chapter07多次重复给药的药物动力学
药代动力学重复给药课件
第一节 重复给药的血药浓度
一、单室模型静脉注射
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(一）多剂量函数
第一次静注时最大药量(X1)max 为 (X1)max =X0
如给药间隔时间为 ?时，体内药量达到 最低值 （X1)min ,
坪幅
? 指稳态血药浓度波动的幅度。
C ss max
?
C ss min
?
X0 V(1? e? k? )
?
X0 V(1? e? k? )
?e? k?
? X0 V
X ss max
?
X ss min
?
X0
?可见，达稳态时体内药量波动范围等于给药剂量。
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?某抗生素的消除半衰期为3h，表观分布 容积相当于体重的20% 。其治疗浓度范 围为5~15ug/ml 。当血药浓度高于 20ug/ml 时可观察到不良反应。设计合 理的给药方案（多次静脉注射），使血 药浓度恰好保持在5~15ug/ml 。
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Css n
= ∞
C0·1-1e-kτ
·e-kt
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（四）稳态最大血药浓度和最小血药浓度
(Css )max
?
X0 V
? 1?
1 e? k?
(Css )min
?
X0 V
? 1?
1 e? k?
《化学药创新药临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究技术指导原则》
目录一、前言 (1)二、总体考虑 (1)（一）单次给药剂量递增药代动力学研究 (2)（二）多次给药剂量递增药代动力学研究 (3)（三）代谢产物的药代动力学研究 (3)（四）药代动力学/药效动力学研究 (4)三、研究设计 (4)（一）受试人群 (5)（二）样本量 (6)（三）剂量选择 (6)（四）采样设计 (8)（五）检测物质 (9)（六）其他考虑 (9)四、数据分析 (13)（一）药代动力学参数的估算 (13)（二）剂量-暴露-效应关系分析 (13)（三）多个研究数据的汇总分析 (14)（四）其他 (14)五、研究报告 (14)六、参考文献 (15)一、前言药代动力学（Pharmacokinetics，PK）研究旨在阐明药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化及其规律。
创新药临床PK研究有助于全面认识人体对药物的处置过程，是推进创新药临床研究和制定临床合理用药方案的重要依据。
本指导原则旨在对化学药创新药临床研发起始阶段的以经典PK方法开展的单次和多次给药剂量递增PK研究给出建议。
本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识。
随着科学技术的发展，本指导原则中的相关内容将不断更新与完善。
在应用本指导原则时，还应同时参考其他已发布的相关技术指导原则。
二、总体考虑单次给药剂量递增和多次给药剂量递增PK研究以及药物代谢产物PK研究是创新药临床起始研究的主要内容之一，可为后续临床研究的剂量和给药方式的确定等提供重要依据。
一般认为，PK研究应在较宽剂量范围内进行，以充分了解剂量-暴露-效应关系。
（一）单次给药剂量递增药代动力学研究单次给药剂量递增PK研究的目的包括了解药物和/或代谢产物在人体内的PK特征、获得药物在人体内单次给药的PK参数、探索剂量-暴露比例关系等。
单次给药剂量递增PK研究设计应考虑所有可用的非临床信息、临床研究数据以及类似作用机制药物的相关信息。
单次给药剂量递增PK研究通常嵌套在耐受性研究中开展，鼓励在耐受性研究的每个剂量组中开展PK研究。
重复给药
第一节 多剂量给药血药浓度与时间的关系
一、单室模型静脉注射
第一次给药 (X1)max=X0 经过一个给药周期τ (X1)min=X0e-kτ 第二次给药
(X2)max=(X1)min+X0=X0(1+e-kτ) (X2)min=(X2)maxe-kτ=X0(1+e-kτ) e-kτ 第三次给药 (X3)max=(X2)min+X0
依此类推，第n次给药：
Cn
k0 kV
(ekT
1)(
1
1
e ( n1) k ek
) ek(t)
k0 kV
(1
ekt )
(Cn )max
k0 kV
(1
e
kT
)(
1 enk 1 ek
)
Cn '
k0 kV
(1
ekT
)(
1 enk 1 ek
第十章 多剂量给药
多剂量给药概念
多剂量给药（multiple-dosage regimen）又 称重复给药，是指按一定剂量、一定间隔时间、 多次重复给药，使血药浓度达到并保持在治疗 窗内的给药方法。
多剂量给药，在每次给予一定剂量时，体内总 有前一次剂量的残余。因此，体内总药量超过 前一次而不断积蓄。随着给药次数增多，体内 药物量不断增加。经过一定时间后，体内血药 浓度逐渐趋向并达到稳定状态。临床上常常通 过多剂量给药以维持血药浓度在治疗窗内。
由题意可知滴注时间T=2h，给药间隔时间τ=10h （1）第一次滴注2h后的血药浓度
（2C）1 第kkV0二(1次 e停kt 止) 滴104注0 02时.2 的1 血e0药.22浓度3.30mg L
多次重复给药的药物动力学课件
药物浓度达到稳态水平的某一百enk
假设fss为稳态水平的某一比值，即：
enk 1fss
取对数 n k 2 .3l0 o 1 3 f g ss
n 3 .3t1 2 lo 1 g fss
2
当fss＝90％时， n 3 .3 t12 lo 1 0 g .9 3 .3 t12
(Css )max
X0 Vd
( 1
1
e k
)
对药物的安全有重 要意义！小于MTC
(Css )min
X0 ( 1 Vd 1 e k
稳态时的函数方程为：
)e
k
Css
X0 Vd
(11ek
)ekt
因此，已知某一药物的动力学参数Vd、k，只要X0和τ值 给定后，即可按上述公式算出药物在经时过程中稳态时
的药量和血药浓度。
rekr1enk
r
1 enk 1 ek
r为多剂量函数
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经n次给药体内的最大剂量、最小剂量＆血药浓度的变化 分别为：
1 enk (Xn )max X0 1 ek
(Xn )min
1 enk X0 1 ek
ek
Cn
X0 Vd
1enk 1ek
衰期长的药物，为了及早达到稳态水平，此时首剂要 大于维持量若干倍，凡是首剂即达到稳态水平的剂量 称为负荷剂量其关系式：
X0* X0(11ek )
基于稳态时的最小血药浓度等于 第一次给药后的最小血药浓度
X 0*为负荷剂量，X0为维持量，首先给予负荷剂量，然 后给予维持量，这样体内药量始终维持在稳态水平。
药动学。药物按照一级动力学消除。 单次给药的AUC等于稳态时某给药间隔内的AUC。 符合非线性动力学 的药物不可以用叠加原理预测
生物药剂学与药物动力学 第十章 重复给药
k?
e? kt
?
1?
1 e? ka?
e? kat )
3.稳态峰浓度及谷浓度、达峰时间
非血管给药达峰浓度不象静脉注射，在每次给 药开始，而是在 两次给药间隔时间的 某一点。 求函数的极大值 。
当t
?
t
max
时，dC ss dt
?
0，求 tmax 得
第n次给药后，给药间隔内任何时候体内药量：
Xn=Xo[(1- e
-nk ? )/(1- e-k ? )] e-kt
(Xn)max= Xo(1- e -nk ? )/(1- e-k ? )
(Xn)min=Xo[(1- e
-nk ? )/(1- e-k ? )] e-k ?
Cn=Xo/V [(1- e
-nk ? )/(1- e-k ? )] e-kt
(Cn)max=Xo/V(1- e -nk ? )/(1- e-k ? )
(Cn)min= Xo/V[(1- e
-nk ? )/(1- e-k ? )] e-k ?
2.多剂量函数：
r=(1- e -nki ? )/(1- e-k i? ) ki：ka 、k 、 a 、 ? 多剂量静脉注射血药浓度-时间关系：
5.蓄积系数
蓄积系数： （积累系数或蓄积因子）
指坪浓度与第一次给药后浓度的比值。用 R 表示。
R?
Css C1
?
C0
( 1?
1 e?
k?
)e? kt
C0e? kt
?
1 1? e?k?
意义：按 ?间隔给药时，坪浓度是 第一次给药浓度的 R倍。
二、单室模型血管外给药
1.n次给药血药浓度与时间关系 一级吸收，单室模型药物可以在各指数项
药物动力学 第7章 多次重复给药模型与剂量方案.ppt
（口服），动物体重为70kg，为维持血药浓度0.05μ g/ml，每隔
8h一次，问维持剂量多大？
已知 C =0.05μ g/ml，要维持的浓度即稳态平均浓度，则
：
X o C VK F
( C FX o )
VK
0.05 0.85 0.25 8 / 0.5 0.17mg / kg
1 e
k
)e kt dt
o
Xo VK
1
( 1
e
k
)ektd (
k t)
X oek VK(1 ek
)
Xo Vk(1 ek
)
Xo Vk
由此可知，稳态时，在间隔τ 时间内药时曲线下面积AUC与单次给药后 药时曲线下面积AUC0-∞相等。其示意图如下：
上述各种稳定水平对于给药方案的制定很重要。
根据(C∞)max和（C∞）min函数式，可选择Xo和τ ，给药方案制 定中，可根据药物的安全浓度及有效血药浓度（抗菌药物的MIC）
将血药水平限定在C∞max-C∞min之间（安全有效范围波动）。
例：已知某药的最小抑菌浓度MIC=5μ g/ml， t 1 =2.3h， 2
1
X
o
( 1
e
k
)
（8.27）
第一次使用剂量为
X
* o
，称之为负荷剂量，经过一个周期τ
后，药物浓度即能达到最低稳态水平，然后每隔τ 时间使用
较低的剂量（Xo）称之为维持剂量。负荷剂量给药血药浓度 时间曲线示意图如下：
血 药 浓 度
时间
图8-3 第一次剂量为负荷剂量药时曲线示意图
生物药剂学与药物动力学-重复给药
第十章 重复给药一、基本概念假设条件：1、重叠原理：假设在连续用药时，前次的用药对以后给药的药物动力学不产生影响2、符合线性动力学3、在每次给药剂量（X 0）相同，给药间隔（τ）相等的条件下进行讨论二、重要公式1、单室模型间歇给药血浓与时间关系a) 静脉注射：0011nk k k n k X X e C e r e V e Vττττ-----=⋅⋅=⋅⋅- b)0m ax0m in0m ax 0m in 1))(1)11)(1)11)(1)11(1)1nk kTn k nk kTk n k sskTk ss kTk k k eC e kV e k eC eekVe k C e kV e k C eekVeττττττττ-------------=⋅-⋅--=⋅-⋅⋅-=⋅-⋅-=⋅-⋅⋅-、((、c) 0011)()()1111)()()11a a a a nk nk k tkta n t k k a k tkta ss t k k a k FX ee e e V k k e e k FX eeV k k eeττττττ------------=⋅⋅-⋅---=⋅⋅-⋅---2、单室模型静脉注射间歇给药其他药动学参数a)2(1)max 002(1)min 001()(1...)11()(1...)1nk k k n k n k nk k k n k k k n k eX X ee e X eeX X eeeeX eeττττττττττττ---------------=++++=⋅--=++++⋅=⋅⋅- b) 多剂量函数：11nk k er eττ---=-c)max max minmin ()()()()k n ss n ss C C eC C τ==d) 稳态血浓：011ktss k X C eV eτ--=⋅⋅-e)001111ss k k ss k X C V e X C eVeτττ---=⋅-=⋅⋅-f)坪幅：m axm in 0m ax m in 0/X X ss ss ss ssC C X V X -=-=或 g) 达坪分数：1/20.693()1n t n ss n ssC f eC τ-⋅==- 1/2()3.32l g (1)s snn t f τ∴=-⋅- h) 蓄积系数：稳态血药浓度与第一次给药后血浓的比值m in 1m in1()1ssk C R C eτ-==- （亦适用于k a >>k,且τ较大的口服间歇给药）i) 波动百分数：稳态最大血浓与稳态最小血浓的差值和稳态最大血浓的比值百分数m ax m inm ax 100%(1)100%ssssk ssC C FI eCτ--=⨯=-⨯j) 波动度：m ax m inss ssssC CD F k C τ-==k) m ax m inm in100%(1)100%ssssk ss C C eCτ-=⨯=-⨯血药浓度变化率3、单室模型静脉滴注间歇给药其他药动学参数：m ax ssm in1lnssC T kC τ=+4、单室模型口服间歇给药其他药动学参数a) 稳态达峰时间：m ax (1)2.303lg(1)a k a k a k e t k kk eττ---=⋅--b)m ax0m ax0m in ()1()1kt ss k k ssk FX eCV e FX eC Veτττ----=-=- （条件：k a >>k ） c) 达坪分数：f ss(n )=1-e -nk τ d) 蓄积分数：1(1)(1)a k k R ee ττ--=--5、平均稳态血药浓度: 0ss ss C dtC ττ=⎰a) 单室静注间歇给药：（当t 1/2=τ时）；01.44ss C C =，01.44ss X X = 【通式：1/201.44ss t C C τ=⋅】b) 单室口服间歇给药：（当t 1/2=τ时）01.44ss X F X = 【通式：1/20 1.44ss t X F X τ=⋅】6、负荷剂量（首次给以的较大剂量，*0X ）a) 单室模型静脉注射多次重复给药负荷剂量：*2X X =b) 单室模型血管外给药重复给药负荷剂量：*02X X = 7、最佳给药周期a) 安全有效治疗浓度：MEC(最小有效血浓)~MTC(最小中毒血浓)，即m inm ax ~ss ssC C b) 单室模型多剂量静注最佳给药间隔：m ax 01/2m in1.44lnssssss C X t CC Vkτ=⋅=c) 单室模型多剂量给药口服最佳给药间隔：0ss FX C VKτ= （F=1时，为静脉注射情况）三、例题1、教科书重点例题：例1，p239；例2，p240；例5，p247；例6，p251。
生物药剂学与药物动力学-重复给药
（二）重复给药血药浓度与时间的关系
Cn C0.11eenkk .ekt
（0≤t≤τ）
单剂量： C=C0e-kt
第十章 重复给药
第一节 重复给药血药浓度与时间的关系
一、单室模型静脉注射给药
（二）重复给药血药浓度与时间的关系
Eg.1 已知某药物半衰期为4h, X0=100mg,C0=10g/ml, 若每隔6h给药一次，共8次，求末次给药后C-10h?
第一节 重复给药血药浓度与时间的关系
一、单室模型静脉注射给药
（五）稳态最小血药浓度
➢达到稳态后，t=τ时，血药浓度最小
Css
X0 V (1 ek
.e k t )
C ss min
V
(1
X
0
e
k
)
.e
k
第十章 重复给药
第一节 重复给药血药浓度与时间的关系
一、单室模型静脉注射给药
（五）稳态最小血药浓度
kT
1 e nk )( 1 e k
)
Cn
k0 kV
(1
e
k
T
)
1 enk ( 1 ek
) ekt
(Cn )min
k0 kV
(ekT
1 enk 1)( 1 ek
) ekt
第十章 重复给药
第一节 重复给药血药浓度与时间的关系
二、单室模型间歇静脉滴注给药
（三）稳态时滴注过程与停止滴注过程血药浓度 ➢ 达稳态时（0≤t≤T）的血药浓度Css为
在每次滴注时血药浓度逐渐升高，停止滴注后血药浓 逐渐下降，由于第二次再滴注时，体内药物量未完全 消除，所以体内药物量不断蓄积，血药浓度曲线不断 升高，直到达到稳定状态，才维持在一个相应时间上 相等的血药浓度水平。
chapter07多次重复给药的药物动力学
k
Css
X0 Vd
(11ek
)ekt
因此，已知某一药物的动力学参数Vd、k，只要X0和τ值 给定后，即可按上述公式算出药物在经时过程中稳态时
的药量和血药浓度。
3、稳态时间的“坪”血药浓度
它表示稳态时间隔τ期间的“坪”血药浓度，定义为：
C 0 Csds tVdXk0 1.44 VXd0(T12)
给药频数
了解其他符合线性动力学特性的药物多次给药后的 药时曲线及公式。
概述
临床上多数药物是多次给药方能达到期望的治疗 浓度
可调节的参数：给药剂量X0及给药间隔τ。 适用叠加原理：假定先给剂量不影响后给剂量的
药动学。药物按照一级动力学消除。 单次给药的AUC等于稳态时某给药间隔内的AUC。 符合非线性动力学 的药物不可以用叠加原理预测
按定义，当n＝1时
R
C C1
1
1ek
R与消除速度常数与 给药时间间隔有关， 与剂量无关。
5、达稳时间（达坪分数）：
药物浓度达到稳态水平的某一百分数所需要的时间
fss
Cn C
1enk
假设fss为稳态水平的某一比值，即：
enk 1fss
取对数 n k 2 .3l0 o 1 3 f g ss
n 3 .3t1 2 lo 1 g fss
衰期长的药物，为了及早达到稳态水平，此时首剂要 大于维持量若干倍，凡是首剂即达到稳态水平的剂量 称为负荷剂量其关系式：
X0* X0(11ek )
基于稳态时的最小血药浓度等于 第一次给药后的最小血药浓度
X 0*为负荷剂量，X0为维持量，首先给予负荷剂量，然 后给予维持量，这样体内药量始终维持在稳态水平。
katm'ax
重复给药
稳态血药浓度
多剂量给药时，随着给药次数n的增加，血 药浓度不断增加，但增加的速度逐渐减慢， 当n充分大时，血药浓度不再升高，达到稳 态（steady state）水平。
若继续给药则血药浓度在稳态水平上下波动， 随每次给药作周期性变化，药物在体内的消 除速率等于给药速率，此时的血药浓度称为 稳态血药浓度（stedy state plasma concentrtion），亦称坪浓度（plateau level），记为Css。
( C1 )max
滴注停止期间血药浓度与时间的关系式为：
C 1 k0 (1 e kT ) e kt kV
第二次滴注开始时，即第一次滴注停止经过了 （τ-T ）时间，此时的血药浓度最小，即：
( C1 ) min k0 (1 e kT ) e k ( T ) kV
此时即稳态最大血药浓度
C
ss max
X0 V(1 e k )
稳态最小血药浓度
当t = τ 时，血药浓度最小，此时即稳态最
小血药浓度
C
ss min
X0 k e k V(1 e )
某药具有单室模型特征，表观分布容积为0.4 L/kg， 半衰期为3 h， 若病人体重50 kg，每6 h静注1次，每 次剂量为1000 mg，达到稳态血浓。求Cssmax、Cssmin 和达到稳态时第3 h的血药浓度。
达坪分数
达坪分数fss(n)指n 次给药后的血药浓度与坪浓
度相比，相当于坪浓度的分数
1 e nk kt C0 e k e Css = 1 1 kt C0 e 1 e k
fss(n) = Cn /
= 1- e -n kτ
生物药剂学与药物动力学多次给药
多次给药的意义
❖ 临床上什么情况下采用单次给药，什么情况下采 用多次给药？
❖ 如果采用多次给药，给药的间隔如何确定？ ❖ 多次给药后体内是否会有蓄积？ ❖ 多次给药后血药浓度的波动对药效或者毒性有何
影响？
❖ 单房室的静脉注射多次给药
首次静注给药后体内的最大药量为(X1)max 第一次给药的最小药量(X1)min
达坪分数
❖ 达坪分数
❖ 在临床实际工作中，常常需要计算经过多少个给 药半衰期才
❖ 能接近坪浓度或者给药一定时间后达到坪浓度的 什么程度？
❖ 达坪分数：指n次给药后的血药浓度Cn与坪浓度 Css相比，
❖ 相当于坪浓度Css的分数。
❖
❖
fss=Cn/Css
表示经6.64 t1/2可达到99%稳态水平。故 一般认为经4-6个半衰期药物已基本达到 稳态浓度。上述的关系式表明达到稳态 水平某一百分比所需的时间与药物的半 衰期成正比，而与给药次数和给药间隔 无关。
❖ 平均血药浓度与给药剂量成正比，与半衰期对给 药
❖ 间隔时间的比值成正比。因此给药剂量和给药间 隔
❖ 时间是控制重复给药血药浓度的决定因素
❖ 重复给药体内药量的蓄积 ❖ 累积系数R
药量的蓄积
❖ 蓄积系数是一个很有价值的表示药物在体内蓄积 程度的参数。若已知药物的半衰期，则可以计算 出任一给药间隔时该药物的体内的蓄积系数。τ越 小，蓄积的程度越大，当给药间隔时间相同时， 半衰期较大的药物容易产生蓄积。
地高辛的T1/2=33小时，按每日给予治疗量 ，问血药浓度何时达到稳态
A. 3天 B. 6天 C. 12天 D. 15天 E. 18天
坪幅
❖ 坪幅
❖ 重复给药时，即使达到稳态，在一个给药周期内 ，
chapter多次重复给药的药物动力学精讲
3、稳态时间的“坪”血药浓度 它表示稳态时间隔τ期间的“坪”血药浓度，定义为：
C
C ssdt
0
X0 X T 1.44 0 ( 1 2 ) Vd k Vd
给药频数
4、积累系数
多次给药造成药物在体内积累，其积累程度用积累系数R 表示。R的定义为，重复多次给药达稳态时的“坪”血药 浓度与一次给药后的“坪”血药浓度的比值。
图 多剂量静脉注射血药浓度与时间关系稳态示意图
1、多次（n次）静脉注射给药体内药量的动态变化 首次静注后，体内最大药量为（X1）max，给药间隔 τ体内最小药量为（X1）min。
( X 1 ) max X 0
经药间隔τ
( X 2 ) max X 0 X 0e k X 0 (1 e k ) ( X 2 ) min X 0 (1 e k )e k
k0 1 k( T ) (1 e kT ) e kVd 1 e k
(C ss )min
3、稳态时间的“坪”血药浓度 达到稳态时一个周期间的“坪”血药浓度，根据定义可证明：
C
C ssdt
(C ss )max
X0 1 ( ) k Vd 1 e
对药物的安全有重 要意义！小于MTC
X0 1 k (C ss )min ( ) e Vd 1 e k X0 1 kt C ( ) e ss 稳态时的函数方程为： Vd 1 e k
因此，已知某一药物的动力学参数Vd、k，只要X0和τ值 给定后，即可按上述公式算出药物在经时过程中稳态时 的药量和血药浓度。
r为多剂量函数
nk k0 1 e (1 e kT ) kVd 1 e k
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该式可以估算出任一给药间隔内，任一时间的血药浓度。
.
1、稳态和稳态“坪”血药浓度 上式中当n足够大，给出稳态水平公式：
CssVd( k kaaF 0kx) ( 1 1 e ke kt1 1 e kae kat)
多次给药后的血药浓度。
.
图 多剂量静脉注射血药浓度与时间关系稳态示意图
.
一、单室模型静脉多次重复给药
1、多次（n次）静脉注射给药体内药量的动态变化 首次静注后，体内最大药量为（X1）max，给药间隔 τ体内最小药量为（X1）min。
(X1)max X0
经药间隔τ
(X1)min X0ek 给予相同剂量
katm'ax
ke ke a e e 1 ka
ktm'ax
1 k
tm'ax2.30l3okga(1ka ekk)k(1eka)
C Vk kFkx ee e e (s) m sa xd( a a 0) ( 1 1 k km 'ta x1 1 ka ) kt am 'ax
(Css)maxFVdx0(11ek)ektm 'ax
.
5、负荷剂量
X* 0
X0[(1ek)11(eka)]
基于稳态时的最小血药浓度等于第 一次给药后的最小血药浓度
.
三、单室模型静脉滴注重复多次给 药的动力学
1、多次（n次）静脉滴注给药体内药量的动态变化 静脉滴注给药的速率为k0，滴注时间为T，给药间隔 为τ，则第一次给药后，最大血药浓度(C1)max和第二 次滴注瞬间，最小血药浓度(C1)max的表达式分别为：
按定义，当n＝1时
R
C C1
1
1ek
R与消除速度常数与 给药时间间隔有关， 与剂量无关。
.
5、达稳时间（达坪分数）：
药物浓度达到稳态水平的某一百分数所需要的时间
fss
Cn C
1enk
假设fss为稳态水平的某一比值，即：
enk 1fss
取对数 n k 2 .3l0 o 1 3 f g ss
4、积累系数
多次给药造成药物在体内积累，其积累程度用积累系数R 表示。R的定义为，重复多次给药达稳态时的“坪”血药 浓度与一次给药后的“坪”血药浓度的比值。
CCnn 0V CdXkn0dt(1 eCnnk) VXCd0(111ee ennkk) k e kt 0CCCnnd t1e1VnXdkk0 (1enk)
C Vk kFkx e e e e (s) s mi nd(a a 0) ( 1 1 k k 1 1 ka ka)
.
3、积累系数 最大血药浓度不宜用于积累系数估算，但在后分布相
R CC e (s1) smmiinn11k （ka>>k，且τ较大时）
4、血药浓度达到稳态水平的某一百分数所需要的时间
稳态“坪”血药浓度为：
C 0 Csds tVFdk0 X1.44 FVd0 XT12
给药频数
X 1.44FX0T12
.
2、稳态水平时的最大血药浓度和最小血药浓度：
多次给药时的F值不变，就可以求出稳态时最大血药 浓度的药峰时间
d dC tVk kFkx e ke e ke d( a a 0) ( 1 k km 'ta x 1 aka katm ') a x0
PF
X0 Vd
1
1ek
VXd0
ek 1ek
X0 Vd
1
1ek
10%0
P F ek 1 1% 00
DFk10%0
由此可见，波动程度与k或T1/2与τ有关，一般T1/2对正 常人来说是恒定的，故主要通过调整τ来实现对波动程 度的调节。
.
五、重复多次给药的动力学特征总结：
➢ 体内药量随给药次数的增加而增加，有叠加现象。 ➢ 积累速率随给药次数的增加而递减。 ➢ 当给药次数充分大时，血药浓度在某一水平上下
k
Css
X0 Vd
(11ek
)ekt
因此，已知某一药物的动力学参数Vd、k，只要X0和τ值 给定后，即可按上述公式算出药物在经时过程中稳态时
的药量和血药浓度。
.
3、稳态时间的“坪”血药浓度
它表示稳态时间隔τ期间的“坪”血药浓度，定义为：
C 0 Csds tVdXk0 1.44 VXd0(T12)
给药频数
rekr1enk
r
1 enk 1 ek
r为多剂量函数
.
经n次给药体内的最大剂量、最小剂量＆血药浓度的变化 分别为：
1 enk (Xn )max X0 1 ek
(Xn )min
1 enk X0 1 ek
ek
Cn
X0 Vd
1enk 1ek
ekt
.
2、稳态水平时的最大血药浓度(Css)max和最小血药浓度(Css)min
C
0Cssdt
k0T Vk
k0T为每次滴注的剂量
4、积累系数
重复多剂量静脉滴注的积累系数R可以定义为药物达
到稳态水平时的最大血药浓度与一次给药后的最大血 药浓度的比值。
R CC e (s1) smmaaxx11k
.
5、药物浓度达到稳态水平的某一百分数所需要的时间 仍可以按照下式估算：
n 3 .3t1 2 lo 1 g fss 2
( X n ) m X a 0 ( x 1 e k e 2 k . .e ( . n 1 ) k )
设 r 1 e k e 2 k . .e . ( n 1 ) k
则 (Xn)max X0r
e k r e k e 2 k . . e ( n . 1 ) k e n k
第n+1次滴注时的血药浓度
C kkVe e e e kkVe n 10 d( 1 k) T1 1 n kk kit0 d( 1 k' ) T （上升段）
ti为上次滴注停止后算起的时间，T’为再次滴注的时间。
.
2、稳态水平时的最大血药浓度与最小血药浓度 随着给药次数增加，血药浓度不断递增，直至达到
(C1)max kk0Vd (1ekT)
(C1)minkk0dV(1ekT)ek(T)
第二次以同样的速率和滴注时间给药后，最大和最 小血药浓度分别为：
.
C k e e (2) ma x 0( 1 k) T k kV d
kk0 dV( 1e k) T
kk0Vd (1ekT)1(ek)
C k e e e (2) mi n 0( 1k) T1( k)k( T) kV d
稳态：随着给药次数的增加，血药浓度不断递增，直至达到稳 态水平。此时，进入体内的药量等于药物消除量，单次给药的 AUC等于稳态时某给药间隔内的AUC。
(Css )max
X0 Vd
( 1于MTC
(Css )min
X0 ( 1 Vd 1 e k
稳态时的函数方程为：
)e
通常所谓“给药间隔等于药物半衰期、首次剂量加倍”
原则，系出于此。
.
二、单室模型血管外途径多次给药 的动力学
绝大多数药物是采用口服途径多次给药的。它的动力学 性质常用单室模型一级吸收和一级消除过程描述。其方程 式按一次给药的每一指数项乘以多次剂量函数。
1 enki r 1 eki
并令其函数式中ki等于每一指数项的速率常数。
fssCCn 1kka e nakk kkaae nkk
当ka/ k≥10时，上式可简化为：
f e ss 1 nk
n 3 .3t1 2 lo 1 g fss 2
可见，吸收速度常数远远大于消除速度常数时，达到稳
态水平某一分数所需时间为药物消除速度常数的函数。 另一种情况，fss对ka依赖性大，ka值小，fss越大，且达 到稳态或某一百分数所需时间就越长。
C k e e e k e (3 ) ma x 0( 1 k) T1 ( k) k0( 1 k) T
kV kV d
d
kk0dV(1ekT)1(ek e 2k)
C k e e e e (3 ) mi n 0( 1 k) T1( k 2 k) k( T) kV d
.
依此类推，至第n次给药后：
稳态水平。此时最大和最小血药浓度保持恒定，药物 在稳态水平时经时过程的公式，可由n趋向无穷大时求 得，即：
(Css)max kk0dV(1ekT)11 ek
C kkV e e e (s) smi n 0 d( 1k) T11k k( T)
.
3、稳态时间的“坪”血药浓度 达到稳态时一个周期间的“坪”血药浓度，根据定义可证明：
了解其他符合线性动力学特性的药物多次给药后的 药时曲线及公式。
.
概述
临床上多数药物是多次给药方能达到期望的治疗 浓度
可调节的参数：给药剂量X0及给药间隔τ。 适用叠加原理：假定先给剂量不影响后给剂量的
药动学。药物按照一级动力学消除。 单次给药的AUC等于稳态时某给药间隔内的AUC。 符合非线性动力学 的药物不可以用叠加原理预测
C k e e e e (n) ma x0( 1 k) T1 ( k 2 k . . ( n. 1 ) k) kV d
r e e e 设 1 k 2 k . . ( n 1 ) k .
eree e e 则 k k 2 k . . ( n 1 ) k . nk
re kr1e nk
r
1 enk 1 ek
r为多剂量函数
(Cn)max kk0dV(1ekT)1 1 ee nkk
.
Cn kk0dV(1ekT)1 1 ee nkkeki（t 下降段）
ti为滴注停止后算起的时间，当ti＝τ－T时，血药浓度 达到最小