灭菌制剂和无菌制剂PPT参考课件
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灭菌制剂和无菌制剂技术.pptx
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(二)湿热灭菌法
由于蒸气比热大，穿透力强，容易使蛋白变 性，同时还有作用可靠，操作简便等优点，湿 热灭菌法是应用最广泛的一种灭菌方法，本法 包括热压灭菌法，流通蒸气灭菌法和低温间歇 灭菌等方法。根据药品性质进行选用。
20
1、热压灭菌法 本法一般公认为最可靠的湿热灭菌法。 应用大于常压的水蒸气如1kg/cm2热压蒸气以 15-20分钟，能杀灭所有细菌增殖体和芽孢。
灭菌制剂和无菌制剂
中国药科大学药剂学教研室
1
本章学习要求：
➢ 掌握灭菌的概念和物理灭菌法。 ➢ 了解物理灭菌法的常用设备。 ➢ 熟悉D、Z、F、Fo值的含义。 ➢ 了解化学灭菌法和无菌操作法。 ➢ 熟悉空气滤过的原理及影响因素。 ➢ 了解空气滤过的常用设备。 ➢ 熟悉空气净化的标准、测定方法及洁净室的设计。 ➢ 熟悉冷冻干燥的基本原理。
8
无菌(sterility)：在任一指定的物体、介质或 环境中无任何活的微生物。
无菌操作(aseptic technique)：在整个操作中 利用或控制一定的条件，使产品避免被微生物 污染的一项操作方法和技术。
9
消毒(disinfection)：以物理或化学等方法杀灭 物体上或介质中的病原微生物。
4
➢了解注射剂新产品试制的主要工作。
➢掌握渗透压的调节。 ➢掌握输液的概念和质量要求。 ➢掌握营养输液和血浆代用液的概念、种
类、质量要求。
5
➢掌握注射用无菌粉末、冻干制品。
➢掌握滴眼剂的概念和质量要求。 ➢熟悉滴眼剂的附加剂和制备过程。 ➢了解滴眼剂的药物吸收途径及影响因素。
6
教学内容
第一节 概述 第二节 灭菌与无菌技术 第三节 注射剂 第四节 输液 第五节 注射用无菌粉末 第六节 眼用液体制剂 第七节 其他灭菌与无菌制剂
(二)湿热灭菌法
由于蒸气比热大，穿透力强，容易使蛋白变 性，同时还有作用可靠，操作简便等优点，湿 热灭菌法是应用最广泛的一种灭菌方法，本法 包括热压灭菌法，流通蒸气灭菌法和低温间歇 灭菌等方法。根据药品性质进行选用。
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1、热压灭菌法 本法一般公认为最可靠的湿热灭菌法。 应用大于常压的水蒸气如1kg/cm2热压蒸气以 15-20分钟，能杀灭所有细菌增殖体和芽孢。
灭菌制剂和无菌制剂
中国药科大学药剂学教研室
1
本章学习要求：
➢ 掌握灭菌的概念和物理灭菌法。 ➢ 了解物理灭菌法的常用设备。 ➢ 熟悉D、Z、F、Fo值的含义。 ➢ 了解化学灭菌法和无菌操作法。 ➢ 熟悉空气滤过的原理及影响因素。 ➢ 了解空气滤过的常用设备。 ➢ 熟悉空气净化的标准、测定方法及洁净室的设计。 ➢ 熟悉冷冻干燥的基本原理。
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无菌(sterility)：在任一指定的物体、介质或 环境中无任何活的微生物。
无菌操作(aseptic technique)：在整个操作中 利用或控制一定的条件，使产品避免被微生物 污染的一项操作方法和技术。
9
消毒(disinfection)：以物理或化学等方法杀灭 物体上或介质中的病原微生物。
4
➢了解注射剂新产品试制的主要工作。
➢掌握渗透压的调节。 ➢掌握输液的概念和质量要求。 ➢掌握营养输液和血浆代用液的概念、种
类、质量要求。
5
➢掌握注射用无菌粉末、冻干制品。
➢掌握滴眼剂的概念和质量要求。 ➢熟悉滴眼剂的附加剂和制备过程。 ➢了解滴眼剂的药物吸收途径及影响因素。
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教学内容
第一节 概述 第二节 灭菌与无菌技术 第三节 注射剂 第四节 输液 第五节 注射用无菌粉末 第六节 眼用液体制剂 第七节 其他灭菌与无菌制剂
灭菌制剂无菌制剂PPT课件(模板)
灭菌注射用水 注射用水经灭菌所得的
2）各种不同水的关系与用途
原水
制 备 纯 水
设 备 的 粗 洗
纯化水
注射用水
灭菌注 射用水
普
通 制 剂 的 溶
试 验 用 水
剂
注 射 剂 的 溶 剂
静 脉 乳 剂 水 相
注 射 用 容 器 精 洗
滴 眼 剂 配 制 溶 剂
粉 针 的 溶 剂
注 射 液 的 稀 释 剂
2、常用的PH调节剂：盐酸、枸橼酸及盐类、 氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠和磷酸氢 二钠、谷氨酸
增溶剂、润湿剂或乳化剂
1、小剂量和中药注射剂常用Tween-80 2、用于iv：软磷脂、Poloxamer、聚氧乙烯
蓖麻油(环孢素A和紫衫醇)
抑菌剂
➢ 常见的抑菌剂：三氯叔丁醇、苯甲醇、苯酚、 羟苯甲（丁）酯、硫柳汞、洁尔灭等
➢ 常用的用金属螯合剂有： 依地酸钙钠、依地酸二钠、枸橼酸盐、酒 石酸盐
惰性气体：
➢ 抗氧机理： 驱除氧，以防止药物氧化
➢ 常用的惰性气体： 氮气、二氧化碳
缓冲剂（PH调节剂）
1、肌内和皮下注射液及小剂量的静脉注射液， 要求其PH值在4-9之间；大剂量的静脉注射 液体要求尽可能的接近正常血液的PH值， 以防引起酸碱中毒；椎管注射液PH值应接 近7.4
碘1、值灌为封79的—工1序28：（灌越注高、越加易隔氧离化薄）膜；、盖橡皮胶塞、扎铝盖2、有刺激性的混悬液体，不宜采用
澄 一明级度反： 渗不 透得 装有 置肌肉 可内眼 以可 除注见去的 一射浑 价浊 离或 子异 的物90-915~%5，m二l价离子的有98一-99%定，的及微延生物效和果病毒作，但用氯（离子乳超过浊药液典要有求，淋二巴级去靶掉氯向离子和热
2）各种不同水的关系与用途
原水
制 备 纯 水
设 备 的 粗 洗
纯化水
注射用水
灭菌注 射用水
普
通 制 剂 的 溶
试 验 用 水
剂
注 射 剂 的 溶 剂
静 脉 乳 剂 水 相
注 射 用 容 器 精 洗
滴 眼 剂 配 制 溶 剂
粉 针 的 溶 剂
注 射 液 的 稀 释 剂
2、常用的PH调节剂：盐酸、枸橼酸及盐类、 氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠和磷酸氢 二钠、谷氨酸
增溶剂、润湿剂或乳化剂
1、小剂量和中药注射剂常用Tween-80 2、用于iv：软磷脂、Poloxamer、聚氧乙烯
蓖麻油(环孢素A和紫衫醇)
抑菌剂
➢ 常见的抑菌剂：三氯叔丁醇、苯甲醇、苯酚、 羟苯甲（丁）酯、硫柳汞、洁尔灭等
➢ 常用的用金属螯合剂有： 依地酸钙钠、依地酸二钠、枸橼酸盐、酒 石酸盐
惰性气体：
➢ 抗氧机理： 驱除氧，以防止药物氧化
➢ 常用的惰性气体： 氮气、二氧化碳
缓冲剂（PH调节剂）
1、肌内和皮下注射液及小剂量的静脉注射液， 要求其PH值在4-9之间；大剂量的静脉注射 液体要求尽可能的接近正常血液的PH值， 以防引起酸碱中毒；椎管注射液PH值应接 近7.4
碘1、值灌为封79的—工1序28：（灌越注高、越加易隔氧离化薄）膜；、盖橡皮胶塞、扎铝盖2、有刺激性的混悬液体，不宜采用
澄 一明级度反： 渗不 透得 装有 置肌肉 可内眼 以可 除注见去的 一射浑 价浊 离或 子异 的物90-915~%5，m二l价离子的有98一-99%定，的及微延生物效和果病毒作，但用氯（离子乳超过浊药液典要有求，淋二巴级去靶掉氯向离子和热
灭菌制剂与无菌制剂ppt课件
1、电解质输液 2、营养输液 3、胶体输液 4、含药输液
质量要求
与注射剂基本一致 无菌、无热原、澄明度-----------主要质量问题 含量、色泽、pH、渗透压、异性蛋白和降压 物质、不含抑菌剂。
制备工艺
胶塞 膜 输液瓶 注射 用水 原辅料 成品
水清洗
称量
包装
酸碱处理
水出洗
乙醇泡
药物性质稳定的： 原辅料 配滤 灭菌 洗瓶（塞） 无 菌 分 装 印 字 包 装
质 检
处方及工艺分析
P89
质量要求
符合注射用原料药物各项规定；
粉末无异物，配成溶液或混悬液后澄明度 检查合格； 粉末细度或结晶度应适宜，便于分装； 无菌、无热原。
制备工艺
分装好药液的安瓿或小瓶
预冻 X
C
mmHg ）
R
W
U V
4.597 Y S
O
X Z
B
-2 0 20
100
温度（℃）
纯水洗
清洁剂处理 水洗 配制 贴签
纯水煮沸
纯水清洗
注射水清洗 纯水清洗 注射水清洗 注射水清洗
过滤
灌装 放膜 上胶塞
灯检
灭菌 扎口 盖铝盖
纯水清洗
注射用无菌粉末
临用前用灭菌注射用水溶解后注射。
适用于：在水中不稳定的药物，特别是对 湿热敏感的抗生素及生物技术药物。
分类
1、注射用冷冻干燥制品 2、注射用无菌分装产品
灭菌制剂与无菌制剂教学
学习要求
掌握眼用制剂的定义、特点、制备工艺与 质量控制，
了解输液、注射用无菌粉末的特点与生产 工艺。
精品医学课件-灭菌制剂与无菌制剂
粒，量不超过10ml。 • 其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。
注射剂的特点※
优点：
• 药效迅速、作用可靠 • 适用于不宜口服的药物：被
消化液破坏、口服吸收差、 消化道刺激性强
• 适用于不宜口服的病人：不 能吞咽、昏迷、严重呕吐
• 产生局部定位作用
缺点：
▪ 使用不方便、注射疼痛 ▪ 易交叉污染、安全性差 ▪ 制备过程复杂、质量要
（4）注射液的灌封
灌封：手工和机械灌封 封口：拉封和顶封。要求严 密不漏气，颈端圆整光滑， 无尖头和小泡，常用拉封。 注意事项：剂量准确；药液 不沾瓶；惰性气体的通入。 出现问题：剂量不准；封口 不严；出现大头、焦头、瘪 头、爆头等。应分析原因及 时解决。
手工灌封
机械灌封
（5）注射液的灭菌与检漏
4.安瓿的切割和圆口 切割：安瓿颈具有一定长度 圆口：颈口截面熔融光滑
5.安瓿的洗涤
一般用离子交换水灌瓶蒸煮；质量较差的用0.5%的醋 酸水溶液蒸煮。 安瓿洗涤设备：喷淋式、超声波和气水喷射式安瓿洗 涤机组。
6.安瓿的干燥和灭菌
一般置于120-140℃干燥；180℃,1.5h干热灭菌。 大生产中多采用隧道式烘箱，主要由红外线发射装置 和安瓿传送装置组成。
（三）注射液的配制与过滤
1.注射液的配制 (1)配制用具的选择与处理
常用装有搅拌器的夹层锅配液 用具的材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。 用具的处理：清洁液或洗涤剂洗净→新鲜注射用水荡洗 （或灭菌）→备用，使用完毕后立即刷洗干净。 (2)配制方法 浓配法：配制药物浓溶液→过滤 →稀释 稀配法：一次配置成所需浓度的药物溶液→过滤
灭菌注射用水：无菌粉末或注射液的稀释
2. 注射用油
注射剂的特点※
优点：
• 药效迅速、作用可靠 • 适用于不宜口服的药物：被
消化液破坏、口服吸收差、 消化道刺激性强
• 适用于不宜口服的病人：不 能吞咽、昏迷、严重呕吐
• 产生局部定位作用
缺点：
▪ 使用不方便、注射疼痛 ▪ 易交叉污染、安全性差 ▪ 制备过程复杂、质量要
（4）注射液的灌封
灌封：手工和机械灌封 封口：拉封和顶封。要求严 密不漏气，颈端圆整光滑， 无尖头和小泡，常用拉封。 注意事项：剂量准确；药液 不沾瓶；惰性气体的通入。 出现问题：剂量不准；封口 不严；出现大头、焦头、瘪 头、爆头等。应分析原因及 时解决。
手工灌封
机械灌封
（5）注射液的灭菌与检漏
4.安瓿的切割和圆口 切割：安瓿颈具有一定长度 圆口：颈口截面熔融光滑
5.安瓿的洗涤
一般用离子交换水灌瓶蒸煮；质量较差的用0.5%的醋 酸水溶液蒸煮。 安瓿洗涤设备：喷淋式、超声波和气水喷射式安瓿洗 涤机组。
6.安瓿的干燥和灭菌
一般置于120-140℃干燥；180℃,1.5h干热灭菌。 大生产中多采用隧道式烘箱，主要由红外线发射装置 和安瓿传送装置组成。
（三）注射液的配制与过滤
1.注射液的配制 (1)配制用具的选择与处理
常用装有搅拌器的夹层锅配液 用具的材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。 用具的处理：清洁液或洗涤剂洗净→新鲜注射用水荡洗 （或灭菌）→备用，使用完毕后立即刷洗干净。 (2)配制方法 浓配法：配制药物浓溶液→过滤 →稀释 稀配法：一次配置成所需浓度的药物溶液→过滤
灭菌注射用水：无菌粉末或注射液的稀释
2. 注射用油
《灭菌与无菌制剂》PPT课件
unable to procreate. 用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病、非致
病微生物繁殖体、芽孢的手段
2020年11月25日星期三
3
灭菌法（technique of sterilization) 杀灭或除去所有致病、非致病微生物繁殖体、芽
孢的方法或技术
2020年11月25日星期三
4
无菌（asepsis，sterility) 在人一指定物体、介质或环境中，不得存在任
射线灭菌法
过滤灭菌法
2020年11月25日星期三
13
1. 热灭菌法 干热灭菌法
湿热灭菌法
1）干热灭菌法
火焰灭菌法
在干燥环 境中进行灭菌
干热空气灭菌法
的技术
灭菌温度、时间：
135-145℃，3-5h
160-170℃，2-4h
2020年11月25日星期三
180-200℃，0.5-1h
14
（1）火焰灭菌法
16
2）湿热灭菌法
用饱和蒸汽 、沸水或流
通蒸汽进行灭菌的方法
2020年11月25日星期三
热压灭菌法 流通蒸气灭菌法 煮沸灭菌法 低温间歇灭菌法
17
Autoclaving： （1）热压灭菌法
sterilization of materials by steam under pressure.
An autoclave is a device to sterilize equipment and supplies by subjecting them to high pressure steam at 121°C or more（invented by C. Chamberland in 1879.
病微生物繁殖体、芽孢的手段
2020年11月25日星期三
3
灭菌法（technique of sterilization) 杀灭或除去所有致病、非致病微生物繁殖体、芽
孢的方法或技术
2020年11月25日星期三
4
无菌（asepsis，sterility) 在人一指定物体、介质或环境中，不得存在任
射线灭菌法
过滤灭菌法
2020年11月25日星期三
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1. 热灭菌法 干热灭菌法
湿热灭菌法
1）干热灭菌法
火焰灭菌法
在干燥环 境中进行灭菌
干热空气灭菌法
的技术
灭菌温度、时间：
135-145℃，3-5h
160-170℃，2-4h
2020年11月25日星期三
180-200℃，0.5-1h
14
（1）火焰灭菌法
16
2）湿热灭菌法
用饱和蒸汽 、沸水或流
通蒸汽进行灭菌的方法
2020年11月25日星期三
热压灭菌法 流通蒸气灭菌法 煮沸灭菌法 低温间歇灭菌法
17
Autoclaving： （1）热压灭菌法
sterilization of materials by steam under pressure.
An autoclave is a device to sterilize equipment and supplies by subjecting them to high pressure steam at 121°C or more（invented by C. Chamberland in 1879.
灭菌制剂与无菌制剂
第三章 灭菌制剂与无菌制剂
灭菌制剂与无菌制剂
第一节 概述
◦ 一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类 ◦ 二、灭菌与无菌技术 ◦ 三、空气净化技术 ◦ 四、冷冻干燥技术
第一节 概述
基本概念
灭菌和灭菌法--用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病 和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。
无菌和无菌操作法--系指在任一指定物体、介质或环境中， 不得存在任何活的微生物。
该技术包括：干热灭菌法、湿热灭菌法、 过滤灭菌法和射线灭菌法。
物理灭菌法--干热灭菌法
干热灭菌法 ◦ ①火焰灭菌法 适合于耐火焰材质（如金属、玻璃及瓷器等）的物 品与用具的灭菌，不适合药品的灭菌
◦ ②干热空气灭菌法 耐高温材质、玻璃、金属、油脂、粉末等 140℃3-5小时、160～170℃2-4小时、180 ～ 200℃0.5--1小时 空安瓿置密盖金属盒中，200℃或2000C+45分钟 缺点：穿透力弱、温度不易均匀、温度高、时间长、 不适用橡胶、塑料及大部分药品
采用微波（频率为300MHz-300kMHz）照 射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。适合于液 体和固体物料灭菌。
化学灭菌法
化学灭菌法----对繁殖体有效 气体灭菌法
◦ 环氧乙烷，适用于对热敏感的固体药物、塑料容 器、纸、橡胶、注射器、衣服、敷料、皮革制品 等。
◦ 甲醛溶液加热熏蒸也是常用灭菌法。臭氧，丙二 醇(1ml／m3)、乳酸(2ml／m3)蒸气，室内空气灭 菌。
无菌检查法
中国药典规定
◦ 直接接种法----试管法
将无菌制剂直接接种于液体培养基中进行观察。
◦ 薄膜过滤法
用小于0.45um的微孔滤膜进行过滤(注意滤膜
的完整性)，将滤膜接种于液体培养基中进行观察。
灭菌制剂与无菌制剂
第一节 概述
◦ 一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类 ◦ 二、灭菌与无菌技术 ◦ 三、空气净化技术 ◦ 四、冷冻干燥技术
第一节 概述
基本概念
灭菌和灭菌法--用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病 和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。
无菌和无菌操作法--系指在任一指定物体、介质或环境中， 不得存在任何活的微生物。
该技术包括：干热灭菌法、湿热灭菌法、 过滤灭菌法和射线灭菌法。
物理灭菌法--干热灭菌法
干热灭菌法 ◦ ①火焰灭菌法 适合于耐火焰材质（如金属、玻璃及瓷器等）的物 品与用具的灭菌，不适合药品的灭菌
◦ ②干热空气灭菌法 耐高温材质、玻璃、金属、油脂、粉末等 140℃3-5小时、160～170℃2-4小时、180 ～ 200℃0.5--1小时 空安瓿置密盖金属盒中，200℃或2000C+45分钟 缺点：穿透力弱、温度不易均匀、温度高、时间长、 不适用橡胶、塑料及大部分药品
采用微波（频率为300MHz-300kMHz）照 射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。适合于液 体和固体物料灭菌。
化学灭菌法
化学灭菌法----对繁殖体有效 气体灭菌法
◦ 环氧乙烷，适用于对热敏感的固体药物、塑料容 器、纸、橡胶、注射器、衣服、敷料、皮革制品 等。
◦ 甲醛溶液加热熏蒸也是常用灭菌法。臭氧，丙二 醇(1ml／m3)、乳酸(2ml／m3)蒸气，室内空气灭 菌。
无菌检查法
中国药典规定
◦ 直接接种法----试管法
将无菌制剂直接接种于液体培养基中进行观察。
◦ 薄膜过滤法
用小于0.45um的微孔滤膜进行过滤(注意滤膜
的完整性)，将滤膜接种于液体培养基中进行观察。
灭菌制剂与无菌制剂ppt课件
注射用制剂 眼用制剂
滴眼剂、眼用膜剂、软膏 剂、凝胶剂
灭菌和无 植入型制剂 菌制剂
创伤用制剂 手术用制剂
植入片
溃疡、烧伤及外伤用溶 剂、软膏、气雾剂等
止血海棉、骨蜡
3 直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂
三、灭菌和无菌制剂的质量要求
• 除应符合制剂的一般要求外，还必须符合：
无菌 成品中不应含有任何活的微生物； 无热原 制剂内不应含热原，特别是用大体积的， 供静脉或脊椎腔注射以及一次用量超过5ml的注 射剂； 可见异物及不溶性微粒 应符合药典的要求； 安全性 应具良好生物相容性，对组织基本无刺激 性，一些非水溶剂和附加剂必须经动物实验证实 无刺激性和毒性，以确保安全； 渗透压 注射剂渗透压要求与血浆的渗透压相等或 接近；大容量还有等张要求。 4 pH 一般控制在pH 4-9
7 注射用水(water for injection)--为纯化水经蒸馏
制药用水质量要求（符合Ch.P2010二部各自项下的 规定)
•纯化水：检查项目包括酸碱度，硝酸盐与亚硝酸
盐，氨，电导率、总有机碳或易氧化物、不挥发物 及重金属。
•注射用水：规定pH为5.0~7.0，氨浓度不大于
0.00002%，内毒素小于0.25EU/ml，其他检查项目 与纯化水相同。
21
2、影响滤过的因素 液体的流动遵循Poiseuile公式：
Ppr t V= 8l
4
V －过滤容量； P －操作压力； r －流过层中毛细 管半径； t －过滤时间； －液体粘度； L －毛 细管长度；V/t－过滤速度。
22
常用的助滤剂： ①硅藻土(主要成分二氧化硅)； ②活性碳(有较强的吸附热原和微生物的能力，
3-灭菌制剂与无菌制剂- PPT课件
3 灭菌制剂和无菌制剂
第一节 概 述 第二节灭菌制剂与无菌制剂的 相关技术与理论 第三节 注射剂 第四节 输 液 第五节 注射用无菌粉末 第六节 眼用液体制剂
3 灭菌制剂和无菌制剂
灭菌与无菌制剂主要是指直接注入 人体内或直接接触创伤面、粘膜等的一 类制剂。 由于这种制剂直接作用于人体血液 系统，在使用前必须保证处于无菌状态 ，因此，生产和贮存该类制剂时，对工 艺、设备、人员及环境有特殊要求。
3、无菌制剂 植入型制剂
局部用制剂 手术用制剂
植入片
溃疡、烧伤及外伤 用溶剂 止血海棉、 骨蜡
二、灭菌制剂与无菌制剂的质量要求
1、无菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。 2、无热原：特别是供静脉注射或脊椎腔注射的注射剂以及 一次用量超过5ml的注射剂。 3、澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物。 4、安全性：不引起对组织的刺激性和发生毒性反应。 5、渗透压：输液要求等渗、等张性。 6、pH: 4-9。 7、稳定性：物理和化学稳定性，产品储存安全有效。 8、降压物质：符合规定，确保用药安全。 在注射液生产过程中常常遇到的问题是澄明度、化学稳 定性、无菌及热原等问题。此外，有些还检查溶血作用、致 敏作用等
3 灭菌制剂和无菌制剂
国家食品药品监督管理局通报安徽华源克林霉素磷 酸酯葡萄糖注射液调查、检验结果
2006年8月15日,国家食品药品监督管理局召开新闻发布 会，通报了对安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷 酸酯葡萄糖注射液（欣弗）引发的药品不良事件调查结果： 现已查明，安徽华源生物药业有限公司违反规定生产，是导 致这起不良事件的主要原因。 国家食品药品监督管理局会同安徽省食品药品监督管理 局对安徽华源生物药业有限公司进行现场检查。经查，该公 司2006年6月至7月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按 批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加 灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定 所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查不 符合规定。
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15
一般经过一个短的潜伏期后，温度略微上升， 然后又略微下降，接着又很快上升，并出现 一个高峰
这种现象导致一个假设：即细菌性热原本身 不引起发热反应。但热原使多型核白细胞 (polymorphonucler leucocyte)及其他细胞释 放一种内源性热原(endogenous pyrogen)
(2) 无热原
无热原是注射剂的重要质量指标，特别 是用大量的，供静脉注射及脊椎腔注射的 药物制剂，均需进行热原检查。
10
注射剂的质量要求
(3) 澄明度
注射溶液要在规定条件下检查，不得有 肉眼可见的混浊或异物。鉴于微粒引入人体 所造成的危害，目前对澄明度的要求更严。
(4) 安全性
注射剂不能引起对组织刺激或发生毒性 反应，特别是非水溶剂及一些附加剂，必须 经过必要的动物实验，确保使用安全。
脂多糖的化学组成因菌种不同而异，从 大 肠 杆 菌 分 出 来 的 脂 多 糖 中 有 68% ～ 69%的糖(葡萄糖、半乳糖、庚糖、氨基 葡 萄 糖 等 ) ， 12 ～ 13% 的 类 脂 化 合 物 ， 7%的有机磷和其它成分。
2
• 熟悉D、Z、F、F。值的含义、空气滤过的原理及影响因 素、冷冻干燥的基本原理及影响因素；
• 熟悉注射剂的质量检查、熟悉眼用液体制剂的附加剂和制 备过程。熟悉制药环境的空气净化标准，测定方法及洁净 室的设计。
• 了解空气滤过的常用设备、了解常用干燥设备的基本构造 与操作要求、了解注射用油及非水溶剂；
它剂型突出，故要求注射剂具有必要的物 理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存 期内安全有效。
(8) 降压物质 有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降
压物质必须符合规定，以保证用药安全。
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第二节 灭菌制剂与无菌制剂的 相关技术和理论
一、原水处理
原水处理方法有离子交换法与电渗析法 及反渗透法
离子交换法制得的离子交换水主要供蒸 馏法制备注射用水使用，也可用于洗瓶， 但不得用来配制注射液，因其在除热原 方面还不如蒸馏法那样可靠，有时还带 有乳光。
第三章 灭菌制剂和无菌制剂
第一节 概 述 第二节 灭菌制剂与无菌制剂 的相关技术和理论 第三节 注射剂 第四节 输 液 第五节 注射用无菌粉末 第六节 眼用液体制剂
1
学习要点：
• 1、掌握灭菌的要领及各种物理灭菌法和化学灭菌法的含 义、要求及应用；
• 2、掌握注射剂的含义、分类、特点及质量要求、注射用 水的含义、制备方法和质量要求、注射剂的附加剂；
内 源 性 热 原 可 能 是 蛋 白 质 或 脂 蛋 白 (lipoprotein)组成，但其确切组成尚未肯定， 它作用于视丘下部体温调节中枢，可引起5羟色胺的升高而导致发热，热原的致热量因 菌种而异，注射途径不同，引起发热反应的 程度也有差异。
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1. 热原的组成
内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组 成的复合物，其中脂多糖 (lipopolysaccharide) 是 内 毒 素 的 主 要 成 分，具有特别强的热原活性，大致可以 认为内毒素=热原=脂多糖。
• 无菌制剂：系指在无菌环境中采用无 菌操作方法或无菌技术制备不含任何 活的微生物的一类药物制剂。
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无菌制剂
注射用制剂 眼用制剂
植入型制剂
注射剂、输液、 注射粉针
滴眼剂、眼用膜剂、 软膏剂、凝胶剂
植入片
创伤用制剂 手术用制剂
溃疡、烧伤及外伤 用溶剂
止血海棉、 骨蜡
9
注射剂的质量要求
(1) 无菌
注射剂成品中不应含有任何活的微生物 和芽孢。不管用什么方法制备，都必须达 到药典无菌检查的要求。
• 消毒（disinfection)：系指用物理或化 学方法杀灭或除去病原微生物的手段。 对病原微生物具有杀灭或除去作用的 物质称消毒剂。
6
一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类
药物制剂
规定无菌制剂： 不得检出活菌。
非规定无菌制剂（限菌制剂）： 限定染菌的种类与数量。
7
定义
• 灭菌制剂：系指采用某一物理、化学 方法杀灭或除去所有活的微生物的一 类药物制剂。
电渗析法与反渗透法广泛用于原水预处 理，供离子交换法使用，以减轻离子交 换树脂的负担。
14
三 热原的去除技术
热原(Pyrogens)是微生物的代谢产物。大多 数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏 阴性杆菌所产生的热原。霉菌甚至病毒也能 产生热原。
含有热原的输液注入人体，大约半小时以后， 就使人体发冷、寒战、体温升高、身痛、出 汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至 40℃，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命 危险。
4
基本概念 • 无菌（sterility)：系指在指定物体、介
质或环境中，不得存在任何活的微生物。
• 无菌操作（asepic technique)：系指整 个操作过程在无菌环境中制备无菌制剂 的方法或技术。
5
基本概念
• 防腐（antisepsis)：系指用物理或化学 方法抑制微生物的生长与繁殖的手段， 亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具 有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。
• 3、热原的含义、性质、污染途径及除去方法。掌握渗透 压的调节、注射剂的制备过程；
• 4、掌握输液的含义、制备过程、质量要求及存在问题； • 5、掌握注射用无菌粉末含义、冷冻干燥特点、注射用无
菌分装工艺中存在的问题及解决办法； • 6、掌握注射用冻干制品的制备工艺、存在的问题及处理
方法。 •法的常用设备。了解注射剂新 产品试制的主要工作、无菌分装的过程及主要设备、眼用 液体制剂的药物吸收途径及影响因素。
• 了解其他灭菌与无菌制剂的含义、制备工艺。
3
第一节 概述
基本概念 • 灭菌（sterilization)：系指用物理或化
学等方法杀灭或除去所有致病和非致 病微生物繁殖体和芽孢的手段。
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注射剂的质量要求
(5) 渗透压
注射剂要有一定的渗透压，其渗透压要 求与血浆的渗透压相等或接近。供静脉注 射的大剂量注射剂还应具有等张性。
(6) pH
注射剂的pH要求与血液相等或接近，血 液pH7.4，注射剂一般控制在4～9的范围内。
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注射剂的质量要求
(7) 稳定性 注射剂多系水溶液，所以稳定性问题比其
一般经过一个短的潜伏期后，温度略微上升， 然后又略微下降，接着又很快上升，并出现 一个高峰
这种现象导致一个假设：即细菌性热原本身 不引起发热反应。但热原使多型核白细胞 (polymorphonucler leucocyte)及其他细胞释 放一种内源性热原(endogenous pyrogen)
(2) 无热原
无热原是注射剂的重要质量指标，特别 是用大量的，供静脉注射及脊椎腔注射的 药物制剂，均需进行热原检查。
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注射剂的质量要求
(3) 澄明度
注射溶液要在规定条件下检查，不得有 肉眼可见的混浊或异物。鉴于微粒引入人体 所造成的危害，目前对澄明度的要求更严。
(4) 安全性
注射剂不能引起对组织刺激或发生毒性 反应，特别是非水溶剂及一些附加剂，必须 经过必要的动物实验，确保使用安全。
脂多糖的化学组成因菌种不同而异，从 大 肠 杆 菌 分 出 来 的 脂 多 糖 中 有 68% ～ 69%的糖(葡萄糖、半乳糖、庚糖、氨基 葡 萄 糖 等 ) ， 12 ～ 13% 的 类 脂 化 合 物 ， 7%的有机磷和其它成分。
2
• 熟悉D、Z、F、F。值的含义、空气滤过的原理及影响因 素、冷冻干燥的基本原理及影响因素；
• 熟悉注射剂的质量检查、熟悉眼用液体制剂的附加剂和制 备过程。熟悉制药环境的空气净化标准，测定方法及洁净 室的设计。
• 了解空气滤过的常用设备、了解常用干燥设备的基本构造 与操作要求、了解注射用油及非水溶剂；
它剂型突出，故要求注射剂具有必要的物 理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存 期内安全有效。
(8) 降压物质 有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降
压物质必须符合规定，以保证用药安全。
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第二节 灭菌制剂与无菌制剂的 相关技术和理论
一、原水处理
原水处理方法有离子交换法与电渗析法 及反渗透法
离子交换法制得的离子交换水主要供蒸 馏法制备注射用水使用，也可用于洗瓶， 但不得用来配制注射液，因其在除热原 方面还不如蒸馏法那样可靠，有时还带 有乳光。
第三章 灭菌制剂和无菌制剂
第一节 概 述 第二节 灭菌制剂与无菌制剂 的相关技术和理论 第三节 注射剂 第四节 输 液 第五节 注射用无菌粉末 第六节 眼用液体制剂
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学习要点：
• 1、掌握灭菌的要领及各种物理灭菌法和化学灭菌法的含 义、要求及应用；
• 2、掌握注射剂的含义、分类、特点及质量要求、注射用 水的含义、制备方法和质量要求、注射剂的附加剂；
内 源 性 热 原 可 能 是 蛋 白 质 或 脂 蛋 白 (lipoprotein)组成，但其确切组成尚未肯定， 它作用于视丘下部体温调节中枢，可引起5羟色胺的升高而导致发热，热原的致热量因 菌种而异，注射途径不同，引起发热反应的 程度也有差异。
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1. 热原的组成
内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组 成的复合物，其中脂多糖 (lipopolysaccharide) 是 内 毒 素 的 主 要 成 分，具有特别强的热原活性，大致可以 认为内毒素=热原=脂多糖。
• 无菌制剂：系指在无菌环境中采用无 菌操作方法或无菌技术制备不含任何 活的微生物的一类药物制剂。
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无菌制剂
注射用制剂 眼用制剂
植入型制剂
注射剂、输液、 注射粉针
滴眼剂、眼用膜剂、 软膏剂、凝胶剂
植入片
创伤用制剂 手术用制剂
溃疡、烧伤及外伤 用溶剂
止血海棉、 骨蜡
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注射剂的质量要求
(1) 无菌
注射剂成品中不应含有任何活的微生物 和芽孢。不管用什么方法制备，都必须达 到药典无菌检查的要求。
• 消毒（disinfection)：系指用物理或化 学方法杀灭或除去病原微生物的手段。 对病原微生物具有杀灭或除去作用的 物质称消毒剂。
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一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类
药物制剂
规定无菌制剂： 不得检出活菌。
非规定无菌制剂（限菌制剂）： 限定染菌的种类与数量。
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定义
• 灭菌制剂：系指采用某一物理、化学 方法杀灭或除去所有活的微生物的一 类药物制剂。
电渗析法与反渗透法广泛用于原水预处 理，供离子交换法使用，以减轻离子交 换树脂的负担。
14
三 热原的去除技术
热原(Pyrogens)是微生物的代谢产物。大多 数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏 阴性杆菌所产生的热原。霉菌甚至病毒也能 产生热原。
含有热原的输液注入人体，大约半小时以后， 就使人体发冷、寒战、体温升高、身痛、出 汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至 40℃，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命 危险。
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基本概念 • 无菌（sterility)：系指在指定物体、介
质或环境中，不得存在任何活的微生物。
• 无菌操作（asepic technique)：系指整 个操作过程在无菌环境中制备无菌制剂 的方法或技术。
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基本概念
• 防腐（antisepsis)：系指用物理或化学 方法抑制微生物的生长与繁殖的手段， 亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具 有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。
• 3、热原的含义、性质、污染途径及除去方法。掌握渗透 压的调节、注射剂的制备过程；
• 4、掌握输液的含义、制备过程、质量要求及存在问题； • 5、掌握注射用无菌粉末含义、冷冻干燥特点、注射用无
菌分装工艺中存在的问题及解决办法； • 6、掌握注射用冻干制品的制备工艺、存在的问题及处理
方法。 •法的常用设备。了解注射剂新 产品试制的主要工作、无菌分装的过程及主要设备、眼用 液体制剂的药物吸收途径及影响因素。
• 了解其他灭菌与无菌制剂的含义、制备工艺。
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第一节 概述
基本概念 • 灭菌（sterilization)：系指用物理或化
学等方法杀灭或除去所有致病和非致 病微生物繁殖体和芽孢的手段。
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注射剂的质量要求
(5) 渗透压
注射剂要有一定的渗透压，其渗透压要 求与血浆的渗透压相等或接近。供静脉注 射的大剂量注射剂还应具有等张性。
(6) pH
注射剂的pH要求与血液相等或接近，血 液pH7.4，注射剂一般控制在4～9的范围内。
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注射剂的质量要求
(7) 稳定性 注射剂多系水溶液，所以稳定性问题比其