chapter07多次重复给药的药物动力学

(X2)ma xX0X0ekX0(1ek) (X2)mi n X0(1ek)ek
经药间隔τ 给予相同剂量
(X 3 )m aX x0 X 0 (1 e k )e k X 0 (1 e k e 2 k ) (X 3 )m iX n0 (1 e k e 2 k )e k
.
则，依此类推，至第n次
稳态水平。此时最大和最小血药浓度保持恒定，药物 在稳态水平时经时过程的公式，可由n趋向无穷大时求 得，即：
(Css)max kk0dV(1ekT)11 ek
C kkV e e e (s) smi n 0 d( 1k) T11k k( T)
.
3、稳态时间的“坪”血药浓度 达到稳态时一个周期间的“坪”血药浓度，根据定义可证明：
fssCCn 1kka e nakk kkaae nkk
当ka/ k≥10时，上式可简化为：
f e ss 1 nk
n 3 .3t1 2 lo 1 g fss 2
可见，吸收速度常数远远大于消除速度常数时，达到稳
态水平某一分数所需时间为药物消除速度常数的函数。 另一种情况，fss对ka依赖性大，ka值小，fss越大，且达 到稳态或某一百分数所需时间就越长。
k
Css
X0 Vd
(11ek
)ekt
因此，已知某一药物的动力学参数Vd、k，只要X0和τ值 给定后，即可按上述公式算出药物在经时过程中稳态时
的药量和血药浓度。
.
3、稳态时间的“坪”血药浓度
它表示稳态时间隔τ期间的“坪”血药浓度，定义为：
C 0 Csds tVdXk0 1.44 VXd0(T12)
给药频数
C Vk kFkx e e e e (s) s mi nd(a a 0) ( 1 1 k k 1 1 ka ka)
.
3、积累系数 最大血药浓度不宜用于积累系数估算，但在后分布相
R CC e (s1) smmiinn11k （ka>>k，且τ较大时）
4、血药浓度达到稳态水平的某一百分数所需要的时间
按定义，当n＝1时
R
C C1
1
1ek
R与消除速度常数与 给药时间间隔有关， 与剂量无关。
.
5、达稳时间（达坪分数）：
药物浓度达到稳态水平的某一百分数所需要的时间
fss
Cn C
1enk
假设fss为稳态水平的某一比值，即：
enk 1fss
取对数 n k 2 .3l0 o 1 3 f g ss
稳态：随着给药次数的增加，血药浓度不断递增，直至达到稳 态水平。此时，进入体内的药量等于药物消除量，单次给药的 AUC等于稳态时某给药间隔内的AUC。
(Css )max
X0 Vd
( 1
1
e
k
)
对药物的安全有重 要意义！小于MTC
(Css )min
X0 ( 1 Vd 1 e k
稳态时的函数方程为：
)e
C
0Cssdt
k0T Vk
k0T为每次滴注的剂量
4、积累系数
重复多剂量静脉滴注的积累系数R可以定义为药物达
到稳态水平时的最大血药浓度与一次给药后的最大血 药浓度的比值。
R CC e (s1) smmaaxx11k
.
5、药物浓度达到稳态水平的某一百分数所需要的时间 仍可以按照下式估算：
n 3 .3t1 2 lo 1 g fss 2
表示血药浓度波动程度的方法：
1、波动百分数（PF）：
PF CssmaxCssmi n10% 0 Cssmax
或者：
PF CssmaxCssmi n10% 0 Cssmin
2、波动度（DF）：
DFCss maC xCss mi n10 %0
.
对于单室模型药物多次静脉注射给药时，上述3种波 动程度的表达式分别为：
C k e e e e (n) ma x0( 1 k) T1 ( k 2 k . . ( n. 1 ) k) kV d
r e e e 设 1 k 2 k . . ( n 1 ) k .
eree e e 则 k k 2 k . . ( n 1 ) k . nk
katm'ax
ke ke a e e 1 ka
ktm'ax
1 k
tm'ax2.30l3okga(1ka ekk)k(1eka)
C Vk kFkx ee e e (s) m sa xd( a a 0) ( 1 1 k km 'ta x1 1 ka ) kt am 'ax
(Css)maxFVdx0(11ek)ektm 'ax
rekr1enk
r
1 enk 1 ek
r为多剂量函数
.
经n次给药体内的最大剂量、最小剂量＆血药浓度的变化 分别为：
1 enk (Xn )max X0 1 ek
(Xn )min
1 enk X0 1 ek
ek
Cn
X0 Vd
1enk 1ek
ekt
.
2、稳态水平时的最大血药浓度(Css)max和最小血药浓度(Css)min
多次给药后的血药浓度。
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图 多剂量静脉注射血药浓度与时间关系稳态示意图
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一、单室模型静脉多次重复给药
1、多次（n次）静脉注射给药体内药量的动态变化 首次静注后，体内最大药量为（X1）max，给药间隔 τ体内最小药量为（X1）min。
(X1)max X0
经药间隔τ
(X1)min X0ek 给予相同剂量
第n+1次滴注时的血药浓度
C kkVe e e e kkVe n 10 d( 1 k) T1 1 n kk kit0 d( 1 k' ) T （上升段）
ti为上次滴注停止后算起的时间，T’为再次滴注的时间。
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2、稳态水平时的最大血药浓度与最小血药浓度 随着给药次数增加，血药浓度不断递增，直至达到
4、积累系数
多次给药造成药物在体内积累，其积累程度用积累系数R 表示。R的定义为，重复多次给药达稳态时的“坪”血药 浓度与一次给药后的“坪”血药浓度的比值。
CCnn 0V CdXkn0dt(1 eCnnk) VXCd0(111ee ennkk) k e kt 0CCCnnd t1e1VnXdkk0 (1enk)
稳态“坪”血药浓度为：
C 0 Csds tVFdk0 X1.44 FVd0 XT12
给药频数
X 1.44FX0T12
.
2、稳态水平时的最大血药浓度和最小血药浓度：
多次给药时的F值不变，就可以求出稳态时最大血药 浓度的药峰时间
d dC tVk kFkx e ke e ke d( a a 0) ( 1 k km 'ta x 1 aka katm ') a x0
.
6、负荷剂量
血药浓度达到稳态往往要经过较长的时间，尤其是半
衰期长的药物，为了及早达到稳态水平，此时首剂要 大于维持量若干倍，凡是首剂即达到稳态水平的剂量 称为负荷剂量其关系式：
X0* X0(11ek )
基于稳态时的最小血药浓度等于第 一次给药后的最小血药浓度
X 0*为负荷剂量，X0为维持量，首先给予负荷剂量，然 后给予维持量，这样体内药量始终维持在稳态水平。
了解其他符合线性动力学特性的药物多次给药后的 药时曲线及公式。
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概述
临床上多数药物是多次给药方能达到期望的治疗 浓度
可调节的参数：给药剂量X0及给药间隔τ。 适用叠加原理：假定先给剂量不影响后给剂量的
药动学。药物按照一级动力学消除。 单次给药的AUC等于稳态时某给药间隔内的AUC。 符合非线性动力学 的药物不可以用叠加原理预测
n 3 .3t1 2 lo 1 g fss
2
当fss＝90％时， n 3 .3 t12 lo 1 0 g .9 3 .3 t12
2
2
当fss＝99％时，n 3 .3 t12 lo 1 0 g .9 9 6 .6 t14
2
2
结论：达稳时间与消除半衰期有关，与剂量、给药时
间间隔、给药次数均无关。
以 k 0*T *代替
X
* 0
，
k 0T
代替 X 0 得
k0*T*
1 k0T(1ek
)
若T*＝T，即滴注时间不变
k0*
1 k0(1ek
)
即负荷剂量的滴注速度，等于维持剂量的滴注速度与积 累系数之积
.
四、多次给药血药浓度的波动程度
多次给药达到稳态时的峰浓度与谷浓度之差或比与药 物的半衰期、给药时间间隔、给药方法等因素有关。药物 血药浓度的波动程度不同，对临床效果和毒副反应有很大 的影响，特别是有效血药浓度范围窄的药物。
通常所谓“给药间隔等于药物半衰期、首次剂量加倍”
原则，系出于此。
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二、单室模型血管外途径多次给药 的动力学
绝大多数药物是采用口服途径多次给药的。它的动力学 性质常用单室模型一级吸收和一级消除过程描述。其方程 式按一次给药的每一指数项乘以多次剂量函数。
1 enki rBaidu Nhomakorabea 1 eki
并令其函数式中ki等于每一指数项的速率常数。
第七节 多次重复给药的药物动力学
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本节重点
重点掌握概念：稳态、平均稳态血药浓度（坪血药 浓度）、积累系数、达稳时间（达坪分数）、负荷 剂量、波动百分数及波动度的概念、实际运用中的 意义以及影响因素。
灵活掌握如何通过调节给药剂量及给药时间间隔达 到期望药物浓度。
熟悉单室模型静脉注射多次给药后的药时曲线及相 关公式。
CnVd( k kaaF 0kx) ( 1 1 e e nkke kt1 1 e e nkaa ke kat)
该式可以估算出任一给药间隔内，任一时间的血药浓度。
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1、稳态和稳态“坪”血药浓度 上式中当n足够大，给出稳态水平公式：
CssVd( k kaaF 0kx) ( 1 1 e ke kt1 1 e kae kat)
当fss＝90％时，
n 3 .3 t12 lo 1 0 g .9 3 .3 t12
2
2
当fss＝99％时，
n 3 .3 t12 lo 1 0 g .9 9 6 .6 t14
2
2
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6、负荷剂量 为了使血药浓度及早达到稳态水平，也可以采用类似 于静注或口服给药的办法，即给予负荷剂量
X0* X0(11ek )
.
5、负荷剂量
X* 0
X0[(1ek)11(eka)]
基于稳态时的最小血药浓度等于第 一次给药后的最小血药浓度
.
三、单室模型静脉滴注重复多次给 药的动力学
1、多次（n次）静脉滴注给药体内药量的动态变化 静脉滴注给药的速率为k0，滴注时间为T，给药间隔 为τ，则第一次给药后，最大血药浓度(C1)max和第二 次滴注瞬间，最小血药浓度(C1)max的表达式分别为：
(C1)max kk0Vd (1ekT)
(C1)minkk0dV(1ekT)ek(T)
第二次以同样的速率和滴注时间给药后，最大和最 小血药浓度分别为：
.
C k e e (2) ma x 0( 1 k) T k kV d
kk0 dV( 1e k) T
kk0Vd (1ekT)1(ek)
C k e e e (2) mi n 0( 1k) T1( k)k( T) kV d
PF
X0 Vd
1
1ek
VXd0
ek 1ek
X0 Vd
1
1ek
10%0
P F ek 1 1% 00
DFk10%0
由此可见，波动程度与k或T1/2与τ有关，一般T1/2对正 常人来说是恒定的，故主要通过调整τ来实现对波动程 度的调节。
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五、重复多次给药的动力学特征总结：
➢ 体内药量随给药次数的增加而增加，有叠加现象。 ➢ 积累速率随给药次数的增加而递减。 ➢ 当给药次数充分大时，血药浓度在某一水平上下
( X n ) m X a 0 ( x 1 e k e 2 k . .e ( . n 1 ) k )
设 r 1 e k e 2 k . .e . ( n 1 ) k
则 (Xn)max X0r
e k r e k e 2 k . . e ( n . 1 ) k e n k
re kr1e nk
r
1 enk 1 ek
r为多剂量函数
(Cn)max kk0dV(1ekT)1 1 ee nkk
.
Cn kk0dV(1ekT)1 1 ee nkkeki（t 下降段）
ti为滴注停止后算起的时间，当ti＝τ－T时，血药浓度 达到最小
C kkV e ee e (n) mi n 0 d( 1 k) T1 1 nkk k( T)
C k e e e k e (3 ) ma x 0( 1 k) T1 ( k) k0( 1 k) T
kV kV d
d
kk0dV(1ekT)1(ek e 2k)
C k e e e e (3 ) mi n 0( 1 k) T1( k 2 k) k( T) kV d
.
依此类推，至第n次给药后：