第八章抗生素

第八章
抗生素
药学教研室 敬美莲
第八章
抗生素
学习要求 重点难点 授课内容 学习小结 课堂练习
学习要求 掌握内容 β-内酰胺类抗生素典型药物的名称、化学结构、理化性质、 内酰胺类抗生素典型药物的名称、化学结构、理化性质、 临床用途； 临床用途；氨基糖苷类抗生素的结构特点及其典型药物的 理化性质、临床用途；四环素类抗生素的理化性质； 理化性质、临床用途；四环素类抗生素的理化性质；红霉 素及其衍生物的结构特征。 素及其衍生物的结构特征。 熟悉内容 β-内酰胺类抗生素的分类、基本结构、作用机制；大环内 内酰胺类抗生素的分类、基本结构、作用机制； 酯类抗生素的结构特征与理化性质； 酯类抗生素的结构特征与理化性质； 四环素类抗生素的基 本结构特征。 本结构特征。 了解内容
H N O-O N
S
CH 3 CH 3 COOH
H N pH2 O HN O
S
CH 3 CH 3 COOH
H 2O
O H N CH N H S CH 3 CH 3 COOH 青霉氧酸 CO 2 O H N
H 3C S N H
CH 3 COOH
HOOC
青霉噻唑酸
H H N O 青霉醛 HS O + H2N
青霉胺
青霉素类的母核是由β 内酰胺环和五元的氢化噻唑 青霉素类的母核是由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑 环并合而成，由于张力较大两个环不共平面，因此β 环并合而成，由于张力较大两个环不共平面，因此β内酰胺环的羰基与氮上的孤对电子对不能形成共轭， 内酰胺环的羰基与氮上的孤对电子对不能形成共轭， 易受到亲核或亲电性试剂的进攻，导致β 内酰胺环破 易受到亲核或亲电性试剂的进攻，导致β-内酰胺环破 裂。
III对抗菌效力有影响 对抗菌效力有影响
O O
CH3
IV
IV能影响抗生素效力和 能影响抗生素效力和 药物动力学的性质
（二）典型药物
头孢氨苄 Cefalexin
O O O H2N H N H N H H S OH CH3 ,H2 O ·H2
化学名为（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯 乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2烯-2-甲酸一水合物，又名先锋霉素IV、头孢力新、 苯甘孢霉素。
二、青霉素类
H H N H O O 青霉素G N H S CH3 CH3 O OH
天然青霉素是霉菌属的青霉菌经发酵而得，共 天然青霉素是霉菌属的青霉菌经发酵而得， 种成分，以青霉素G的临床应用价值最高。 有7种成分，以青霉素G的临床应用价值最高。
（一）天然青霉素类 共同特性 天然青霉素类的共同特性 青霉素类
三、头孢菌素类
（一）概述
头孢菌素类主要是指半合成的广谱抗生素，是由 头孢菌素类主要是指半合成的广谱抗生素， 天然的头孢菌素C 经结构改造而得。 头孢菌素C 天然的头孢菌素 C 经结构改造而得 。 头孢菌素 C 的母 核为四元的β 核为四元的β-内酰胺环和六元的氢化噻嗪环的稠合 体系， 氨基己二单酰氨基。 体系，侧链为亲水性的D-α-氨基己二单酰氨基。
H3N+
-OOC
O CHCH2CH2CH2 C NH O 头孢菌素C N
S CH2OCOCH3 COOH
知识链接
——头孢菌素的结构改造 头孢菌素的结构改造 II能影响对 内 能影响对β-内 能影响对 酰胺酶的稳定性 I 是 抗菌 谱的 决定 性基 团
II O H H I R NH O 7 S 6 5 4 N 1 2 3 COOH III
广谱青霉素
在侧链α位引入极性基团如： 在侧链α位引入极性基团如： 氨基、羧基、 氨基、羧基、磺酸基等 扩大了抗菌谱。 扩大了抗菌谱。
（三）典型药物
苯唑西林钠 Oxacillin Sodium
【结构特点】 结构特点】
O O O N O N ONa H CH3 CH3 ,H2O ·H2O
N S H H H CH3
不耐酸
H N O O N S CH3 CH3 COOH N pH4 O HN O S CH3 CH3 COOH
HOOC S N N CH3 CH3 COOH
在稀酸溶液中（pH4.0)及室温条件下， 在稀酸溶液中（pH4.0)及室温条件下，侧链羰基氧 及室温条件下 原子上的孤对电子作为亲核试剂，进攻β 内酰胺环， 原子上的孤对电子作为亲核试剂，进攻β-内酰胺环， 经电子转移重排生成青霉烯酸。 经电子转移重排生成青霉烯酸。
不耐酶
O N H O S N CH 3 CH 3 COOH OH O H N HOOC N H 青霉酸 O H N CH 2 N H 青霉噻唑酸 S CH 3 CH 3 COOH 青霉醛 HgCl2 S CH 3 CH 3 COOH -CO 2
O H N O + H 2N
HS
CH 3 CH 3 COOH
性质
本品为白色粉末或结晶性粉末；无臭或微臭。 本品为白色粉末或结晶性粉末；无臭或微臭。 本品在溶于水，极微溶于丙酮或丁醇， 本品在溶于水，极微溶于丙酮或丁醇，几乎不溶于 醋酸乙酯或石油醚。在水中（10mg/ml） 醋酸乙酯或石油醚。在水中（10mg/ml）比旋度为 +195° +214° +195°~ +214°。 苯唑西林在弱酸性条件下，经水浴加热30min 30min后 苯唑西林在弱酸性条件下，经水浴加热30min后，重 排成苯唑青霉烯酸，依照分光光度法在399nm波长处 排成苯唑青霉烯酸，依照分光光度法在399nm波长处 399nm 有最大吸收。 有最大吸收。 本品在临床上主要用于治疗耐青霉素G 本品在临床上主要用于治疗耐青霉素G的金黄色葡萄 球菌和表皮葡萄球菌的感染。 球菌和表皮葡萄球菌的感染。
CH3 CH3 COOH 青霉胺
在强酸或氯化高汞的作用下， 在强酸或氯化高汞的作用下，侧链羰基氧原子上的孤 对电子作为亲核试剂，进攻β 内酰胺环， 对电子作为亲核试剂，进攻β-内酰胺环，经电子转 移重排生成青霉烯酸。 移重排生成青霉烯酸。
知识链接
——青霉素过敏反应机制 青霉素过敏反应机制
过敏性休克、 过敏性休克、荨麻疹和血管神经性水肿等为临床常 见的青霉素过敏反应表现， 见的青霉素过敏反应表现，其引发过敏反应的杂质 分内源性和外源性两类。 分内源性和外源性两类。外源性过敏原源于生产过 程中， 程中，青霉素裂解生成的一些青霉噻唑酸与体内蛋 白质结合形成的青霉噻唑蛋白抗原； 白质结合形成的青霉噻唑蛋白抗原；内源性过敏原 源于β-内酰胺开环后形成的聚合物 内酰胺开环后形成的聚合物， 源于 内酰胺开环后形成的聚合物，聚合度越高过 敏反应越强。生产过程中的成盐、干燥、 敏反应越强。生产过程中的成盐、干燥、温度及 pH调节等均可刺激过敏反应的发生。为了提高青 调节等均可刺激过敏反应的发生。 调节等均可刺激过敏反应的发生 霉素的用药安全性， 霉素的用药安全性，降低聚合物的生成是有效途径 之一。 之一。
授课内容
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节 第六节 第七节
β-内酰胺类抗生素 大环内酯类抗生素 氨基苷类抗生素 四环素类抗生素 氯霉素类抗生素 利福霉素类抗生素 其它类抗生素
第一节 β-内酰胺类抗生素 内酰胺类抗生素
一、概述 β- 内酰胺类抗生素是目前临床上治疗感染性疾病的 重要药物。该类药物包括青霉素类 头孢菌素类、 青霉素类、 重要药物。该类药物包括青霉素类、头孢菌素类、青 霉烯类、 单环内酰胺类和 内酰胺酶抑制剂， 霉烯类 、 单环内酰胺类 和 β- 内酰胺酶抑制剂 ， 它们 的共同特点是具有抗菌活性部分β 内酰胺环。 的共同特点是具有抗菌活性部分 β- 内酰胺环 。 6- 氨 为青霉素的基本结构， 基青霉烷酸为青霉素的基本结构 其中有3 基青霉烷酸 为青霉素的基本结构 ， 其中有 3 个手性碳 原子，绝对构型为2 原子，绝对构型为2S、5R、6R的异构体。7-氨基头孢 的异构体。 烷酸为头孢菌素类的基本母核，绝对构型为6 烷酸为头孢菌素类的基本母核，绝对构型为6R、7R异 构体。 构体。
性质
本品为白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭；有 本品为白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭； 引湿性。 引湿性。 本品在水中极易溶解，在乙醇中溶解， 本品在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或 液体石蜡中不溶。 液体石蜡中不溶。 本品遇酸、碱或氧化剂等即迅速失效， 本品遇酸、碱或氧化剂等即迅速失效，水溶液在室 温放置易失效。 温放置易失效。 青霉素钠的水溶液遇稀盐酸，即生成白色沉淀， 青霉素钠的水溶液遇稀盐酸，即生成白色沉淀，此 沉淀能在乙醇、醋酸戊酯、三氯甲烷、 沉淀能在乙醇、醋酸戊酯、三氯甲烷、乙醚或过量 的盐酸中溶解。 的盐酸中溶解。
性质
本品为白色或类白色结晶性粉末；味微苦。 本品为白色或类白色结晶性粉末；味微苦。 本品在水中微溶，在乙醇中几乎不溶。 本品在水中微溶，在乙醇中几乎不溶。在水中 （1mg/ml）比旋度为+290°~ +310°。 1mg/ml）比旋度为 ° ° 具有酸碱两性（酸性功能基：羧基、酚羟基； 具有酸碱两性（酸性功能基：羧基、酚羟基； 碱性功能基：氨基） 碱性功能基：氨基） 多聚合反应（ 氨基的强亲核性 多聚合反应（α-氨基的强亲核性 ）
阿莫西林 Amoxicillin
ONa HO O H2N O N H O N S H H H CH3 ·，3H2O CH3
H
化学名为(2S,5R,6R)-3 ， 3- 二甲基-6-[(R)-(-)-2- 氨 化学名为( 二甲基羟基苯基) 乙酰氧基] 氧代- 硫杂基 -2-(4- 羟基苯基 ) 乙酰氧基 ]-7- 氧代 -4- 硫杂 -1- 氮 杂双环[ 庚烷- 甲酸三水合物， 杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物，又名为羟氨苄 青霉素。 青霉素。
抗菌 谱窄 不耐酶 不耐酸
典 型 药 物
青霉素钠
H H N H O O N H S CH3 CH3 O ONa