SREBP-1及其抑制剂调节肿瘤代谢的研究进展

·综述·
SREBP-1及其抑制剂调节肿瘤代谢的研究进展
1,2
张葳蕤，1,2刘小宇，1,2于豪冰，1,2卢小玲，1,2焦炳华（1第二军医大学海洋生物医药研究中心，上海 200433；2第二军医大学基础部生物化学与分子生物学教研室，上海 200433）
基金项目：国家自然科学基金（41306197，41606173）通信作者：卢小玲，电子邮箱：luxiaoling80@ 焦炳华，电子邮箱：jiaobh@
脂类是三大营养物质之一，其中脂肪酸和甘油三酯参与能量的供应和储存，磷脂和胆固醇是细胞膜结构的主要成分，另外脂类可作为激素和第二信使前体物质参与到细胞信号传导等生命活动当中[1]。

近年研究表明，在肿瘤细胞中，三大营养物质代谢都有异于正常代谢。

肿瘤细胞中，脂类代谢异常主要表现为脂肪酸从头合成及氧化代谢活跃，与肿瘤信号通路增强、相关代谢酶改变等密切相关[1]。

目前，脂代谢通路中相关酶，如乙酰CoA 羧
化酶（acetyl-CoA carboxylation ，ACC ）、A TP-柠檬酸
裂解酶（A TP citrate lyase ，ACL Y ）、脂肪酸合酶（fatty
acid synthase ，FASN ）及脂酰CoA 合成酶（acyl-CoA synthetase ， ACS ）在肿瘤细胞及组织中表达往往升高，成为肿瘤治疗的潜在药物靶点[2, 3]。

已有相关酶抑制剂处于临床前研究阶段，如ACC 抑制剂soraphen A 、ACL Y 抑制剂SB-204990、FASN 抑制剂浅蓝菌素和硬脂酰辅酶A 去饱和酶-1（stearoyl-CoA desat-urase-1，SCD-1）抑制剂MF-438等[5-7]。

固醇调节元件结合蛋白-1（sterol regulatory ele-ment-binding proteins-1，SREBP-1）是控制细胞脂质代谢主要的调节器，通过调控F ASN 、ACC 、ACLY 、
摘要：脂类作为三大营养物质之一，参与能量的供应和储存、细胞的构建和作为活性分子参与细胞生命活动。

脂类代谢异常是肿瘤细胞的重要特征之一，主要表现为脂肪酸从头合成及氧化代谢活跃，这些改变与肿瘤信号通路增强，相关代谢酶改变等密切相关。

目前，脂代谢通路中相关酶及转录因子成为肿瘤治疗的潜在药物靶点。

SREBP-1是细胞内调控脂类代谢的关键转录因子，主要调控胆固醇和脂肪酸合成中关键酶基因的表达，调节脂质新生。

SREBP-1及其调控的脂肪酸合成途径通常在正常组织和细胞中的表达和活性较低，在肿瘤细胞中，SREBP-1被激活，其下游基因的表达也升高，在加快胞内脂肪酸和胆固醇合成的同时，还通过细胞内各信号通路影响肿瘤细胞脂代谢、糖代谢以及氨基酸代谢，为维持肿瘤细胞的增殖和转移提供额外的能源和物质。

运用遗传和药理手段抑制肿瘤细胞中SREBP-1的表达和活化，可显著抑制体内和体外多种肿瘤细胞的增殖和迁移。

因此，SREBP-1将是一个有潜力的针对肿瘤细胞脂代谢的肿瘤治疗靶标。

本文综述了SREBP-1在肿瘤中的异常表达对肿瘤信号通路和物质代谢的影响以及SREBP-1抑制剂在肿瘤中的研究进展。

关键词：SREBP-1；SREBP-1抑制剂；脂代谢；信号通路；肿瘤
The recent development of SREBP-1 and SREBP-1 inhibitors in regulation of cancer metabolism 1,2
ZHANG Wei -rui, 1,2LIU Xiao -yu, 1,2YU Hao -bing, 1,2LU Xiao -ling, 1,2JIAO Bing -hua 1
Marine Biopharmaceutical Institute, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China; 2Department of Biochemistry and Molecular Biology, College of Basic Medical Sciences, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China
Abstract: Lipids, one of the three major nutrients, plays an important role in supplying and storing energy, constructing cells and taking part in cell life activities as an active molecule. One of the most important characteristics of cancer metabolism is the abnormal lipid metabolism, showing the denovo fatty acid synthesis and the active oxidative metabolism, which are closely related to the enhancement of tumor signal transduction pathway and the change of metabolic enzymes. Recently, the related enzymes and transcription factors in the lipid metabolism pathway are potential drug targets for cancer therapy. SREBP-1 is a key transcription factor which regulates the expression of key enzymes in cholesterol or fatty acids synthesis and controls lipogenesis. The expression and activity of SREBP-1 and its regulated fatty acid synthesis pathway are low in normal tissues and cells, while SREBP-1 is activated, accompanying the increase of the downstream gene expression in the tumor cells, which accelerate the synthesis of intracellular fatty acids and cholesterol and regulate lipid metabolism, glucose metabolism and amino acid metabolism via intracellular signaling pathways to provide additional energy and substrates to maintain proliferation and metastasis of tumor cells.The expression and activation of SREBP-1 in tumor cell can be inhibited by genetic and pharmacological means, which significantly suppress the proliferation and migration of tumor cells in vivo and in vitro. Therefore, SREBP-1 has emerged as a promising tumor therapeutic target. In this paper, the effects of abnormal expression of SREBP-1 on tumor signal pathway and metabolism and the development of SREBP-1 inhibitors as anti-cancer agents in cancer were reviewed.
Key words: SREBP-1; SREBP-1 inhibitor; Lipid metabolism; Signal pathways; Cancer
DOI：10.16689/11-9349/r.2017.01.023
SCD等基因表达，调节胆固醇和脂肪酸的合成和摄入。

回顾近年来的文献，SREBP-1在子宫内膜癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤等多种肿瘤中高水平表达[4]，并对肿瘤的发生、进展、增殖和转移有着巨大影响。

同时又有研究表明，小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）抑制SREBP-1的表达可以显著抑制肿瘤细胞生长，SREBP-1抑制剂也对肿瘤细胞表现出显著抑制效应。

本文将重点讨论肿瘤细胞中SREBP-1对肿瘤代谢的影响和SREBP-1与各信号通路之间的相互联
系，以及SREBP-1抑制剂在抗肿瘤药理学机制上的研究进展。

1 SREBP-1调节肿瘤代谢
SREBPs属于碱性螺旋-环-螺旋-亮氨酸拉链（helix-loop-helix-leucine zipper，bHLH-Zip）转录因子家族，在哺乳动物中由SREBF-1和SREBF-2基因编码[9]，SREBP-1a和SREBP-1c由不同启动子编码SREBF-1基因得到，主要调控脂肪酸合成相关基因的表达[10]，SREBP-2由SREBF-2基因编码得到，参与胆固醇合成相关基因表达[11]。

在脂类代谢中SREBP-1和SREBP-2的调节作用往往同时发生[12]。

在SREBPs转录后，其磷酸化、乙酰化、苏木化和泛素化蛋白修饰均可调节SREBPs的表达及稳定[13]。

新合成的SREBPs前体蛋白无活性，与胆固醇敏感的SREBP裂解激活蛋白（SREBP cleav-age-activating protein，SCAP）一起形成复合体结合于内质网上，见图1。

SCAP能够可逆结合内质网驻留膜蛋白胰岛素诱导基因（insulin-induced gene，Insig）蛋白。

当胞内胆固醇水平充足时，SCAP-SREBP复合物与Insig结合被留在内质网膜上，一旦胞内胆固醇水平下降，Insig与SCAP不再结合，SCAP构型发生改变，牵引SREBP经包被蛋白II （coat protein II，COPII）包被小泡转移至高尔基体膜。

报道称，葡萄糖可介导SCAP N端的糖基化修饰，减弱其与Insig结合从而促进SREBP前体裂解活化，若其N端糖基化位点突变则会阻碍SREBP 前体转运[14]。

SREBP转运至高尔基体膜上后，相继由蛋白酶体S1P（site-1 proteases）和S2P（site-2 proteases）水解而释放N端，进入细胞核与相应的靶基因启动子/增强子的胆固醇结合元件（sterol regulatory element ，SRE）（A TCACCCCAC）或E-box （CAXXTG）结合，促进其下游胆固醇及脂肪酸合成相关基因的转录[15]。

核内SREBPs高度不稳定，被糖原合成酶激酶-3 （glycogen synthase kinase-3，GSK-3）磷酸化后产生E3泛素连接酶Fbw7的结合位点，最后由泛素-蛋白酶体快速降解[16,17]。

图1SREBP活化过程
Figure 1 activation process of SREBP
Note: SREBP, sterol regulatory element-binding proteins; SCAP, SREBP cleavage-activating protein; S1P, site-1 proteases; S2P, site-2 proteases; SRE, sterol regulatory element
多项研究表明，肿瘤细胞通过上调SREBP-1来加快脂质合成，为其快速增殖提供能量和物质基础。

作为最关键的调控脂质合成相关基因的转录因子，SREBP-1在肿瘤细胞中受到多重调控。

首先，肿瘤细胞可通过对SREBP-1进行转录后修饰来调节其稳定性，如在肝癌细胞中，PRMT5可通过对SREBP-1a第321位精氨酸进行甲基化修饰，增加SREBP-1稳定性，促进脂质从头合成，加快肿瘤生长[18]；在肺癌细胞中，耐药相关蛋白MARVELD1可与核SERBP-1转录活性结构域直接结合，沉默MARVELD1基因可降低胞内 SREBP-1蛋白水平，从而抑制其转录活性，MARVELD1对吉非替尼敏感性的调控作用也依赖于SREBP-1[19]。

保守核蛋白p54nrb由NONO基因编码，参与RNA拼接和编辑、DNA解除和修复、基因转录等多种生物学过程。

研究表明，p54nrb可与SREBP-1a结合，刺激SREBP-1调控的脂肪生成基因转录和脂质新生，满足细胞增殖对胞内脂质的需求，促进乳腺癌细胞的增殖和肿瘤的生长[20]。

其次，SREBP-1还在多个调控肿瘤细胞生长代谢的通路中发挥作用，见图2。

多项研究表明，在肿瘤组织中，SREBP-1是激活的PI3K/Akt信号通路调节胞内脂代谢、糖代谢和谷氨酰胺代谢的枢纽[12, 21, 22]。

PI3K/Akt信号通路可上调葡萄糖摄取和糖酵解，同时促进脂肪酸合成。

肿瘤细胞即使在氧气供应充足的情况下也主要通过糖酵解途径来提供能量。

PI3K/Akt信号通路已被证实能通过调节葡萄糖转运载体和己糖激酶2促进糖酵解，肿瘤细胞通过葡萄糖合成脂肪酸和支持新的膜和脂筏形成[23-25]。

糖酵解中间产物丙酮酸进入线粒体后生成乙酰辅酶A与草酰乙酸缩合得到柠檬
酸。

为合成脂质，一部分柠檬酸释放到细胞质后经ACLY裂解、ACC羧化、FASN催化合成等反应得到长链饱和脂肪酸棕榈酸酯。

棕榈酸酯进一步拉长或去饱和产生不同的脂肪酸，进一步合成磷脂，形成新的细胞膜或以甘油三酯的形式存储能量，也可进入线粒体氧化供能或乙酰化修饰蛋白，或合成激素发挥作用。

SREBP-1可调控ACL Y、ACC 和 FASN的表达来控制脂肪酸合成途径。

控制棕榈酸酯合成最后一步的关键酶FASN已被证明可被PI3K/Akt信号途径上调。

SREBP-1也可促进肿瘤谷氨酰胺代谢，致癌基因Myc上调谷氨酰胺转运体和谷氨酰胺酶，促进谷氨酰胺进入线粒体三羧酸循环，转化成α-酮戊二酸[26]。

在缺氧或线粒体缺陷条件下，α-酮戊二酸被异柠檬酸脱氢酶1（isocitrate dehy-drogenase 1，IDH1）或异柠檬酸脱氢酶2（isocitrate dehydrogenase 2，IDH2）还原羧化形成柠檬酸，为SREBP-1调节的脂肪酸合成提供原料[27-29]。

根据研究报道，在缺氧或线粒体受损的情况下，肿瘤细胞会优先利用谷氨酰胺作为前体合成脂肪酸。

这些都说明，SREBP-1也是谷氨酰胺代谢合成脂质途径中的关键调节分子。

在胶质母细胞瘤中的研究显示，SREBP-1为表皮生长因子受体（epidermal growth factor recep-tor，EGFR）突变的胶质母细胞瘤存活所必需。

由EGFR/PI3K激活后的Akt可以通过抑制GSK3-β来稳定核内SREBP-1，mTORC1也可调节磷脂酸磷酸酯酶，控制SREBP-1的核内定位和转录活性[30]。

因此，SREBP-1可通过PI3k/Akt途径发生正反馈作用。

EGFR还可以促进 SREBP-1结合到启动子特定位点，增强miR-29及相关基因的表达来上调脂肪酸合成和低密度脂蛋白受体（low-density lipopro-tein receptor，LDLR），促进脂质合成和肿瘤细胞生长。

添加脂肪酸或SREBP-1氨基端的表达将逆转miR-29转染所引起的脂质合成和细胞增殖抑制[31]。

在人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor2，HER2）过表达的乳腺癌细胞中，HER2基因可通过活化SREBP-1及PI3K/Akt 通路上调F ASN表达，加快肿瘤脂质新生，加快肿瘤进程。

EFGR抑制剂拉帕替尼可下调HER2基因及SREBP-1相关通路，使 FASN 磷酸化活性降低，从而抑制乳腺癌细胞的侵袭[32]。

在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中，化合物抑制SREBP活性也会伴随着EGFR磷酸化活性的降低和细胞膜流动性的降低[33]。

另外，在胰腺导管癌细胞中，过表达肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）可下调SREBP-1，降低 ACC表达，使肿瘤脂肪酸合成受阻，抑制肿瘤细胞增殖。

AMPK可抑制内源性肝X受体（liver X recep-tor，LXR）配体来阻断LXR依赖的 SREBP-1c转录加工，抑制肝SREBP-1c mRNA表达来防止LXR激活[34]。

在乳腺癌、结肠癌和前列腺癌中，药物激活LXR则可以抑制肿瘤细胞的增殖。

研究表明，在前列腺癌细胞中，SREBP-1可以改变脂肪生成、氧化应激和雄激素受体（androgen receptor，AR）的表达来提升细胞活力和去势抵抗性前列腺癌进展。

研究中还发现，SREBP途径在保护肿瘤细胞免受异常饱和脂肪酸积累和脂毒性中也有着意想不到的作用。

整合的脂质分析和代谢通量分析显示，降低了SREBP活性的肿瘤细胞可维持长链饱和脂肪酸合成但失去脂肪酸去饱和能力，而补充单不饱和脂肪酸可使SREBP抑制的细胞恢复增长。

也就是说，肿瘤细胞的SREBP活性丧失后，解偶联FASN和SCD1的活性，将脂肪酸合成与去饱和解偶联，使得新合成的饱和脂肪酸（如棕榈酸和硬脂酸）异常积累，导致饱和与单不饱和脂肪酸比例发生急剧变化，随后细胞功能发生障碍或产生脂毒性，抑制肿瘤细胞生长和活力[35]。

在U87细胞中，在脂蛋白枯竭条件下，SREBP1沉默可诱导内质网（endoplas-mic reticulum，ER）应激并抑制异种移植肿瘤的生长。

在SREBP敏感的胶质母细胞瘤细胞中，由SREBP抑制后引起的细胞凋亡受到脂蛋白枯竭条件的限制，并可被抗氧化剂和单不饱和脂肪酸逆转[36]。

图2 SREBP-1调节脂质新生促进肿瘤生长
2 SREBP-1抑制剂的肿瘤抑制作用
SREBP-1是葡萄糖代谢、谷氨酰胺代谢和脂肪酸从头合成等过程的枢纽，调控各癌基因与抑癌基因参与的细胞通路，在肿瘤的发生、发展中扮演着重要角色。

在大部分肿瘤细胞中，SREBP-1均处于高表达水平，抑制SREBP-1及其下游基因的表达可显著抑制肿瘤细胞增殖，这提示我们，SREBP-1抑制剂将有可能用于肿瘤的靶向治疗。

目前SREBP-1抑制剂主要处于临床前研究，主要有法图他汀（fatostatin）、FGH10019、桦木醇（betulin， BE）、PF-429242、25-HC等。

法图他汀是一种非固醇二芳基噻唑衍生物，能阻断SCAP内质网到高尔基体的运输从而抑制SREBP激活[37]。

在多种肿瘤细胞中的研究表明，法图他汀可以抑制肿瘤增殖、侵袭和迁移，阻滞肿瘤细胞于G2/M期[38]，也有研究表明，法图他汀可以抑制微管蛋白聚合和激活纺锤体组装监测点，引起有丝分裂障碍，阻滞细胞分裂和减少细胞存活[38]。

法图他汀作为抗肿瘤药物在AR阳性和p53突变的AR阴性前列腺癌的体外和体内实验中都表现出了显著的作用，其可以阻断 SREBP依赖的脂肪酸和胆固醇生物合成以及雄激素受体信号传导，抑制前列腺肿瘤细胞的增殖、发生和发展并诱导肿瘤细胞的凋亡[39]。

对于p53基因突变的前列腺癌细胞，法图他汀也能抑制其细胞生长，诱导caspase依赖的细胞凋亡以及抑制细胞周期蛋白B1 和p-Cdk1诱导的G2/M细胞周期阻滞。

而且p53基因突变是前列腺癌细胞对法图他汀敏感的决定性因素，也就是说在p53基因突变的转移性AR阴性前列腺癌细胞中，法图他汀主要抑制了由p53基因突变介导的SREBP 代谢途径。

相比单药治疗，将法图他汀与多烯紫杉醇联合用药，p53基因突变的前列腺癌细胞在体内和体外都表现出了加强的细胞增殖抑制和细胞凋亡[40]。

FGH10019是法图他汀的甲磺酰胺衍生物，有着更高的溶解度和膜渗透性，且对SREBP抑制活性最强，在体外和体内都表现出了更好的理化性质[41]。

用法图他汀及FGH10019处理胶质瘤细胞，乳
腺癌细胞，前列腺癌细胞后，均可检测到SREBP-1及其靶基因表达水平明显降低，肿瘤细胞中脂质代谢受到抑制，肿瘤细胞增殖减慢[35]。

在乳腺癌异种移植模型中，法图他汀及FGH10019也都表现出了显著的肿瘤生长抑制作用。

BE是一种分离自白桦树皮的五环三萜类化合物，可抑制 SCAP转运SREBP至高尔基体而特异性抑制SREBP 的成熟，从而降低肿瘤细胞脂肪酸和胆固醇生物合成，抑制肿瘤生长[33]。

研究显示，BE抑制肿瘤细胞增殖与侵袭的特性体现在一系列人类肿瘤细胞系（包括成神经细胞瘤、髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经胶质瘤、甲状腺癌、乳腺癌、结肠癌、白血病、肺癌和多发性骨髓瘤）和原发性肿瘤（卵巢癌、子宫颈癌和恶性胶质瘤）中[42, 43]。

在肺癌治疗当中，BE处理后的肿瘤细胞还可检测到激活的线粒体凋亡途径以及细胞周期阻滞蛋白cAK （cyclic AMP-dependent protein kinase）特异性激活[43]。

也有文献表明，BE的作用也与AMP的激活和mTOR/p70S6K/pS6信号抑制有关，抑制AMPK信号可很大程度上逆转BE对肿瘤细胞的增殖抑制效应[42]。

PF-429242 是蛋白酶体S1P的特异性抑制剂[44]，可抑制SREBP 前体蛋白特异位点裂解、释放，为有转录活性的蛋白。

PF-429242可竞争性、可逆性地抑制S1P活性从而抑制SREBP 及其靶基因的表达水平，降低细胞脂质水平来抑制肿瘤生长。

在小鼠模型中，PF-429242 可通过抑制 SREBP 及其靶基因来抑制肝胆固醇和脂肪酸合成，在HepG2细胞中，PF-429242抑制胆固醇合成，抑制肿瘤细胞增殖；体内实验也证明，PF-429242可抑制肝中SREBP靶向基因的表达降低肝脏胆固醇、脂肪酸合成，抑制肿瘤细胞增殖[45]。

25-hydroxycholesterol（25-HC）作为胆固醇的羟基化衍生物，也可促进Insig-SCAP的结合，抑制SREBP从内质网转移，抑制SREBP成熟，从而阻断肿瘤的脂质新生，抑制肿瘤细胞增殖[46]。

胶质母细胞瘤细胞中，持续激活的EGFR信号途径使SREBP-1过表达，运用短发夹RNA（short hairpin RNA，shRNA）沉默SREBP-1基因后，ACC和FAS 的表达相应降低，胶质母细胞瘤细胞死亡增加，使用SREBP-1抑制剂25-HC后，在高EGFR表达，因此，高 SREBP-1的肿瘤细胞系中，也检测到肿瘤细胞死亡加快[47]。

在对结肠癌细胞DLD -1的研究中，25-HC还可促进p38MAPK和Rho-依赖性激酶参与的失巢凋亡[48]。

在乳腺癌和卵巢癌中，25-HC可以募集到内源雌激素的调控基因，调节α
Figure 2 SREBP-1 regulate lipid generated and stimulates tumor growth
Note: GLUT, glucose transporter; HK2, hexokinase 2; GLS, glutaminase; EGFR, epidermal growth factor receptor; RTK, receptor tyrosine kinase; PI3K, phosphatidylinositol 3kinase; Akt, protein kinase B; ACLY, ATP citrate lyase; ACC, acetyl-CoA carboxylation; FASN, fatty acid synthase; SREBP-1, sterol regulatory element-binding proteins-1; LDLR, low density lipoprotein receptor; LXR, liver X receptor; AMPK, AMP-activated protein kinase; TNF-α, tumor necrosis factor-α; GSK3β, Glycogen synthase kinase 3 beta; mTORC1, mammalian target of rapamycin complex 1
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非小细胞肺癌细胞经25-HC 及上述SREBP-1抑制剂，BE ，法图他汀处理后，SREBP 转录活性受到抑制，下游基因Fasn ，Scd ，Hmgcr 和Ldlr 的表达显著降低，使葡萄糖到脂质的合成降低。

运用25-HC ，BE 和法图他汀抑制SREBP 通路还可以提高非小细胞肺癌细胞对吉非替尼的敏感性[19]。

这些都说明了SREBP-1抑制剂是极有潜力的肿瘤治疗药物，而对于SREBP-1抑制剂抗肿瘤机制的深入研究对抗肿瘤药物的开发具有重要意义。

3 小结和展望
靶向代谢变化治疗肿瘤在近几年已成为一个新的肿瘤治疗策略。

脂代谢异常作为肿瘤细胞重要特征之一，在肿瘤代谢中发挥着至关重要的作用。

SREBP-1位于肿瘤细胞脂代谢、糖代谢和氨基酸代谢的枢纽，调节肿瘤细胞内各癌基因与抑癌基因相关的信号通路，通过加快胞内的脂质新生和氧化分解，为维持肿瘤细胞的快速增殖和转移提供额外的能源和物质。

在正常组织，SREBP-1及其调控的脂肪酸合成途径通常显示低水平的表达和活性。

在肿瘤中，SREBP-1调控的脂肪酸合成途径及其下游基因ACC ，F ASN ，ACLY 表达往往都较高，抑制这些关键因素后也表现出显著的体内和体外肿瘤抑制。

同时，SREBP-1抑制剂也表现出显著的抗肿瘤活性。

因此，靶向SREBP-1及其调控的脂肪酸合成途径可能会成为非常有前景的治疗肿瘤策略。

此外，SREBP-1在糖尿病、非酒精性脂肪肝、肥胖、高脂血症、动脉粥样硬化等多种代谢紊乱疾病中也发挥着重要作用[51]。

所以，深入研究SREBP-1在细胞代谢中的功能及调控机制，掌握肿瘤物质代谢的相关特点，设计和开发SREBP-1靶向、高效、低毒性、特异性抑制剂，对其药理学机制进行深入研究，不仅有助于临床对肿瘤的诊断、治疗及预后，还将会对包括肿瘤在内的多种代谢性疾病的治疗提供新的思路。

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收稿日期: 2017-01-24本文编辑:曲芊诺
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