第八章抗生素

青霉烯
S
6
5
4 3
7 N1 2
O
Penem
第八章抗生素
氧青霉烷
O
6 54
7
N1
3 2
O
Oxypenam
单环的β-内酰胺
3
2
4 N1
O
M onobactam
第八章抗生素
三、作用机制
抑制细菌细胞壁的合成 线型高聚物在粘肽转肽酶的催化下，经转肽（交联） 反应形成网状的细胞壁， β-内酰胺抗生素的作用部位 主要是抑制粘肽转肽酶，使其催化的转肽反应不能进行， 从而阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡
（5）本品不能口服，需做成钠盐或钾盐的粉针剂注射使用
第八章抗生素
3、临床用途
主要用于革兰阳性菌，如链球菌、葡萄球菌、肺炎球 菌等所引起的全身或严重的局部感染。但对某些病人会 引起过敏反应
4、缺点
对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱比较 狭窄，仅对革兰阳性菌的效果好，细菌易对其产生耐受 性，有严重的过敏性反应
H
口服完全吸收
oH N
S Me
NH2
N O
Me O
OO
匹氨西林(Pivampicllin)
第八章抗生素
6、青霉素类药物的构效关系
四元环骈五元环是活性必需，
C6-α-H的取代
骨架上存在三个手性中心
活性降低，换成
-OMe, 具有耐酶
HH
特点
RCOHN 6
5 S4
CH3
N
7
O
1
3
2
CH3
COOH
6-位侧链的各种基团的引入
H N
S Me 第一个用于临床的
N Me 耐酶青霉素，但不
OO
COOH 能口服，活性较低
M eticillin 第八章抗生素
苯唑西林（Oxacillin）
O
HH
N
N H
6
5 S4
CH3
O
N
7
O
1
3
2
CH3
COOH
本品能耐酸、耐酶，抗菌作用比较强
临床用途：主要用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和 表皮葡萄球菌的周围感染
阿莫西林(Amoxicillin)
HO
H
oH N
S Me
NH2
N Me O
COOH
对羟基苯甘氨酸第八章抗生素 R构型的左旋体
H
oH N
SMe
N Me氨 苄 西 林 (A m picillin)
O
H 2N
COOH
A m p icillin NH 2 氨 卞 西 林
HO
A m oxicillin
NH 2 阿 莫 西 林
竞争性与酶活性中心进行共价结合，构成不可逆的抑制 第八章抗生素
Ⅰ、青霉素类
结构特点：
β-内酰胺环并噻唑环，C6-side chain和 C2-COOH
RCO
酰胺侧链
H
β-内酰胺环
H N
S Me
N Me O
COOH
四氢噻唑第八章抗生素
6-APA
H2N
H
4
6
5
S Me
3
N Me
O1
2
COOH
6-氨基青霉烷酸（6-APA） Aminopenicillanic acid 重点记编号
第八章 抗生素
(antibiotics)
一、来源
(选种,发酵,提取,分离和精制) 半合成或全合成
二、应用
抗细菌感染、抗肿瘤活性、 免疫抑制和刺激植物生长作用
第八章抗Biblioteka Baidu素
三、分类
β-内酰胺类 四环素类 大环内酯类 氨基糖甙类 氯霉素类
第八章抗生素
第一节 β-内酰胺抗生素 (β-Lactam antibiotics)
C arb en icillin SO 3 H 磺 苄 西 林
C arb en icillin COOH 羧 苄 西 林
第八章抗生素
对绿脓杆菌和 变形杆菌的作 用较强
ⅱ、 C6-α-H引入甲氧基
COOH
H OMe
S
N
Me
O
N
O
Me
COOH
Tem ocillin替 莫 西 林
第八章抗生素
ⅲ、C2-COOH成酯，成为前药
一、分类
HH
RCOHN 6
5 S4
CH3
N
7
O
1
3
2
CH3
COOH
HH
RCOHN 7
S5
6
4
N O8 1
3 CH2A
2
COOH
青霉素类(penicillins)
头孢菌素类 (cephalosporins)
第八章抗生素
二、结构特点
β-内酰胺抗生素是指分子中含有由四个原子环 组成的β-内酰胺环的抗生素
可解决PG的抗菌谱、
C2-COOH是必需基团，可
不耐酶和不耐酸等问题
进行成酯修饰，醇失活
第八章抗生素
7、半合成青霉素的方法
第八章抗生素
性质：
在弱酸条件下，微量铜离子催化，发生分子重排， 生成苯唑青霉烯酸
o
N O
HH
H N
S Me
O O
N Me COOH
pH3.8,Cu+
o N NH O
N O
H
OH
HS
第八章抗生素
（3）广谱青霉素：在侧链引入亲水性的基团(如：NH2, -COOH,磺酸基)，扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性 菌有效，对多数革兰阴性菌也有效
第八章抗生素
（一）青霉素钠(Benzylpenicilin Sodium)(PG)
——第一个用于临床的抗生素
O
1、结构特点
H
H N
O
S Me N Me
COONa
（1）有三个手性碳原子（2S,5R,6R） （2）两个环的张力较大 （3） β-内酰胺环的羰基和第八N章的抗生孤素 对电子不能共轭
2、性质
（1）有吸湿性，遇酸、碱或氧化剂等迅速失效 （2）在强酸条件下或氯化高汞的作用下，发生裂解，
生成青霉酸和青霉醛酸，后者不稳定分解成青霉醛 （3）在稀酸溶液中(pH4.0)室温条件下，发生重排生成
青霉二酸，它可进一步分解生成青霉胺和青霉醛 （4）在碱性条件下，或在某些酶的作用下，生成青霉酸，
它加热失去CO2，生成青霉唑酸，遇氯化高汞进一 步分解成青霉胺和青霉醛
H
5 S4
CH3
3
N
1
2
CH3
COOH
非奈西林(Phenethicillin)
丙匹西林（Propicillin）
阿度西林（Azidocillin）
第八章抗生素
（2）耐酶青霉素：在侧链引入较大体积的基团，阻止 化合物与酶活性中心结合，使对药物的酶的稳定 性增加
甲氧西林（meticillin）
HH
o O
β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需 基团，在和细菌作用时，β-内酰胺环开环与细 菌发生酰化作用，抑制细菌的生长
同时由于β-内酰胺是由四个原子组成，其分子 张力比较大，使其化学性质不稳定易发生开环 导致失活
第八章抗生素
非典型的β-内酰胺抗生素
碳青霉烯
6
5
4 3
7 N1 2
O
C arbapenem
第八章抗生素
5、结构改造 ⅰ、对C6侧链进行改造
（1）耐酸青霉素：在侧链上引入吸电子基团，阻止侧链 羰基上的电子向 β-内酰胺环转移
H O
H
O
N
S Me 可口服
N Me O
PV
COONa
第八章抗生素
H
RCOHN 6
7
O
CH3 R= CHOC6H5
C2H5 R= CHOC6H5
N3 R= CHC6H5