘肽转肽酶，使 其催化的转肽反应不能进行，从而阻碍细胞壁的形成，导致细 菌死亡。 4．抗菌活性 （antibacterial activity）： 是指药物抑制或 杀灭微生物的能力，可用体外抗菌试验来测定。能够抑制培养 基内细菌生长的最低浓度称之为最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration, MIC），能够杀灭培养基内细菌或 使菌数减少99.9%的最低浓度称之为最低杀菌浓度（minimal bactericidal concentration, MBC）。
H
N2 O1 5 CH3
5
6 1
3
42 1
6
H
O
4 3 2 Cl
O
2-（5-甲基-3-（2-氯苯基）异噁唑乙酰基
2-（5-甲基-3-（苯基）异噁唑乙酰基
1
Cl
2O 5
N
CH3
2 3
1
2 34 1
3
F
2
2 O1 5 N
CH3
1 3 42 1
4 5 6 Cl
4 5 6 Cl
O
O
2-（5-甲基-3-（2-氟-6-氯苯基）异噁唑乙酰基
非奈西林
丙匹西林
②引入空间位阻较大基团
1
R1
2
2O
N
3
5 4 2
CH3 HH
药物化学第八章抗生素1β内酰胺类
半 胱氨 酸 Cys
O HH
结构特点
RN H
S N
O
COOH
❖ 分解1、β-内酰胺环、四氢噻唑环、 缬氨酸 Val
酰胺侧链
❖ 分解2、半胱氨酸、缬氨酸、侧链；
➢ 两个环张力都较大（故体内活性和体外易失 活）：β-内酰胺环，四氢噻唑环；
➢ 两个环不在一个平面上，致使β-内酰胺环中 的羰基与氮原子的孤电子对不能共轭，羰基
分类—按化学结构
β-内酰胺类 四环素类 氨基糖苷类 大环内酯类 其它类
OH H N
Cl Cl
O2N
O OH
OH HH
NMe2 OH
OH
O HH
N
S
H
N
O
COOH
OH O
OH O
CONH2
HO
HO HO
O
OH
OH
O NHMe OH
H2N O
O
O HN
O
HO
OH O
HO OO
NMe2
O
O OMe
阻止侧链羰基电子向β-内酰胺环转移，增
加对酸的稳定性。
O
HH
O N
S
H
N
O
COOH
青霉素V
青霉醛
青霉胺
胺，醇
H R'CONH
O
H S
N COOH
RNH2 or ROH
青霉素
HH
RCONH
S
O HN OH
COOR
青霉酸酯 or
HH
RCONH
S
O HN OH
CONHR
青霉酰胺
性质小结
由以上稳定性可见： ❖ 青霉素只能注射给药 ❖ 在肠胃中，青霉素易分解失活
第八章 抗生素共98页
6-APA
生产 250吨/
需 七 千
月，可
吨
合成阿
玉
莫西林
/
米
250*1.7
每
倍
月
7-ACA生产 60吨/月----可合成阿莫西林60*1.8倍
9、抗生素在农牧业方面的应用 青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素 用于农业，如猪的病毒性肺炎。
饲料中加入少量金霉素、土霉素可 使幼猪、鸡等生长加快
在动物的肝、肉、脂肪等 中残留抗生素
性质不稳定易发生开环导致失活。
二、分类：经典结构药物 P259
青霉素类(Penicillins)
HH
RCH2CONH
S
N O
COOH
头孢菌素(Cephalosporins)
XH
RC ONH
S
5
76
4
8 N1 2 3
A
O
COOH
X = H- or CH3COOC ephalosporins
1、两者结构特征及性质比较
第八章 抗生素 （Antibiotics）
抗感染药物
一、定义：用于治疗病原性微生物（细菌/真菌/病毒/ 寄生虫等）引起的感染疾病的药物。
二、分类： 1、按病原性微生物 细 菌：β-内酰胺类、大环内酯类 真 菌：咪康唑、酮康唑 病 毒：阿昔洛韦 寄生虫：青蒿素、阿苯达唑
2、根据来源 天然： 微生物发酵
NH
4 S
O
H
6
5
O
H
N
2
H1 O
OH
Penicillins理化性质
HH
RCH2CONH
S
1）白色结晶、略溶于水
N O
COOH
第八章 抗生素1
– 增加稳定性 – 降低毒副作用 – 扩大抗菌谱 – 减少耐药性 – 改善生物利用度 – 提高疗效
6
抗生素的作用机制
• 干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。
─包括青霉素类和头孢菌素类
• 损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。
─包括多黏菌素和短杆菌素
• 抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。
─包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和 氯霉素
2
Introduction
• 应用
– 抑制病原菌的生长，用于治疗细菌感染 性疾病；
– 抑制肿瘤细胞生长，用于肿瘤化疗； – 免疫抑制作用和刺激植物生长作用。
3
发展
• 1929年: 英国Fleming发现青霉素, 未得到纯品; • 1941年: 英国Florey 提取得到青霉素纯品; • 1945年: 意大利Broton 撒丁岛海滩土分离出头孢
– Fleming
– 化学家和经过生物 学训练或具有生物 学知识的行家之间 的合作是非常关键 之处，这也是在此 之前对大批已知抑 制剂的研究成果甚 少的原因之所在。
– Florey
26
1、青霉素G （Penicillin G）
O HH
N
S
H
N
O
COOH
苄基青霉素（Benzylpenicillin），青霉素
（2S, 5R, 6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸
来源、制剂（钠盐、钾盐、普鲁卡因盐）
27
1.1 结构特征
• 由－内酰胺环、四氢噻唑环、酰胺侧链三部 分组成；
• 由Cys、Val和侧链组成；
O HH
N
S
6
抗生素的作用机制
• 干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。
─包括青霉素类和头孢菌素类
• 损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。
─包括多黏菌素和短杆菌素
• 抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。
─包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和 氯霉素
2
Introduction
• 应用
– 抑制病原菌的生长，用于治疗细菌感染 性疾病；
– 抑制肿瘤细胞生长，用于肿瘤化疗； – 免疫抑制作用和刺激植物生长作用。
3
发展
• 1929年: 英国Fleming发现青霉素, 未得到纯品; • 1941年: 英国Florey 提取得到青霉素纯品; • 1945年: 意大利Broton 撒丁岛海滩土分离出头孢
– Fleming
– 化学家和经过生物 学训练或具有生物 学知识的行家之间 的合作是非常关键 之处，这也是在此 之前对大批已知抑 制剂的研究成果甚 少的原因之所在。
– Florey
26
1、青霉素G （Penicillin G）
O HH
N
S
H
N
O
COOH
苄基青霉素（Benzylpenicillin），青霉素
（2S, 5R, 6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸
来源、制剂（钠盐、钾盐、普鲁卡因盐）
27
1.1 结构特征
• 由－内酰胺环、四氢噻唑环、酰胺侧链三部 分组成；
• 由Cys、Val和侧链组成；
O HH
N
S
第八章 抗生素
RCOHN
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
RCOHN
S
HO
一、青霉素类抗生素
主要结构及结构改造部位：
α -OCH3取代
形成各种酰胺亚胺等
氧化为砜 S
β H2N
N O COOH 形成盐
青霉素的过敏反应原因
目前，一致认为，青霉素过敏反应中主要抗原决定簇是青霉素分子中β 内酰胺环打开后形成的青霉噻唑基，由于各种青霉素都能形成含有相同的抗 原决定簇，所以极易发生交叉过敏。
第二节
β-内酰胺类抗生素
作用机制：抑制D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶（或称为粘肽转肽酶） 的功能，使细菌不能合成细胞壁粘肽，从而杀灭细菌。
β -内酰胺类抗生素包括：青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、碳 青霉烯类和单环β -内酰胺类。
X H S N O COOH X=H, -OCH3 H H O H N SR COOH R1COHN N O R2 R3 H H N O COOH OCH3 H X RCOHN Y O COOH X=O, S N Y
H2N N O COOR1 RCH N OCH3 S N O COOR1 R2 Girard T H2N O COOR1 S R2 RCH N RCHO O COOR1 OCH3 N S R2 N S R2 LiOCH3, CH3OH t-BuOCl
四）青霉素的合成 以6-APA为原料的半合成青霉素的合成途径或方法： [6-APA的获得：以青霉素裂解酶（酶法）或PCl5-Py（化学裂解法）除去氨基 上的酰基得到] 1）直接将6-APA悬浮在水－有机溶剂的混合溶剂中，冰水浴冷却下，用碳酸氢钠 或三乙胺调节到弱碱性，缓慢加入活性酯或侧链酸的酰氯，先于低温下反应一 段时间，再于室温下反应，然后根据产物的性质，通过萃取、调节到pH1~2等 方法，将产物提取出来，再将其制备成钠盐或钾盐。
抗生素
临床上半合成青霉素衍生物均是使用其钠盐或钾盐，由于 β-内酰胺环对碱不太稳定，因此若采用氢氧化钠或氢氧化钾进 行成盐反应时，必须十分小心地进行。对碱不太稳定的半合成 青霉素，可通过与有机酸盐（如乙酸钠等）反应成盐 。
三、天然头孢菌素和半合成头孢菌素 头孢菌素C和头霉素C
由头孢菌属真菌产生的头孢菌素C、N和P ，抗菌活性比较低。 头孢菌素C抗菌活性虽低，但抗菌谱广，对革兰阴性菌有抗菌活性； 对酸较稳定，可口服；毒性较小，与青霉素很少或无交叉过敏反应。 头霉素C对β-内酰胺酶较稳定。 作为先导物进行结构改造，增强抗菌活性，扩大抗菌谱，发展了第 一、二、三、四代头孢菌素。
B. 临床应用及特点
临床上主要用于革兰氏阳性球菌例如链球菌、肺炎 球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部 感染。 优点：副作用小。 缺点:
不能口服给药，只能注射给药，常用钠盐或钾盐。水溶 液在室温下易分解，用粉针，注射前新鲜配制。
(胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解，失去活性)
某些病人中易引起过敏反应，严重时会导致死亡(皮试针) 体内作用时间短 ，每天至少注射两次；肌注疼痛。 耐药性：长期使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶， 如β-内酰胺酶，产生耐药性。
β-内酰胺环：除单环β-内酰胺抗生素外，β-内酰胺 环与另一个五元环或六元环相稠。 羧基：与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。 酰胺基侧链：β-内酰胺环羰基α-碳都有一个酰胺基 侧链。
H H RCOHN N O COOH Penicillins Cephalosporins S RCOHN O N H H S CH2Ac H H RCOHN N O COOH Carbapenems R S
第八章 抗 生 素 Antibiotics
第八章 抗生素
第八章抗生素第一节概述一、发现一类微生物抑制或杀死其他种类微生物的作用称为拮抗作用。
拮抗作用是微生物界的普遍现象，早在微生物发现之前，人们已经利用拮抗作用治病，如我国人利用豆腐上的霉治疗疮，美洲人用发霉的面包治疗伤口化脓等。
随着微生物学的发展，人们认识到了拮抗作用的本质，开始有意识地研究。
本世纪初，已经分离出多种抗生素，但其效率不高，毒性较大，没有实用价值。
1929年，英国人Flemming在培养葡萄球菌时，发现从空气中落到培养基上的一种青霉菌能抑制其周围的葡萄球菌生长。
他进一步研究发现青霉菌分泌一种抗菌物质，能抑制葡萄球菌生长，于是把它命名为青霉素。
他没有进行动物试验，青霉素也没有用于临床。
直到1940年，牛津大学研究小组提出“青霉素是一种化学治疗剂”，才将它应用于临床。
同年，瓦克斯曼发现链霉素，抗生素时代开始，陆续发现了许多抗生素，成功地治疗了肺炎、结核等传染病，使人类寿命显著提高。
此后三十年间，发现的抗生素有数千种，有上百种被广泛应用，抗生素已经成为一个独立的工业部门。
二、概念抗生素是能以低浓度抑制或影响活的机体生命过程的次级代谢产物及其衍生物。
抗生素的概念是不断扩大的，最初只包括对微生物的作用，现在已经有抗肿瘤、抗真菌、抗病毒、抗原虫、抗寄生虫以及杀虫、除草的抗生素。
近年来把来源于微生物的酶抑制剂也包括在抗生素中，总数已超过9000种。
三、作用机理（一）作用特点1.选择性作用一种抗生素只对一定种类的微生物有作用，即抗菌谱。
青霉素一般只对革兰氏阳性菌有作用，多粘菌素只对革兰氏阴性菌有作用，它们的抗菌谱较窄。
氯霉素、四环素等对多种细菌及某些病毒都有抑制作用，称为广谱抗生素。
2.选择性毒力抗生素对人和动物的毒力远小于对病菌的毒力，称为选择性毒力。
通常抗生素可在极低浓度下有选择地抑制或杀死微生物。
选择性毒力是化学治疗的基础。
3.耐药性细菌在抗生素的作用下，大批敏感菌被抑制或杀死，但也有少数菌株会调整或改变代谢途径，变成不敏感菌，产生耐药性。
药理学g08-1第八章 抗生素
– – – –抗肿瘤抗生素 抗肿瘤抗生素 –抗真菌抗生素 抗真菌抗生素 –和抗结核的抗生素 和抗结核的抗生素
..不介绍生物合成(发酵） ..不介绍生物合成(发酵）方法 不介绍生物合成
抗生素杀菌作用的主要机制
细菌对抗生素的耐药机制
..1、 ..1、使抗生素分解或失去活性 ..2、 ..2、使靶点发生改变 ..3、 ..3、细胞特性的改变 ..4、 ..4、细菌产生药泵将进入细胞的抗菌素 泵出细胞
第一节 β-内酰胺抗生素
β-Lactam Antibiotics
β-内酰胺抗生素
β-Lactam Antibiotics
β-内酰胺环的作用
..四元环张力较大 ..四元环张力较大
– –使化学性质不稳定 使化学性质不稳定
• ..易发生开环导致失活 ..易发生开环导致失活
– –发挥生物活性的必需基团 发挥生物活性的必需基团
– –常用钠盐或钾盐 常用钠盐或钾盐
..水溶液在室温下易分解 ..水溶液在室温下易分解 ..用粉针 用粉针， ..用粉针，注射前新鲜配制
稳定性
..1 ..1，强酸性 ..2， ..2，弱酸性 ..3， ..3，碱性或酶 ..4， ..4，胺和醇
强酸裂解 弱酸重排 碱酶开环
1，强酸性
1，强酸性
抗生素与消炎药的区别
老百姓一般所指的消炎药估计就是抗生素， 老百姓一般所指的消炎药估计就是抗生素， 但实际上严格意义上讲消炎药和抗生素应该 是不同的两类药物。 是不同的两类药物。 我们所用的抗生素不是直接针对炎症来发挥 作用的，而是针对引起炎症的微生物， 作用的，而是针对引起炎症的微生物，是杀 灭微生物的，而消炎药是针对炎症的， 灭微生物的，而消炎药是针对炎症的，比如 常用的阿斯匹林等等非甾体类消炎镇痛药。 常用的阿斯匹林等等非甾体类消炎镇痛药。
..不介绍生物合成(发酵） ..不介绍生物合成(发酵）方法 不介绍生物合成
抗生素杀菌作用的主要机制
细菌对抗生素的耐药机制
..1、 ..1、使抗生素分解或失去活性 ..2、 ..2、使靶点发生改变 ..3、 ..3、细胞特性的改变 ..4、 ..4、细菌产生药泵将进入细胞的抗菌素 泵出细胞
第一节 β-内酰胺抗生素
β-Lactam Antibiotics
β-内酰胺抗生素
β-Lactam Antibiotics
β-内酰胺环的作用
..四元环张力较大 ..四元环张力较大
– –使化学性质不稳定 使化学性质不稳定
• ..易发生开环导致失活 ..易发生开环导致失活
– –发挥生物活性的必需基团 发挥生物活性的必需基团
– –常用钠盐或钾盐 常用钠盐或钾盐
..水溶液在室温下易分解 ..水溶液在室温下易分解 ..用粉针 用粉针， ..用粉针，注射前新鲜配制
稳定性
..1 ..1，强酸性 ..2， ..2，弱酸性 ..3， ..3，碱性或酶 ..4， ..4，胺和醇
强酸裂解 弱酸重排 碱酶开环
1，强酸性
1，强酸性
抗生素与消炎药的区别
老百姓一般所指的消炎药估计就是抗生素， 老百姓一般所指的消炎药估计就是抗生素， 但实际上严格意义上讲消炎药和抗生素应该 是不同的两类药物。 是不同的两类药物。 我们所用的抗生素不是直接针对炎症来发挥 作用的，而是针对引起炎症的微生物， 作用的，而是针对引起炎症的微生物，是杀 灭微生物的，而消炎药是针对炎症的， 灭微生物的，而消炎药是针对炎症的，比如 常用的阿斯匹林等等非甾体类消炎镇痛药。 常用的阿斯匹林等等非甾体类消炎镇痛药。
药物化学人卫版 第八章 抗生素
3
N2
O
O COOH
8 1 N 2
A COOH
药物化学
4、立体化学
• 稠合环不共平面 – 沿着C-5和N-1（或C-6和N-1）轴折 叠 – 取代基的立体化学用α和β表示 • 青霉素类 2S、5R、6R • 头孢类 6R、7R
药物化学
主要学习内容
• 一、青霉素类 • 二、头孢菌素类 • 三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内 酰胺酶抑制剂
• 使抗生素分解或失去活性（水解酶或钝 化酶） • 使靶点发生改变 （自身突变或产生某种 酶的修饰） • 细胞特性的改变 • 细菌产生药泵 将进入细胞的抗菌素泵出 细胞
药物化学
第一节 β-内酰胺抗生素
β-Lactam Antibiotics
药物化学
1、β-内酰胺抗生素
• 含四元β-内酰胺环（必需 基团）抗生素 • β-内酰胺环开环与细菌发 生酰化作用，抑制细菌的 生长 • 四个原子组成，分子张力 比较大，化学性质不稳定， 易发生开环，导致失活
O N H N O COOH
药物化学
H
H S
2、青霉素的结构特征
•由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成
药物化学
4、发现
• 第一个用于临床的抗生素 • 由青霉菌的培养液中分离而得
药物化学
药物化学
5、理化性质
• 有机酸（pKa 2.65~2.70） • 不溶于水，可溶于有 机溶媒（醋酸丁酯） – 常用钠盐或钾盐 • 水溶液在室温下易分 解 -用粉针，注射前新鲜 配制
药物化学
11、天然存在的青霉素
O
HO O N H N H H S
H N H
H S N
O H COOH
青霉素X
N2
O
O COOH
8 1 N 2
A COOH
药物化学
4、立体化学
• 稠合环不共平面 – 沿着C-5和N-1（或C-6和N-1）轴折 叠 – 取代基的立体化学用α和β表示 • 青霉素类 2S、5R、6R • 头孢类 6R、7R
药物化学
主要学习内容
• 一、青霉素类 • 二、头孢菌素类 • 三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内 酰胺酶抑制剂
• 使抗生素分解或失去活性（水解酶或钝 化酶） • 使靶点发生改变 （自身突变或产生某种 酶的修饰） • 细胞特性的改变 • 细菌产生药泵 将进入细胞的抗菌素泵出 细胞
药物化学
第一节 β-内酰胺抗生素
β-Lactam Antibiotics
药物化学
1、β-内酰胺抗生素
• 含四元β-内酰胺环（必需 基团）抗生素 • β-内酰胺环开环与细菌发 生酰化作用，抑制细菌的 生长 • 四个原子组成，分子张力 比较大，化学性质不稳定， 易发生开环，导致失活
O N H N O COOH
药物化学
H
H S
2、青霉素的结构特征
•由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成
药物化学
4、发现
• 第一个用于临床的抗生素 • 由青霉菌的培养液中分离而得
药物化学
药物化学
5、理化性质
• 有机酸（pKa 2.65~2.70） • 不溶于水，可溶于有 机溶媒（醋酸丁酯） – 常用钠盐或钾盐 • 水溶液在室温下易分 解 -用粉针，注射前新鲜 配制
药物化学
11、天然存在的青霉素
O
HO O N H N H H S
H N H
H S N
O H COOH
青霉素X
第八章-抗生素
其中以青霉素G性质较稳定，作用 最强，低毒价廉，是目前治疗敏感菌 所致的各种感染的首选药。
典型药物
青霉素
S CH2 COHN O N CH3 CH3 COOH
又名：盘尼西林、苄青霉素、青霉素G（缩写PG）
青霉素钠
性 状： 极易溶于水，有引湿性，遇酸、碱、 氧化剂等即迅速失效。
稳定性：本品性质不稳定，β-内酰胺环是该化合 物结构中最不稳定的部分，易发生水解 开环而失去抗菌活性。 青霉素钠水溶液在室温也易分解，故用 粉针剂。
特点
抗菌活性强、抗菌谱广、毒性低， 临床使用时疗效高、适应症广，品 种多。
抗菌作用机制
1
作用于青霉素结合蛋白， 抑制细菌细胞壁的合成，菌体 失去渗透屏障而膨胀、裂解。 借助细菌的自溶酶溶解 而产生抗菌作用。
2
哺乳动物的细胞没有细胞壁，所以β-
内酰胺类抗生素对人和动物的毒性很小。
因β-内酰胺类抗生素对已合成的细 胞壁无影响，故对繁殖期的细菌的作用 比静止期强。(繁殖期杀菌药)
第八章 抗生素
（Antibiotics）
第八章 抗生素
1、定义：抗生素是某些微生物的代谢产物或合成 的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长
和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。用于治疗
敏感微生物（常为细菌或真菌）所致的感染。 2、来源 微生物、动植物提取、人工合成
3、作用 抗 菌：真菌、细菌 抗肿瘤：博来霉素治疗皮肤癌 抗寄生虫：巴龙霉素 治疗阿米巴痢疾 心脑血管疾病：两性霉素B具有降胆固醇作用 刺激植物生长：赤霉素
RCONH
头孢菌素(Cephalosporins)
X H S
7 8
6
N1
5
2
4 3
第八章新 抗生素工业生产
四、抗生素的分类
1、根据产生抗生素的生物来源分类
微生物是产生抗生素的主要来源，其中以放线菌 产生的为最多，真菌次之，细菌较少，而高等动植 物则很少。 （1）细菌产生的抗生素 为数不多，用于医疗的有多粘菌素（多粘杆菌产 生）、杆菌肽（枯草杆菌）、短杆菌肽（短杆菌） 等。 （2）真菌产生的抗生素 较细菌产生的多，如青霉素，灰黄霉素（黄青 霉）、头孢菌素（顶头孢霉菌）。
各种抗生素的效价单位基准是人们为了生产科 研的方便而规定。 链霉素、土霉素、红霉素、麦白霉素、卡那霉 素、洁霉素、万古霉素、紫霉素、新霉素等的游离 碱，其效价基准都是以1mg作1000单位计算。 氯霉素、四环素盐酸盐、金霉素盐酸盐等均以 1mg作1000单位计算。 此外，某些抗生素如青霉素G钠盐1mg定为 1667单位，杆菌肽1mg定为55单位，制霉素1mg定 为3700单位等， 同一种抗生素各种盐类的效价单位应根据其分 子量与标准盐类进行换算而得到。
2 确切定义
抗生素是生物包括微生物、动 植物在内在其生命活动过程中 所产生的或由其它方法获得的， 能在低微浓度下有选择性地抑 制或影响其它生物机能的有机 物质。 如青霉素在0.08单位/毫升的低 浓度下就能抑制肺炎球菌的生 长，所以像某某霉素都是抗生 素。
2、命名
（1） 凡是动植物或菌类产生的抗生素，其命名 是根据动物学，植物学、微生物分类学的名称而 定。 例如：青霉素、链霉素、赤霉素、灰黄霉素、大 蒜素、黄连素、鱼素等。 （2） 抗生素的化学结构或性质已经明确的，可 根据其化学结构或性质来定名。 例如：四环素、氯四环素（金霉素）、氧四环素 （土霉素）、氯霉素、环丝霉素、两性霉素、头 孢噻吩、头孢氨苄等。
概 述
一、抗生素的定义和命名
1、传统定义 抗生素是微生物在代谢过程中所产生的， 具有抑制其它种微生物生长和繁殖，甚至杀 死它种微生物的一种化学物质。也有人将抗 生素称之为抗菌素。 抗生素 antibiotics 抗菌素 antibacterial
药物化学第七版第八章 抗生素
（1）耐酸
H N O O N O H OH
CH3 非 奈 西 林 P h ene t hillin O R NH N O C OOH 阿 度 西 林 A zidoc illin N3 R = -C H C 6 H 5 H H S 丙 匹 西 林 P rop ic illin C 2H 5 R = -C H O C 6 H 5 R = -C H O C 6 H 5
可见于抗微生物、抗寄生虫、抗肿瘤 耐受性(Tolerance)指药物连续多次应用于人体,其效应
逐渐减弱,必须不断地增加用量才能达到原来的效应。耐受 性是药物治疗中的一种常见现象,其发生的机理可因药物性 质的不同而异。快速耐受性和交叉耐受性易产生耐受性的 药物较少，常用的有：硝酸甘油、麻黄碱、巴比妥类、 地西泮、氯丙嗪、吗啡、肼屈嗪等。
使用缺点及不良反应
对酸不稳定，只能注射给药，不能口服； 抗菌谱窄； 产生耐药性； 对某些病人引起过敏反应，严重时会死亡； β-内酰胺类抗生素之间常发生交叉过敏现象。
产生过敏的原因
β-内酰胺类抗生素的过敏源有内源性和外源 性两种 外源性过敏源主要来自β-内酰胺类抗生素 在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂 质。 内源性过敏源可能来自于生产，贮存和使用 过程中β-内酰胺环的开环自身聚合，生成的 高分子聚合物。
体内代谢
青霉素G的钠盐，不能口服，因为胃中强的胃酸会 导致酰胺侧链水解和β-内酰胺环开环而失去活性 临床注射给药后，能够迅速吸收，同时也很快以游 离酸的形式经肾排出
临床应用及特点
临床上主要用于革兰氏阳性球菌例如链球菌、肺炎球 菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部感染。 优点：副作用小。 缺点:
由于青霉素在使用中发现有过敏反应、耐药性、 抗菌谱窄以及性质不稳定等缺点，因此对其进行 结构修饰，得到一系列耐酸、耐酶、广谱的半合 成青霉素类药物。
第八章抗生素2008
耐酸青霉素的改造
α－碳（侧链酰胺）都具有吸电子基的苯氧 基，由于吸电子基的诱导效应，阻止了电 子转移，使它不能生成青霉二酸。故对酸 稳定。
耐酸青霉素的改造
青青霉霉素受素酸耐作用酸示作意用图 示意图
O
O HC
C NH
CH3 O
H+
S
CH3
N
CH3
COOH
耐酶青霉素的结构改造
耐酶青霉素的特点：侧链酰胺上都有较大的取代 基，占有较大的空间。由于空间限制，酰胺侧链R 与羰基间的单键旋转受阻，从而降低了青霉素分 子与酶活性中心作用的适应性。
结构相似 H3C
H
HH
O-
O
NH
H O-
O
O
Penicillin
D-Alanyl-D-Alanin
D-丙酰胺-D-丙氨酸
细菌细胞壁的特点
细胞壁是细菌细胞特有，哺乳动物没有细 胞壁。
革兰氏阳性菌（G＋）的细胞壁比革兰氏阴 性菌的（G－）细胞壁粘肽含量高。
以上为Benzylpenicillin抗菌谱窄的原因。
此二个甲基不 是活性必需的
变为硫代酸或酰胺可不 失活，还原成醇失活
Penicillin's ability to cure people of many oncefatal bacterial infections has saved so many lives that it is easy to understand why it was once called a "miracle drug".
Bacteria Before Exposure to Penicillin
Bacteria After Exposure to Penicillin
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（5）本品不能口服，需做成钠盐或钾盐的粉针剂注射使用
第八章抗生素
3、临床用途
主要用于革兰阳性菌，如链球菌、葡萄球菌、肺炎球 菌等所引起的全身或严重的局部感染。但对某些病人会 引起过敏反应
4、缺点
对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱比较 狭窄，仅对革兰阳性菌的效果好，细菌易对其产生耐受 性，有严重的过敏性反应
H N
S Me 第一个用于临床的
N Me 耐酶青霉素，但不
OO
COOH 能口服，活性较低
M eticillin 第八章抗生素
苯唑西林（Oxacillin）
O
HH
N
N H
6
5 S4
CH3
O
N
7
O
1
3
2
CH3
COOH
本品能耐酸、耐酶，抗菌作用比较强
临床用途：主要用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和 表皮葡萄球菌的周围感染
第八章抗生素
（一）青霉素钠(Benzylpenicilin Sodium)(PG)
——第一个用于临床的抗生素
O
1、结构特点
H
H N
O
S Me N Me
COONa
（1）有三个手性碳原子（2S,5R,6R） （2）两个环的张力较大 （3） β-内酰胺环的羰基和第八N章的抗生孤素 对电子不能共轭
2、性质
第八章抗生素
5、结构改造 ⅰ、对C6侧链进行改造
（1）耐酸青霉素：在侧链上引入吸电子基团，阻止侧链 羰基上的电子向 β-内酰胺环转移
H O
H
O
N
S Me 可口服
N Me O
PV
COONa
第八章抗生素
H
RCOHN 6
7
O
CH3 R= CHOC6H5
C2H5 R= CHOC6H5
N3 R= CHC6H5
H
口服完全吸收
oH N
S Me
NH2
N O
Me O
OO
匹氨西林(Pivampicllin)
第八章抗生素
6、青霉素类药物的构效关系
四元环骈五元环是活性必需，
C6-α-H的取代
骨架上存在三个手性中心
活性降低，换成
-OMe, 具有耐酶
HH
特点
RCOHN 6
5 S4
CH3
N
7
O
1
3
2
CH3
COOH
6-位侧链的各种基团的引入
青霉烯
S
6
5
4 3
7 N1 2
O
Penem
第八章抗生素
氧青霉烷
O
6 54
7
N1
3 2
O
Oxypenam
单环的β-内酰胺
3
2
4 N1
O
M onobactam
第八章抗生素
三、作用机制
抑制细菌细胞壁的合成 线型高聚物在粘肽转肽酶的催化下，经转肽（交联） 反应形成网状的细胞壁， β-内酰胺抗生素的作用部位 主要是抑制粘肽转肽酶，使其催化的转肽反应不能进行， 从而阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡
β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需 基团，在和细菌作用时，β-内酰胺环开环与细 菌发生酰化作用，抑制细菌的生长
同时由于β-内酰胺是由四个原子组成，其分子 张力比较大，使其化学性质不稳定易发生开环 导致失活
第八章抗生素
非典型的β-内酰胺抗生素
碳青霉烯
6
5
4 3
7 N1 2
O
C arbapenem
可解决PG的抗菌谱、
C2-COOH是必需基团，可
不耐酶和不耐酸等问题
进行成酯修饰，醇失活
第八章抗生素
7、半合成青霉素的方法
竞争性与酶活性中心进行共价结合，构成不可逆的抑制 第八章抗生素
Ⅰ、青霉素类
结构特点：
β-内酰胺环并噻唑环，C6-side chain和 C2-COOH
RCO
酰胺侧链
H
β-内酰胺环
H N
S Me
N Me O
COOH
四氢噻唑第八章抗生素
6-APA
H2N
H
4
6
5
S Me
3
N Me
O1
2
COOH
6-氨基青霉烷酸（6-APA） Aminopenicillanic acid 重点记编号
C arb en icillin SO 3 H 磺 苄 西 林
C arb en icillin COOH 羧 苄 西 林
第八章抗生素
对绿脓杆菌和 变形杆菌的作 用较强
ⅱ、 C6-α-H引入甲氧基
COOH
H OMe
S
N
Me
O
N
O
Me
COOH
Tem ocillin替 莫 西 林
第八章抗生素
ⅲ、C2-COOH成酯，成为前药
阿莫西林(Amoxicillin)
HO
H
oH N
S Me
NH2
N Me O
COOH
对羟基苯甘氨酸第八章抗生素 R构型的左旋体
H
oH N
SMe
N Me氨 苄 西 林 (A m picillin)
O
H 2N
COOH
A m p icillin NH 2 氨 卞 西 林
HO
A m oxicillin
NH 2 阿 莫 西 林
（1）有吸湿性，遇酸、碱或氧化剂等迅速失效 （2）在强酸条件下或氯化高汞的作用下，发生裂解，
生成青霉酸和青霉醛酸，后者不稳定分解成青霉醛 （3）在稀酸溶液中(pH4.0)室温条件下，发生重排生成
青霉二酸，它可进一步分解生成青霉胺和青霉醛 （4）在碱性条件下，或在某些酶的作用下，生成青霉酸，
它加热失去CO2，生成青霉唑酸，遇氯化高汞进一 步分解成青霉胺和青霉醛
第八章 抗生素
(antibiotics)
一、来源
(选种,发酵,提取,分离和精制) 半合成或全合成
二、应用
抗细菌感染、抗肿瘤活性、 免疫抑制和刺激植物生长作用
第八章抗生素
三、分类
β-内酰胺类 四环素类 大环内酯类 氨基糖甙类 氯霉素类
第八章抗生素
第一节 β-内酰胺抗生素 (β-Lactam antibiotics)
第八章抗生素
性质：
在弱酸条件下，微量铜离子催化，发生分子重排， 生成苯唑青霉烯酸
o
N O
HH
H N
S Me
O O
N Me COOH
pH3.8,Cu+
o N NH O
N O
H
OH
HS
第八章抗生素
（3）广谱青霉素：在侧链引入亲水性的基团(如：NH2, -COOH,磺酸基)，扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性 菌有效，对多数革兰阴性菌也有效
一、分类
HH
RCOHN 6
5 S4
CH3
N
7
O
1
3
2
CH3
COOH
HH
RCOHN 7
S5
6
4
N O8 1
3 CH2A
2
COOH
青霉素类(penicillins)
头孢菌素类 (cephalospo
β-内酰胺抗生素是指分子中含有由四个原子环 组成的β-内酰胺环的抗生素
H
5 S4
CH3
3
N
1
2
CH3
COOH
非奈西林(Phenethicillin)
丙匹西林（Propicillin）
阿度西林（Azidocillin）
第八章抗生素
（2）耐酶青霉素：在侧链引入较大体积的基团，阻止 化合物与酶活性中心结合，使对药物的酶的稳定 性增加
甲氧西林（meticillin）
HH
o O
第八章抗生素
3、临床用途
主要用于革兰阳性菌，如链球菌、葡萄球菌、肺炎球 菌等所引起的全身或严重的局部感染。但对某些病人会 引起过敏反应
4、缺点
对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱比较 狭窄，仅对革兰阳性菌的效果好，细菌易对其产生耐受 性，有严重的过敏性反应
H N
S Me 第一个用于临床的
N Me 耐酶青霉素，但不
OO
COOH 能口服，活性较低
M eticillin 第八章抗生素
苯唑西林（Oxacillin）
O
HH
N
N H
6
5 S4
CH3
O
N
7
O
1
3
2
CH3
COOH
本品能耐酸、耐酶，抗菌作用比较强
临床用途：主要用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和 表皮葡萄球菌的周围感染
第八章抗生素
（一）青霉素钠(Benzylpenicilin Sodium)(PG)
——第一个用于临床的抗生素
O
1、结构特点
H
H N
O
S Me N Me
COONa
（1）有三个手性碳原子（2S,5R,6R） （2）两个环的张力较大 （3） β-内酰胺环的羰基和第八N章的抗生孤素 对电子不能共轭
2、性质
第八章抗生素
5、结构改造 ⅰ、对C6侧链进行改造
（1）耐酸青霉素：在侧链上引入吸电子基团，阻止侧链 羰基上的电子向 β-内酰胺环转移
H O
H
O
N
S Me 可口服
N Me O
PV
COONa
第八章抗生素
H
RCOHN 6
7
O
CH3 R= CHOC6H5
C2H5 R= CHOC6H5
N3 R= CHC6H5
H
口服完全吸收
oH N
S Me
NH2
N O
Me O
OO
匹氨西林(Pivampicllin)
第八章抗生素
6、青霉素类药物的构效关系
四元环骈五元环是活性必需，
C6-α-H的取代
骨架上存在三个手性中心
活性降低，换成
-OMe, 具有耐酶
HH
特点
RCOHN 6
5 S4
CH3
N
7
O
1
3
2
CH3
COOH
6-位侧链的各种基团的引入
青霉烯
S
6
5
4 3
7 N1 2
O
Penem
第八章抗生素
氧青霉烷
O
6 54
7
N1
3 2
O
Oxypenam
单环的β-内酰胺
3
2
4 N1
O
M onobactam
第八章抗生素
三、作用机制
抑制细菌细胞壁的合成 线型高聚物在粘肽转肽酶的催化下，经转肽（交联） 反应形成网状的细胞壁， β-内酰胺抗生素的作用部位 主要是抑制粘肽转肽酶，使其催化的转肽反应不能进行， 从而阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡
β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需 基团，在和细菌作用时，β-内酰胺环开环与细 菌发生酰化作用，抑制细菌的生长
同时由于β-内酰胺是由四个原子组成，其分子 张力比较大，使其化学性质不稳定易发生开环 导致失活
第八章抗生素
非典型的β-内酰胺抗生素
碳青霉烯
6
5
4 3
7 N1 2
O
C arbapenem
可解决PG的抗菌谱、
C2-COOH是必需基团，可
不耐酶和不耐酸等问题
进行成酯修饰，醇失活
第八章抗生素
7、半合成青霉素的方法
竞争性与酶活性中心进行共价结合，构成不可逆的抑制 第八章抗生素
Ⅰ、青霉素类
结构特点：
β-内酰胺环并噻唑环，C6-side chain和 C2-COOH
RCO
酰胺侧链
H
β-内酰胺环
H N
S Me
N Me O
COOH
四氢噻唑第八章抗生素
6-APA
H2N
H
4
6
5
S Me
3
N Me
O1
2
COOH
6-氨基青霉烷酸（6-APA） Aminopenicillanic acid 重点记编号
C arb en icillin SO 3 H 磺 苄 西 林
C arb en icillin COOH 羧 苄 西 林
第八章抗生素
对绿脓杆菌和 变形杆菌的作 用较强
ⅱ、 C6-α-H引入甲氧基
COOH
H OMe
S
N
Me
O
N
O
Me
COOH
Tem ocillin替 莫 西 林
第八章抗生素
ⅲ、C2-COOH成酯，成为前药
阿莫西林(Amoxicillin)
HO
H
oH N
S Me
NH2
N Me O
COOH
对羟基苯甘氨酸第八章抗生素 R构型的左旋体
H
oH N
SMe
N Me氨 苄 西 林 (A m picillin)
O
H 2N
COOH
A m p icillin NH 2 氨 卞 西 林
HO
A m oxicillin
NH 2 阿 莫 西 林
（1）有吸湿性，遇酸、碱或氧化剂等迅速失效 （2）在强酸条件下或氯化高汞的作用下，发生裂解，
生成青霉酸和青霉醛酸，后者不稳定分解成青霉醛 （3）在稀酸溶液中(pH4.0)室温条件下，发生重排生成
青霉二酸，它可进一步分解生成青霉胺和青霉醛 （4）在碱性条件下，或在某些酶的作用下，生成青霉酸，
它加热失去CO2，生成青霉唑酸，遇氯化高汞进一 步分解成青霉胺和青霉醛
第八章 抗生素
(antibiotics)
一、来源
(选种,发酵,提取,分离和精制) 半合成或全合成
二、应用
抗细菌感染、抗肿瘤活性、 免疫抑制和刺激植物生长作用
第八章抗生素
三、分类
β-内酰胺类 四环素类 大环内酯类 氨基糖甙类 氯霉素类
第八章抗生素
第一节 β-内酰胺抗生素 (β-Lactam antibiotics)
第八章抗生素
性质：
在弱酸条件下，微量铜离子催化，发生分子重排， 生成苯唑青霉烯酸
o
N O
HH
H N
S Me
O O
N Me COOH
pH3.8,Cu+
o N NH O
N O
H
OH
HS
第八章抗生素
（3）广谱青霉素：在侧链引入亲水性的基团(如：NH2, -COOH,磺酸基)，扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性 菌有效，对多数革兰阴性菌也有效
一、分类
HH
RCOHN 6
5 S4
CH3
N
7
O
1
3
2
CH3
COOH
HH
RCOHN 7
S5
6
4
N O8 1
3 CH2A
2
COOH
青霉素类(penicillins)
头孢菌素类 (cephalospo
β-内酰胺抗生素是指分子中含有由四个原子环 组成的β-内酰胺环的抗生素
H
5 S4
CH3
3
N
1
2
CH3
COOH
非奈西林(Phenethicillin)
丙匹西林（Propicillin）
阿度西林（Azidocillin）
第八章抗生素
（2）耐酶青霉素：在侧链引入较大体积的基团，阻止 化合物与酶活性中心结合，使对药物的酶的稳定 性增加
甲氧西林（meticillin）
HH
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