FK506
FK506——新的免疫抑制剂
述
。
O
F的 免6 疫 抑 制 剂 新
耿稚江
。
中 国 医 学科 学 院 医 学情报研 究 所
O 6 产 的 一种 是 日 本 藤 泽 制 药F公 司 生
,
同
,
甚 至 有时 作 用 相 反
,
此 两 药 与 细 胞 内两 个
CsA
新 的 免疫 抑制 剂
,
它 是 19 8 4 年 由 日 本筑 波茨
。
不 同 的 受 体 蛋 白结 合
T 细 胞 的活 化
。
F K S O6
广泛 分 布 于 肺
,
脾
。
肾各 种 组织
活性
,
在体外 实验 中 可 阻 止 抗 原 性或 有 丝 分 裂
F K 50 6
中
,
浓 度 超 过血 浆 浓 度
F K 506
在 体 内基本
。
性 刺 激应 答 中
s
抑制 T
完 全代 谢
`
不 足 1 % 剂 量 由胆 汁 或 尿 中 排 出
F K 50 6
F K 5 0 6 用 于 动 物移植试 验
、
环 抱 素完 全 不 同 尔顿
,
分 子 量为 8 2
.2 0 5
用 小猪
兔
。
、
犬 进 行 肾移植
, ,
,
朋注 F K 5 0 6
,
脂 溶性
,
水溶 性 极 低
免疫 抑 制
15 5 天
,
7 天 平 均 生 存 16 根 据 最 近 报告
,
对 照 组 平均 生 存
e r (p p t id y lp
普乐可复(FK506)
普乐可复(FK506)[日期：2008-07-07] 来源：安斯泰来网站作者：[字体：大中小]适应症：预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应；治疗肝脏或肾脏移植术后应用其它免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。
剂型：胶囊：含他克莫司0.5mg、1mg或5mg；注射用浓缩液：含他克莫司5mg。
剂量和用法：胶囊每天两次，于餐前1小时或餐后2-3小时以水服用。
注射用剂型应以5%葡萄糖或生理盐稀释后应用，稀释后溶液浓度为0.004-0.1mg/ml。
每天总的静脉用量为20-250ml。
注射用浓缩液未经稀释不能使用，也不能一次性应用。
静脉治疗时间不超过7天。
以下的建议可供参照。
个体剂量应根据需要调整，只有起始剂量是规定的，此后的用法和用量应根据临床诊断及血药浓度来调整。
无论是成人还是儿童，普乐可复血药浓度维持20ng/ml以下均有效。
临床实践中，术后早期的2小时药物谷浓度一般维持在5-20ng/ml。
作为肝肾移植患者首选治疗：建议口服给药，如必要可经鼻饲管给药。
肝移植患者予0.10-0.20mg/kg/day，分两次给药；肾移植患者0.15-0.30mg/kg/day，分两次给药。
首次给药肝移植患者应在术后6小时内，肾移植患者在术后24小时内。
如病人不适宜口服治疗，可用静脉给药，方法为肝移植患者0.01-0.05mg/kg/day，24小时持续滴注；肾移植患者0.05-0.10mg/kg/day，24小时持续滴注。
传统免疫抑制治疗无效的肝肾移植排斥反应的治疗：起始剂量与首选治疗方案相同。
维持治疗：正常情况下应连续口服治疗，剂量可逐渐减少，但应根据临床上对排斥反应和药物耐受性情况的判断来决定。
剂量调整：全血药物谷浓度可以指导剂量调整。
在术后早期、换用免疫抑制药物治疗、与能影响普乐可复代谢的药物（详见注意事项）联合应用时监测普乐可复的血浓度。
由于普乐可复半衰期长，剂量调整后需几天后血药浓度才能有变化。
老年患者：有限的研究认为与成人用量相同。
新免疫抑制剂FK506
潜 在药 物相互 作 用 也 可 0 5
6
治疗 的 拂
曾报 道过
是 F K 50 6
与环 抱 素
拂 未发 现 严 重 副作 用 检测血浆
FK F K S肠
.
。
用 单抗酶 联 吸 附试 验 可
3 5一
. .
可能
阻 碍肝微粒 体
。
药 物 动力 学提 示人静注 0 4
5
P 4
F K SO6
并 伴 有 对 表 达 自身 主 要 组 织 相 容 性 复 合 物 ( M H C ) 抗 原 和 分 泌 胸 腺激 素 的 上 皮 细 胞 的
细 胞致 病作用
FK
,
抑 制 细 胞一 介 导 和 体液 免
疫 反应
生
.
,
包 括 动 物 模 型 输 血 中的 异 源 抗 体 产 并 有 抑制 体 内
、 、
细胞 上
IL一2
在 对 胰 岛素一 依赖 的糖 尿病 节炎 后眼色 素层炎
F K 50 6
。
对 淋 巴 细 胞 的 作用 较 环 抱 素 更 难 逆
F K 50 6
过敏性 脑脊盆 炎和 肾小
F KS 肠
风 湿性 关 拳 有
转
与 环抱 素相 似
B
不 影 响某 些
T
细
,
球 肾 炎 的 啮齿 类模 型 的观 察 中发 现
最 近 报 道 了 分子 量 为
作用
,
这些特 性有助 于说 明它 在肝移 植 中的效
。
的 由土壤 菌 ( t S
F K 50 6
。
P r e
t o
e mc y
:
t
他克莫司
他克莫司别名：他克莫司,大环哌南,普乐可复【外文名】Tacrolimus, Prograf, FK506【药理作用】在分子水平，他克莫司的作用显然是利用与细胞性蛋白质（FKBP12）相结合，而在细胞内蓄积产生效用。
FKBP12-他克莫司复合物会专一性地结合以及抑制calcinurin，其会抑制T细胞中所产生钙离子依赖型讯息传导路径作用，因此防止不连续性淋巴因子基因的转录。
本药是具有高度免疫抑制的药物，其活性在体外及体内实验中都已被证实。
本药抑制形成主要移值排斥作用之细胞毒性淋巴球的生成。
本药是具有高度免疫抑制的药物，其活性在体外及体内实验中都已被证实。
本药抑制形成主要移植排斥作用之细胞毒性淋巴球的生成。
本药抑制T细胞的活化作用以及T辅助细胞依赖B细胞的增生作用。
也会抑制如白介素-2、白介素-3及γ-干扰素等淋巴因子的生成与白介素-2受体的表达。
在分子水平，本药的效应似乎是由结合到细胞性蛋白质（FKBP）所产生，此蛋白质也会造成该化合物累积在细胞间。
在体内试验中发现，本药显示出对肝脏及肾脏移植有效。
【适应症】肝脏及肾脏移植的首选免疫抑制药物，肝脏及肾脏移植后排斥反应对传统免疫抑制方案耐药者，也可选用该药物。
【用法用量】下列口服及静脉注射给药之建议剂量只是概略指标，本药的实际剂量应依据别病人的需要而加以调整，建议剂量只有起始剂量，因此治疗过程中应藉由临床判断并辅以他克莫司血中浓度的监测以调整剂量。
口服给药每日剂量分两次投予。
最好是在空腹或至少进食前1hr或进食后2-3hr服用胶囊，以达到最大吸收量。
口服胶囊时，通常须连续服用以抑制移植排斥作用。
并没有治疗期间的限制。
静脉注射给药输注用浓缩液必须在聚乙烯或玻璃瓶中用5%葡萄糖注射或者生理盐水稀释。
所形成的最终输注用溶液的浓度必须在0.004-0.1mg/ml范围间。
24hr内输注20-250ml。
此溶液不可以一次全量快速注释给药。
当患者的状况允许时，应尽快将静脉注射疗法改为口服疗法。
Tacrolimus (FK506)_大环内酯类钙调神经磷酸酶抑制剂,免疫抑制剂。_104987-11-3_Apexbio
Store at -20°C
For obtaining a higher solubility , please warm the tube at 37°C and shake it in the ultrasonic bath for a while.Stock solution can be stored below -20°C for several months.
CO[C@@H]1C[C@H](/C=C(C)/[C@@H](OC([C@]2([H])CCCCN2C(C([C @]3(O)O[C@H]([C@@H](OC)C[C@H](C/C(C)=C/4)C)[C@@H](OC)C[ C@H]3C)=O)=O)=O)[C@H](C)[C@H](CC([C@@H]4CC=C)=O)O)CC[C @H]1O
参考文献: [1] Wallemacq PE1, Reding R. FK506 (tacrolimus), a novel immunosuppressant in organ transplantation: clinical, biomedical, and analytical aspects. Clin Chem. 1993 Nov; 39(11 Pt 1):2219-28.
产品说明书
化学性质
产品名: Cas No.: 分子量: 分子式:
Tacrolimus (FK506) 104987-11-3 804.02 C44H69NO12
产品名: Tacrolimus (FK506) 修订日期: 6/30/2016
化学名: SMILES:
溶解性: 储存条件: 一般建议:
运输条件:
引用文献
肾移植后fk506浓度标准
肾移植后fk506浓度标准肾移植术后的免疫抑制治疗是非常重要的，而FK506是常用的免疫抑制剂之一。
在肾移植术后，FK506的浓度标准对于患者的治疗效果和安全性至关重要。
本文将对肾移植后FK506浓度标准进行详细介绍，以帮助临床医生更好地进行免疫抑制治疗。
FK506是一种强效的免疫抑制剂，广泛应用于器官移植术后的免疫抑制治疗中。
在肾移植术后，FK506可以有效地抑制机体的免疫反应，减少器官移植排斥的发生。
然而，FK506的治疗效果和安全性与其血药浓度密切相关。
因此，严格控制FK506的浓度是非常重要的。
根据临床研究和实践经验，肾移植术后FK506的血药浓度标准一般为5-20ng/ml。
在移植术后的早期，为了有效地抑制免疫反应，FK506的浓度通常会维持在较高水平，约10-20ng/ml。
随着时间的推移，逐渐降低FK506的剂量和浓度，以减少药物的毒副作用和毒性反应。
在移植术后的长期维持期，FK506的浓度一般可以控制在5-10ng/ml之间，以保持免疫抑制的效果。
然而，需要指出的是，FK506的血药浓度标准可能会因个体差异、并发症、药物相互作用等因素而有所不同。
因此，临床医生在进行FK506治疗时，需要根据患者的具体情况进行个体化调整，以确保药物的疗效和安全性。
除了血药浓度标准外，肾移植术后FK506的监测也非常重要。
定期监测FK506的血药浓度，可以帮助临床医生及时调整药物剂量，避免药物的过量或不足，保证治疗的有效性和安全性。
同时，监测FK506的血药浓度还可以帮助医生评估患者的肝肾功能，及时发现并处理药物相关的不良反应。
总之，肾移植术后FK506的浓度标准对于患者的治疗效果和安全性至关重要。
临床医生需要根据患者的具体情况，严格控制FK506的血药浓度，并定期监测药物的浓度，以确保免疫抑制治疗的有效性和安全性。
希望本文的介绍能够为临床医生在肾移植术后的免疫抑制治疗中提供一定的参考和帮助。
FK506(普乐可复)治疗重症肌无力的疗效、安全性及作用机制的初步研究的开题报告
FK506(普乐可复)治疗重症肌无力的疗效、安全性及作用机制的初步研究的开题报告
研究背景及意义：
重症肌无力（Myasthenia Gravis，MG）是一种自身免疫性神经肌肉疾病，其主要特征是肌肉疲劳和肌无力。
目前，对于MG的治疗，通常采用胆碱酯酶抑制剂和口服类固醇等药物，但部分患者对常规治疗反应不佳，或者出现严重不良反应。
因此，寻求新的治疗方法和药物成为当前研究的热点。
FK506(普乐可复)是一种免疫抑制剂，主要作用机制是抑制T细胞的活化和分化，从而控制免疫反应。
近年来的研究表明，FK506还对MG有一定的治疗效果，但其具体作用机制和安全性仍需要进一步研究。
研究目的：
本研究旨在探讨FK506治疗MG的疗效、安全性及其作用机制。
研究方法：
1.研究对象：选择符合重症肌无力诊断标准的患者30例，年龄范围为20-60岁，其中男性15例，女性15例。
2.治疗方法：所有患者注射FK506，起始剂量为0.075mg/kg，每隔3天调整一次剂量。
3.观察指标：记录患者治疗前后的Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA)量表评分、肌肉力量等指标，观察药物疗效；观察患者在治疗期间是否出现不良反应，并对不良反应进行记录和处理；采集患者的外周血样本，检测FK506的药物浓度，并分析其作用机制。
预期结果：
本研究通过观察FK506治疗MG的疗效和安全性，有望为MG的治疗提供新思路。
同时，分析FK506的作用机制，有助于深入了解MG发病机制，并为进一步研究提供基础。
他克莫司应用报告
XAqua Ph色谱柱分析他克莫司应用报告背景他克莫司（Tacrolimus，FK506）是继环孢菌素A以后的又一细胞因子合成抑制剂。
本品的优越性非常明显，引起了世界各地的广泛关注，它的主要药理作用在于能有效的抑制T细胞激活，本品对T细胞具有选择性的抑制作用，主要通过抑制T细胞释放IL-2，IL-3、IFN-γ，以及抑制IL-2R的表达而发挥其强大的免疫抑制作用。
他克莫司为大环内酯类抗生素，且在水，甲醇等溶液中易发生互变异构。
关于他克莫司的检测分析，先后有报道将高效液相色谱仪与ELISA、MEIA免疫法，或与MS、MS2检测器联用，但生物测定法往往操作过程复杂，影响因素多，误差较大，而与质谱联用因其缺乏通用性，仪器过于昂贵所限，尚停留在血药检测等基础临床研究上。
而以往他克莫司液相色谱分离方法存在柱温过高，主峰与杂质分离度不够，峰形较差等问题。
华谱公司针对以上问题，推出了基于XAqua Ph 色谱柱的他克莫司色谱分离方法。
目标1.他克莫司分析方法开发；2.使用XAqua Ph色谱柱在反相色谱模式及相对较低柱温下，实现他克莫司的高选择性分离。
实验与结论：一、色谱柱筛选色谱条件样品：他克莫司样品10 mg/mL（乙腈溶解）；色谱柱：XAqua Ph（4.6 × 250 mm，5 m）；流动相：乙腈：0.2%磷酸-水=50:50；保留时间峰面积% 峰面积分离度对称因子1 17.735 12557 0.08 ---2 18.903 86311 0.54 1.893 21.303 740351 4.59 2.78 0.944 23.420 14967831 92.87 1.88 1.015 27.248 309084 1.92 3.14 1.03分离结果显示，使用XAqua Ph色谱柱可实现他克莫司及其异构体的完全分离，表现出非常好的分离选择性，色谱峰形对称度高，解决了他克莫司色谱分离这一长期存在的难题。
他克莫司(FK506)治疗狼疮性肾炎的循证医学
总结：他克莫司治疗狼疮性肾炎的优势
更有效的在早期控制蛋白尿！ 更多的患者在早期得到完全缓解！
他克莫司在肾小球疾病中的用法、目标浓度及监测
他克莫司组第一个月尿蛋白改善显 著优于CTx组 Log统计 P=0.02
平均达到完全缓解的时间在他克莫 司组少于环磷酰胺组
Wei Chen, Xueqing Yu et al. Am J Kidney Dis. 2011;57(2):235-244.
多靶点成功治疗V+IV型狼疮性肾炎(China)
内容
他克莫司简介 他克莫司治疗狼疮性肾炎的经典研究 他克莫司在肾小球疾病中的用法 KDIGO狼疮性肾炎治疗指南草案 他克莫司在肾内科应用时如何调整剂量 他克莫司在肾内科应用时的副作用(包括高血糖)的发生率,
复发率. 他克莫司在肾内科应用时药物的相互作用
建议他克莫司治疗剂量和浓度
原发性肾小球疾病： 起始剂量：0.05mg/kg/d 血药浓度：4-8ng/ml 肾功能受损的患者： 3-6ng/ml
NATURE MEDICINE VOLUME 14 [ NUMBER 9 [ SEPTEMBER 2008
他克莫司治疗后的IgA肾病患者，钙调磷 酸酶的表达下降，而synaptopodin的表
达增加2010 Abstract [PUB619]
Qingxian Zhang, et al. Peking University. China
6/33=18.2% CTX:5/34=14.7%
5/12=42% CTX:4/14=29%
肾移植术后FK506血药浓度监测
肾移植术后FK506血药浓度监测邹德琴1，王小中2，魏筱华1，肖建生1，裘雅玲1他克莫司(FK506)是一种强效免疫抑制剂，在临床器官移植的抗排斥反应中应用日趋广泛。
实践证明，FK506谷值浓度过高易致肾毒性和高血糖发生，过低又易并发急性排斥反应，而且，FK506的治疗窗窄，个体差异大，所以，在肾移植术后定期监测FK506血药浓度并及时调整用药剂量，对充分发挥他克莫司的免疫抑制剂的作用，避免或减少不良反应非常重要。
本文对我院30例使用FK506的肾移植患者定期进行FK506血药浓度监测832次，并对结果进行统计分析。
1资料与方法1.1 研究对象本院接受肾移植0～12个月的患者30例．男21例，年龄30～57岁，女9例，年龄36～53岁，有血缘关系肾源4例，无血缘关系肾源26例。
1.2 免疫抑制治疗方案术后患者采用他克莫司+强的松+骁悉(吗替麦考酚酯)三联疗法．甲基强的松龙500mg+环磷酰胺300mg术中及术后第1、2天静脉滴注。
FK506一般于术后第三天起服用，起始剂量为0.10mg／(kg·d)分两次服用。
以后根据临床表现及FK506的血药浓度调整用药剂量。
1.3 样本采集采血时间为服用FK506 12小时后，空腹抽静脉血1～2ml置EDTA-K2抗凝管中，常规在1个月内每周采血2次，3个月内每周采血1次，3～6个月内每2周采血一次，6～12个月内每月采血一次，一年以上不定期采血。
1.4 测定方法采用微粒子酶免疫分析法(MEIA法)，测定的主要步骤为：精确吸取样本全血150μl加入离心管中，精确加入150μl沉淀剂，振摇10秒，离心10000转5分钟，取上清液150μ1置IMX分析仪内，IMX分析仪将自动检测并打印结果。
同时，患者的肝、肾功能及血、尿常规亦需测定。
1．5 统计分析数据均以平均数±标准差表示。
2结果2.1对本院30例肾移植术后患者共监测832次，FK506血药浓度测定结果见附表。
FK506治疗自身免疫性疾病
迄今
,
研究 仅集 中于 自体移植
,
但 将 干细
。
液分 离
胞 植人 另 外患 者是 否具 免疫 原性 还是 问题 而 坏
,
进
变血 液制 品产业 的结 构
2 人输 注的 血 液就有 1
,
去年
仅 在美 国给病
14
如果 患者 的免 疫 系统暂 被放 疗及 化疗 所破 此患 者适 于 做 骨髓 移植 ; 即 使这 些 干细胞
,
00
百万~
0 百万单
,
位 位
7 美元 其 价格 由 15
6
/ 单 位~ 2 5 0 美元 / 单
具 免 疫原 性 反应 患者
。 ,
患 者免疫 系统 不 能与外 来 干细胞
,
。
如 果 生 产 厂 家 的价 格 为 5 0 美 元 / 单 位 亿到
7
无 论 怎样
.
如果 异体 干细 胞可 植 给上述
就意 味着 每年
n
Je ga 9
so
thy
改善 是 明 显 的
y
,
,
在
,
3~
4
周 内所 有抑 制治 疗对 自身 免疫 性疾病 有 明显 的 效果
Sa
,
人 牛 皮 癣 完 全 消失
J a o h t 但e g s
4
例关节炎病人 有改善 病会 复 发
,
但 毒 性 问题 及 难 达 到 持久 减 轻 的 困难
亿 美元 的市 场
11
.
患 者可 能 产 生 与异体 干 细胞有 关 的新免
19 1
e o tc 同 力 译 自 Bi e ho n l N s w
移友们 您真的懂他克莫司吗
移友们，您真的懂他克莫司吗？他克莫司（又称FK506），广泛应用于器官移植（肾移植、肝移植、心脏移植、肺移植和干细胞移植等），也用于自身免疫性疾病、肾脏病和血液系统疾病。
1 他克莫司正确的服药方式是空腹，您懂吗？空腹是指餐前1小时或餐后2-3小时，并不是指饭前或饭后（与就餐开始或结束间隔30分钟）。
不正确的服药方式会引起他克莫司血药浓度的偏低和不规则波动。
他克莫司亲脂性，易受食物(尤其是脂肪)的影响，油腻性食物能可影响他克莫司30%~60%的吸收。
他克莫司应空腹服用(根据自身的生活习惯和饮食时间做有效调整)，服药前2~3小时或服药后1小时不要进食。
2他克莫司每天应固定服药时间，您懂吗？服药时间准确与否直接影响他克莫司血药浓度的真实性。
他克莫司胶囊的服用方法是，每天2次，定时服用并间隔12小时（如早8:00和晚20:00）。
如漏药补服间隔时间至少8小时。
他克莫司缓释胶囊服用方法是每天1次，定时服用并间隔24小时（如早8:00）。
需整粒吞服，如果胃肠道副作用大，建议餐后2-3小时服用。
3移植术后他克莫司目标血药浓度，您懂吗？不同的脏器移植、不同的免疫抑制剂方案及不同的移植中心设定的他克莫司的目标血药浓度会有差异，这个问题应该请教移植医生或临床药师。
以肾移植为例，在以他克莫司MPA 制剂（如米芙、赛可平或骁悉）激素（如强的松或美卓乐）的三联方案中，他克莫司的目标血药浓度（谷）参考范围：术后1个月内10~15 ng/ml；1~3个月8~12 ng/ml；4~6个月6~10 ng/ml；7~12个月6~8 ng/ml；1年以上3~8 ng/ml。
二联方案应适当提高他克莫司目标血药浓度，四联方案中应适当降低他克莫司目标血药浓度。
移友们应注意参考范围只是“参考”。
4他克莫司血药浓度监测正确的采血时间，您懂吗？采血时间准确与否直接影响他克莫司血药浓度的真实性。
一般在医院移植门诊随访的移友应在早上服用他克莫司半小时前采血（测谷浓度）。
他克莫司(FK506)
从Streptomyces tsukubaensis发酵得到。
发酵过程如下：将100m1种子液(含1%甘油，1%玉米淀粉，0.5%葡萄糖，1%棉子粉，0.5%玉米浸渍液和0.2%碳酸钙，pH=6.5)移入500ml瓶中，在120℃下消毒30min。
接入一圈经斜面培养的S．Tsukubaensis No．9993种子，在30℃下培养4天。
将该培养液移入装有201。
相同种子液的、已于120℃：消毒过30min的30L发酵罐中，在30℃下培养2天，鼓人空气2L/min，搅拌300r/min。
将16L该培养液植入装有1600L发酵液(含4.5%可溶性淀粉，1%玉米浸渍液，1%干酵母，0.1%碳酸钙和0.1%Adekancd，pH=6.8)的、已在120℃消毒过30min的2000L，罐中，在30℃、170r/min搅拌和1600L/min的空气流下发酵4天。
分离：1500L发酵液用25kg硅藻土辅助下过滤。
滤饼用500L丙酮提取，提取液和滤液(1350L)合并，通过装有100LDiaion HP-20非离子吸收树脂(Mitsubishi(2hemical Industries Ltd，．Japan产品)的柱子。
用300L水和300L 50%丙酮水溶液洗后，再用75%丙酮水溶液洗脱。
洗脱液在减压下浓缩至约剩300L水溶液，再用20L乙酸乙酯提取3次。
提取液合并，减压浓缩至剩油状物。
该油状剩余物和2倍重量的酸性硅胶(special silica gelgrade 12，Fuji(9evision Co，Japan产品)混合后，浸人乙酸乙酯中。
蒸出溶剂，剩余的干燥粉末用8L同样的酸性硅胶柱层析，用30L正己烷、30L正己烷和乙酸乙酯(4：1)混合液、30L乙酸乙酯洗脱。
收集含富吉霉素的洗脱液，减压浓缩。
油状剩余物和2倍重量的酸性硅胶混合，浸入乙酸乙酯中。
蒸出溶剂，产生的干燥粉末用3.5L酸性硅胶柱层析，用10L正己烷、10L正己烷和乙酸乙酯(4：1)混合液、10L乙酸乙酯洗脱。
他克莫司内容导读
内容导读：他克莫司商品名普乐可复是日本藤泽集团于1984年从土壤真菌的肉汤培养基中提取的一种大环内酯类强效免疫抑制剂。
FK506的免疫抑制作用比环孢素A(CsA)强10～100倍，它具有低死亡率、高移植存活率、移植物具良好成功率及对类甾醇的相对非依赖性等优点。
他克莫司(Tacml／mus，FK506)，商品名普乐可复(PullockReusable)是日本藤泽集团(Fujisawa)于1984年从土壤真菌的肉汤培养基中提取的一种大环内酯类强效免疫抑制剂。
FK506的免疫抑制作用比环孢素A(CsA)强10～100倍，因而大大降低了临床使用剂量，可降低原治疗费用1／3～1／2，同时不良反应也明显降低。
它具有低死亡率、高移植存活率、移植物具良好成功率及对类甾醇的相对非依赖性等优点。
由于治疗窗狭窄，它的用药剂量应根据药物谷值浓度进行调整，而且用药要个体化。
临床应用于预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应，治疗肝脏、胰腺、肾脏、心脏、肺等实体器官移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。
近年来，随着对其研究深入，发现FK506治疗其它免疫性疾病均有一定疗效。
现将近年研究成果综述如下。
1FKS06的作用机制目前，尽管FK506确切的分子作用机理仍不清楚，但与环孢素A一样，它也抑制T细胞刺激后信号传递中的早期钙依赖现象，即作用在T细胞活化早期过程抑制依赖性白细胞介素_2(IL-2)之T细胞。
FK506还能抑制II一1～4、9、10等细胞因子产生及白细胞介素一2受体(IL-2R)表达，能抑制细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的产生、抑制特异性T辅助细胞及T辅助细胞依赖的B细胞增生，抑制混合淋巴细胞能力较CsA大50～100倍。
在分子水平研究的结果中表明，FK506主要通过与内源性细胞内受体(胞浆结合蛋白12，FKBP12)结合成复合物，抑制了胞浆内磷酸酶神经钙蛋白的活性，阻断了IL一2转录，抑制了T细胞活化，从而发挥强大的免疫抑制作用。
fkbp家族相关蛋白晶体结构及功能研究 -回复
fkbp家族相关蛋白晶体结构及功能研究-回复FKBP（FK506结合蛋白）家族是一类重要的细胞调控蛋白，其晶体结构及功能研究对于理解细胞信号传导及药物研发具有重要意义。
本文将一步一步回答关于FKBP家族相关蛋白晶体结构及功能的问题。
第一步：了解FKBP家族相关蛋白的背景和重要性FKBP家族相关蛋白是一类细胞内的蛋白质，它们在许多生物学过程中发挥重要的调控作用，特别是在免疫应答、细胞增殖和分化等方面。
FKBP 家族相关蛋白最早被发现是通过与FK506类药物结合来抑制T细胞的免疫应答，因此它们也被称为FK506结合蛋白。
第二步：探索FKBP家族相关蛋白的蛋白晶体结构为了深入理解FKBP家族相关蛋白的功能和机制，科学家们进行了大量的蛋白晶体学研究。
通过X射线晶体衍射技术以及其他结构解析方法，已经解析了多个FKBP家族相关蛋白的三维结构。
这些结构包括FKBP12、FKBP51、FKBP52等不同类型的FKBP家族相关蛋白。
第三步：分析FKBP家族相关蛋白的结构特征通过对FKBP家族相关蛋白的结构进行分析，发现它们具有一些共同的结构特征。
这些蛋白质通常由一个蛋白质结构域组成，其中包含了一个具有催化活性的催化中心。
此外，FKBP家族相关蛋白中的多肽结构域也具有特定的构象，这些结构域在信号传导过程中起着重要的作用。
第四步：探讨FKBP家族相关蛋白的功能机制FKBP家族相关蛋白在细胞中的主要功能是调节细胞内信号传导通路。
这些蛋白质与多个信号通路的关键蛋白相互作用，从而调节细胞的生理过程。
例如，FKBP12可以与钙离子通道相互作用，调控钙离子的内流，进而影响肌肉收缩。
而FKBP51和FKBP52则与激素受体等蛋白质相互作用，调节细胞的核转录活性。
第五步：探索FKBP家族相关蛋白在药物研发中的应用由于FKBP家族相关蛋白在细胞信号传导中的关键作用，它们成为药物研发领域的重要靶点。
一些药物已经被开发出来，以调控FKBP家族相关蛋白的功能，从而治疗一些疾病。
FK506促肝癌复发转移的研究及CXCR4SDF1α的相关性改变的开题报告
FK506促肝癌复发转移的研究及CXCR4SDF1α的
相关性改变的开题报告
本文将探讨FK506在肝癌复发转移中的作用及其与CXCR4SDF1α的相关性改变。
肝癌是损伤肝脏细胞而引起的一种恶性肿瘤，发病率和死亡率较高。
外科切除和肝移植是最有效的治疗方法，但是复发和转移是治疗的主要
挑战。
FK506是一种用于治疗移植排斥反应的药物，具有免疫调节和抗
炎作用。
近年来的研究表明FK506可以促进肝癌的复发和转移，但其机
制尚不清楚。
CXCR4SDF1α是肿瘤微环境中重要的信号通路，参与肝癌的发生和
进展。
CXCR4是一种G蛋白偶联受体，通过结合其配体SDF1α激活多种信号通路，促进肝癌细胞增殖、侵袭和转移。
前期研究表明FK506可以
改变CXCR4SDF1α通路，但是具体机制还不清楚。
因此，本文将通过回顾文献和实验研究，探讨FK506在肝癌复发转
移中的作用及其与CXCR4SDF1α的相关性改变。
我们将建立肝癌裸鼠模型，使用FK506干预肝癌的生长和转移，并检测CXCR4SDF1α信号通路
的变化。
同时，我们将使用Western blot和实时荧光定量PCR等技术，
研究FK506对CXCR4SDF1α信号通路的影响机制。
预计本研究可为肝癌的治疗提供新的思路和方法，同时为FK506药
物的临床应用提供相关研究参考。
评估比较低剂量FK506与常规FK506联合骁悉及强的松免疫抑制方案对移植肾功能的安全性和疗效
• 术后3月，12月要进行两次程序性活检
目前入组情况
• 目前入组24例其中推出一例（俞世均，由于停 服药物时间超过规定时间），入组病人中有5 例女性， 低剂量方案13例，常规剂量方案11例。
• 3月活检情况，需要进行活检的为15例（包括 退出一例），目前已经完成活检的5例。
• 目前药物浓度达标率低，19个病人中43个研究 时间点， 达标时间点为18个，达标率41.9％
• 低剂量FK506方案验证药物浓度.doc
存在问题
• 药物浓度控制 • 活检率低 • 随访医生不固定
评估比较低剂量FK506与常规 FK506联合骁悉及强的松免疫 抑制方案对移植肾功能的安全
性和疗效
验证要求
• 入组时间2008.9－2010.9 • 本中心要求入组35例 • 随访时间1年 • 分为低剂量组和常规剂量组
• A组：标准剂量一天二次口服FK506，靶血浆谷溶度在入 组后前三月维持在10－12ng/ml，三月后维持在8－10ng/ml。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
Symphony研究结果
• 他克莫司维持治疗的理想目标谷浓度为5-10ng/ml
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 他克莫司谷浓度 （ng/ml）
[周] 在研究中，他克莫司的预期谷浓度为3-7ng/ml，然而，研究过程中实现最佳疗效和最低 风险的目标谷浓度为5-10ng/ml
2
4
6
8
12
24
36
Ref：Transplantation.2003;75(12):2058-2063
•
•
•
全面改善环孢素相关的不良反应
• 入选对象：肾移植后因环孢素 相关的不良反应转换为他克莫司 治疗。 患者人数：296例患者（高脂血 症，n=77；高血压，n=72；多 毛症，n=32；牙龈增生， n=115）。 随访时间：转换后随访6个月。 结论：转换为他克莫司后显著 改善不良反应
0.8
0.7
0.6
SCr >1.5mg/dL （6个月）
0.6
SCr >2.0mg/dL （6个月）
0.5 0 1 2 移植时间（年） 3
0.5 0 1 2 移植时间（年） 3
Fitzsimmons WE, et al. Am J Transplant 2002;2(Suppl. 3):S272 (Abstract 533)
FK506 / AZA / CS
FK506 / MMF / CS sirolimus / MMF / CS
sirolimus / FK506 / CS
四联方案
三联＋生物制剂
世界免疫抑制方案变化趋势: 他克莫司正在取代环孢素
福美欣替代环孢素治疗优势
• • • • • • 逆转/延缓慢性移植物失功 显著降低急性排斥反应发生率 全面改善环孢素相关不良反应 显著降低心血管危险因素 改善患者生活质量 显著降低环孢素造成的肝毒性
广州南方医院
FK506与环孢素的对比
治疗效果——更好
显著降低术后急性排斥反应
有效地抢救难治性排斥反应 显著地提高移植物的存活率和延长移 植物的半寿期 治疗失败率显著低于环孢素
FK506与环孢素的对比
安全性——更高
显著地减少激素用量甚至停用激素
显著地减少降血脂药物的治疗 有效地减少抗高血压药物的治疗 显著地降低齿龈增生的发生和程度 罕见多毛症和乳房增生 对肝脏的毒性显著降低 其他副作用少、且是可逆的
Ciclosporin IP Ca
Antigen
FK506抑制IL-2合成和释放的强度 的能力，是环孢素的10-100倍。
Tacrolimus
T-cell receptor
3
2+
IP Ca
3
2+
CnB
Calcineurin A Cyclophilin
CnB
Calcineurin A
CaM Cytoplasm
Am J Transplant 2004; 4: 937-945
首次排斥后反应后的一线用药
• 入选对象：肾移植手术后6个月 内在环孢素治疗过程中发生急性 排斥反应。 患者人数：119例患者随机分成 两组，一组继续环孢素治疗 （n=58）；另一组转换他克莫 司治疗（n=61）。 随访时间：转换后继续观察3个 月。 结论：转换为他克莫司后再次 发生急性排斥反应的比例更低
小剂量S R L
Symphony研究结果
• 各治疗组的空腹血糖水平无显著差异
120.0
1个月时，P=0.57 12个月时，P=0.76
空 腹 血 糖 值 （
100.0 80.0
1 个月 1 2 个月
60.0 40.0 20.0
标准剂量C S A 小剂量C S A FK506 小剂量S R L
mg/dL)
肌酐升至140umol/L时，是转换为他克莫司的最佳 时机，有利于维持长期肾功能
160
普乐可复(n=64) 环孢素(n=60)
157
P<0.05
145
肌酐水平(umol/l)
150
142
140
139
130
120 0 3 6 转换后随访时间(月) 12 24
——124例肾移植１年以上的患者（内源性肌酐清除率稳定在20ml/min以上）随机分为两组
总结——福美欣的要点
• 福美欣虽与环孢素同为钙调磷酸酶抑制剂，但由于作用机 理不同，比环孢素有更大的疗效优势，且安全性更好 • 肌酐升至140umol/L时，是环孢素转换为福美欣的最佳时 机，避免慢性移植物失功 • 福美欣与进口同类产品生物利用度相同，具有生物等效性 • 福美欣价格低于进口同类产品，有利于降低患者经济负担， 仅比环孢素略贵，拥有更高的性价比。
血肌酐与肾功能的关系
• 肌酐是人体内肌酸的代谢产物，无毒性，肌酐主要在肝脏 和肾脏由氨基酸代谢生成。生成后，由血液循环带到肌肉 组织，是肌肉收缩的能量来源和能量储备形式，肌酸量与 肌肉量成正比，以比较稳定的速度产生和释放到血液中， 由血液循环带到肾脏，从尿中排出体外。 • 血肌酐是血液中含有肌酐的浓度，血肌酐包括内生肌酐和 外源性肌酐。肌酐由于分子量很小，可自由通过肾小球， 不被肾小管重吸收，所以可以用肌酐清除率来表示肾小球 滤过率。 • 正常值成人男79.6～132.6μmol／L,女70.7～106.1μmol／ L,小儿26.5～62.0μmol／L,全血88.4～159.1μmol／L
慢性移植物失功患者首选转换治疗方案
• 入选对象：肾移植后因进行性肾 功能衰竭或对环孢素不耐受而转 换为他克莫司治疗。 患者人数：133例患者中进行性 肾功能衰竭（71%），对环孢素 不耐受(29%，原因分别为多毛或 牙龈增生，高血压，血脂紊乱) 。 随访时间：转换后共随访4年。 结论：转换为他克莫司后血肌酐 水平逐渐恢复至转换前的最低值
IL-2
FK506的临床应用
FK506用于移植排异反应的治疗 • • 急性排异反应 难治性急性排异反应
•
•
CsA中毒的切换
慢性排异反应（慢性移植性肾病）
FK506用于非移植性肾病的治疗
•
•
狼疮性肾炎
膜性肾病
免疫抑制方案的不同组合
三联方案
CsA / AZA / CS CsA / MMF / CS
•
•
•
Ref：American Journal of Transplantation.2004;4(6):937-45
转换为他克莫司后显著改善移植患者生活质量
药物不良反应评分
转换为他克莫司后显著改善移植患者生活质量
不适状态评分
转换为他克莫司后显著改善移植患者生活质量
• 与基线相比（Ridit分析），3、12、24个月 时他克莫司治疗组的药物不良反应评分显 著下降（p＜0.0001）；环孢素治疗组则显 著升高（p＜0.0001）
• FK506组急性排斥反应发生率低于其他各组，差异有显著性意义
45.00% 40.00% 35.00% 30.00% 25.00% 20.00% 15.00% 10.00% 5.00% 0.00%
P<0.0001
可疑的和正在治疗的A R 活检证实的A R
标准剂量C S A
小剂量C S A
FK506
他克莫司目标血药浓度的加权平均值（ng/ml）
荟萃研究——5-10ng/ml的好处
• 他克莫司的浓度控制在5-10ng/ml时，新发且需要胰岛素治疗>30天 的相对风险最低
新 发 需 要 胰 岛 素 治 疗 >30 天 的 相 对 风 险
5 10 15 20 25 注：每一个圆圈代表一个研究； 圆圈大小代表权重 3
Symphony研究结果
• • 共1645名肾移植患者随机分入四组中 FK506组肾小球滤过率明显高于其他各组，差异有显著意义
66 64 62 60 58 56 54 52
标准剂量C S A 小剂量C S A FK506 小剂量S R L
P<0.01
平均GFR （ml/min)
Symphony研究结果
• 除第三个月外，他克莫司组的不适症状评 分显著降低（p＜0.0001）；环孢素组则明 显升高（p＜0.0001）
转换为FK506后肝脏毒性低
• FK506可以逆转环孢素肝毒性：
指标 总胆红素(umol/L) 直接胆红素(umol/L) 间接胆红素(umol/L) ALT (umol/L) 肌酐(umol/L) 转换前 29 18 26 210 282 转换后 14 4 11 28 120 P值 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05
福美欣有关物质含量低于国产其他同类产品
厂家 有关物质A 有关物质B 有关物质C 有关物质D 总杂质
杭州A公司 0.21%
0.16%
0.08%
ND
0.45%
四川B公司 0.49%
0.45%
0.51%
0.08%
1.53%
浙江海正
0.20%
0.10%
0.08%
ND
0.40%
检验报告来源于浙江省药检所 2009.4
Ref：Transplantation.2005;79(1):72-78
•
• •
Hale Waihona Puke 术后6个月血清肌酐（SCr）水平高 (>1.5mg/dL) 增加第3年移植物衰竭的危险
1.0 1.0 91.5% 0.9 移植物存活可能性 p<0.001 0.8 80.7% 0.7 SCr 1.5mg/dL （6个月） 移植物存活可能性 0.9 p<0.001 75.4% SCr 2.0mg/dL （6个月） 90.6%
Ref：Transplant Inter.2005;18(7):816-823