评价雷替曲塞结肠定位包衣片的体外溶出度

关键词：雷替曲塞；结肠定位包衣片；溶出度；紫外分光光度法
中图分类号：Ｒ９４４
文献标识码：Ａ
文章编号：１００６—０１０３（２００８）０３—０２９２一０３
Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｔｏｍｕｄｅｘ ｃｏｌｏｎ－·ｔａｒｇｅｔｅｄ ｃｏａｔｉｎｇ ｔａｂｌｅｔ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＹＡＮＧ Ｊｉａ，ＹＩＮ Ｚｏｎｇ—ｎｉｎｇ’ （Ｗｅｓｔ Ｃｈｉｎａ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，Ｓｗｈｕａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｅｎｇｄｕ ６１００４１，Ｃｈｉｎａ）
ｔｗｏ ｈｏｕｒｓ），１５０ ｍｌ ｏｆ ＫＨ２Ｐ０４一ＮａＯＨ ｂｕｆｆｅｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ｐＨ６．８，ａｆｔｅｒ ｔｗｏ ｈｏｕｒｓ）ａｎｄ １５０ ｍｌ ｏｆ Ｎａ＿２ＨＰ０４·１２Ｈ２０一ＮａＨ２Ｐ０４·２Ｈ２０
ｂｕｆｆｅｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ｐＨ７．８，ｉｎ ｔｈｅ ｌａｓｔ４５ ｍｉｎｕｔｅｓ）ｗｉｔｈ ａ ｒｏｔａｔｉｏｎ ｓｐｅｅｄ ｏｆ５０ ｒ·ｍｉｎ“ｂｙ ｓｍａｌｌ ｇｌ蝴ｍｅｔｈｏｄ ａｔ ３７℃±０．５。Ｃ．ＣＯＮＣＬＵ－ ＳＩｏＮ’ｎｌｉｓ ｍｅｔｈｏｄ Ｃａｎ ｂｅ ｕｓｅｄ ｔＯ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ ｔｈｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｒａｔｅ ｏｆ ｔｏｍｕｄｅｘ ｃｏｌｏｎ—ｔａｒｇｅｔｅｄ ｃｏａｔｉｎｇ ｔａｂｌｅｔ．
万方数据
华Ｗ西Ｃ药Ｊ学．杂Ｐ志Ｓ ２００８。２３（３）：２９４．２９６
ＣｒｏｗｅＵ方程模拟包衣片在ｐＨ７．８溶出介质中的溶 出行为。
２讨论
对溶出介质的选择中，发现制剂在不同ｐＨ介 质中的释药行为具有明显差异，说明溶出度对ｐＨ 依赖性较大。在不同浓度的溶出介质中，其释药行 为具有显著性差异，说明溶出度对介质浓度的依赖 性较大，在０．２０ ｍｏｌ·Ｌ‘１磷酸缓冲液中释药行为良 好。为使体外溶出介质尽可能模拟体内过程，且达 溶出度要求，实验选择１２０ ｒａｉｎ前以０．１ ｍｏｌ·Ｌ“盐 酸１５０ ｍｌ为溶出介质、１２０—３６０ ｍｉｎ以ｐＨ６．８的 ＰＢＳ １５０ ｍｌ为溶出介质、３６０—４０５ ｍｉｎ以ｐＨ７．８的 ＰＢＳ １５０ ｍｌ为溶出介质。根据考察结果，最终确定 采用转篮法测定体外溶出度，同时也证明所制结肠
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：Ｔｏｍｕｄｅｘ；Ｃｏｌｏｎ—ｔａｒｇｅｔｅｄ；Ｒｅｌｅａｓｅ ｒａｔｅ；Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｙ
ＣＬＣ ｎｕｍｂｅｒ：Ｒ９４４
Ｄｏｃｕｍｅｎｔ ｃｏｄｅ：Ａ
Ａｒｔｉｃｌｅ １Ｄ：１００６—０１０３（２００８）０３—０２９２一０３
雷替曲塞不仅是一种特异性胸苷酸合成酶抑制 剂，而且是一种更强的人结肠癌细胞株活性抑制 剂…；对结肠癌细胞株的亲和力是氟尿嘧啶的６ 倍口Ｊ。雷替曲塞通过还原型叶酸甲氨喋呤细胞膜 载体被细胞主动摄取，被叶酸基聚谷氨酸合成酶代 谢为一系列多聚谷氨酸类化合物，从而抑制细胞 ＤＮＡ的合成∞］。为了增加药物在结肠局部给药的 浓度，增强对结肠癌的疗效，作者研制了雷替曲塞结 肠定位包衣片。并对其溶出度进行了研究。
ｈ后，以１５０ ｍｌ磷酸二氢钾的磷酸盐一氢氧化钠缓冲液（ｐＨ６．８）为溶出介质，最后４５ ｍｉｎ，以１５０ ｍｌ磷酸二氢钠一磷酸氢二钠
缓冲液（ｐＨ７．８）为溶出介质。采用小杯法，在转速为５０ ｒ·ｍｉｎ～、恒温条件下溶出，雷替曲塞结肠定位包衣片的溶出行为良
好。结论文中方法可以作为雷替曲塞结肠定位包衣片的体外溶出度评价方法。
ｔａｂｌｅｔｓ黼ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ．ＲＥＳＵＬＴＳ ｍｅｄｉａｍ，ｒｏｔａｔｉｏｎ ｓｐｅｅｄ．ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ ｍｅｄｉｕｍ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｒｌ ｔｈｅ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ
Ｔｈｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｂｅｈａｖｉｏｒｓ ｏｆ ｔｏｍｕｄｅｘ ｃｏｌｏｎ—ｔａｒｇｅｔｅｄ ｃｏａｔｉｎｇ ｔａｂｌｅｔ ｗｅｒｅ ｓａｔｉｓｆａｃｔｏｒｙ ｉｎ １５０ ｍｌ ｏｆ ０．１ ｍｏｌ·Ｌ“ＨＣｌ ｓｏｌｕ【ｔｉｏｎ（ｉｎ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ
华Ｗ西Ｃ药Ｊ学．杂Ｐ志Ｓ ２００８。２３（３）：２９２～２９４
评价雷替曲塞结肠定位包衣片的体外溶出度
杨佳，尹宗宁‘
（四川大学华西药学院，四川成都６１００４１）
摘要：目的测定雷替曲塞结肠定位包衣片的体外溶出度。方法采用紫外分光光度法，以雷替曲塞结肠定位包衣片为样
品，考察了不同溶出介质、转速、溶出方法、溶出体积、介质浓度对溶出度的影响。结果２ ｈ前，以１５０ ｍｌ ０．１ ｔｏｏｌ·Ｌ．１盐酸、２
里安公司）。 １．２雷替曲塞结肠定位包衣片的制备
称取处方量的原料药及辅料，混合均匀后，压 片。再称取处方量的丙烯酸树脂，配成一定浓度的 包衣液，锅包衣法进行雾化包衣，即得包衣片，烘箱 中恒温固化后，得定位包衣片。 １．３体外溶出度定量方法的建立 １．３．１检测波长的选择将雷替曲塞用磷酸缓冲 液溶解，于２００—４００ ｎｍ紫外扫描。同时按处方比 例称取所用辅料，溶解定容、过滤后分别扫描。结果 显示，雷替曲塞在３４９ ａｍ处有宽幅吸收，且辅料无 干扰，故选定检测波长为３４９ ａｍ。 １．３．２标准曲线的制备以磷酸缓冲液为溶剂，精 密配制４、６、８、１０、１２、１４、１６扯ｇ·“。１的雷替曲塞标 准溶液。以磷酸缓冲液为空白，测定吸光度，回归方 程为：Ａ＝４４．７３２Ｃ＋０．００１（ｒ＝０．９９９６），雷替曲塞 ４一１６斗ｇ·ｍｌ。与吸光度呈良好的线性关系。 １．３．３加样回收试验分别精密称取３份雷替曲
放过快，且在ｐＨ６．８的溶出介质中原料药损失率较 ５０ ｒ·ｒａｉｎ。１条件下偏大。故选择溶出小杯法的转速 为５０ ｒ·ｍｉｎ～。 １．４．４介质体积对包衣片溶出度的影响分别取 １５０、２５０ ｍｌ介质体积，按“１．４．１”项下操作。结果 显示，介质体积对溶出的影响无显著性差异，故选择 介质体积为１５０ ｍｌ。 １．４．５溶出介质浓度对包衣片溶出度的影响分别 取介质浓度为０．２０、０．０２ ｍｏｌ·Ｌ。１的溶液，按“１．４．１” 项下操作。结果表明，溶出介质的浓度对包衣片包衣 膜的溶解有较大影响。在不同浓度的溶出介质中，包 衣片的释药行为具有显著性差异。在Ｏ．２ ｔｏｏｌ·Ｌ。１的 磷酸缓冲液中，包衣片释药行为良好。 １．５溶出度方法的验证
用建立的溶出度方法测定，３批包衣片的溶出 度，均达到要求。 １．６释药动力学的拟合
将自制的雷替曲塞结肠定位包衣片的累积溶出 百分率（，）与时间（ｔ）分别按照零级动力学方程、一 级动力学方程、Ｈｉｇｕｃｈｉ方程、Ｒｉｔｇｅｒ—Ｐｅｐｐａｓ方程、 Ｈｉｘｏｎ—Ｃｍｗｅｌｌ方程和Ｗｅｉｂｕｌｌ方程拟合。其中 Ｈｉｘｏｎ—Ｃｒｏｗｅｌｌ方程的线性最好，故可用Ｈｉｘｏｎ一
Ａｂｓｔｒａｅｔ：ＯＢＪＥＣＴＩ、砸Ｔｏ ｅｓｔａｂｈｓｈ ａ ｍｅｔｈｏｄ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒａｔｅ ｏｆ ｔｏｍｕｄｅｘ ｃｏｌｏｎ—ｔａｒｇｅｔｅｄ ｃｏａｔｉｎｇ ｔａｂｌｅｔ．Ｍ［ＥＴＨ．
ＯＤＳ％ｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｒａｔｅ ｏｆ Ｔｏｍｕｄｅｘ ｃｏｌｏｎ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｔａｂｌｅｔ Ｗａｓ ａｓｓａｙｅｄ ｂｙ ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｙ．御ｂ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ
片在体外模拟结肠环境有很好的ｍ Ｄ，Ｚａｌｃｂｅｒｇ ＪＲ，Ｂａｔｈ Ｕ，甜ａＬ Ｔｏｍｕｄｅｘ（ＺＤｌ６９４）：
作者简介：杨佳（１９８３一），女，四川成都，正攻读药剂学专业的硕士学位。Ｅ—ｍａｉｌ：ｃｅｃｉｌｉａ８３６８＠１６３．ｃｏｍ ·通讯作者（Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｅｎｔ ａｕｔｈｏｒ），Ｅ—ｍａｉｌ：ｙｚｎ＠∞ｕ．ｅｄｕ．ｃａ
万方数据
第３期
杨佳，等。评价雷替曲塞结肠定位包衣片的体外溶出度
２９３
塞药粉，加入等量原料药为对照，制成高、中、低浓度 的溶液，过滤，取续滤液置２５ ＩＩｌｌ量瓶中，稀释定容， 测定吸光度，计算回收率。磷酸缓冲液中高、中、低 浓度的平均加样回收率分别为１０１．ｏ％、９９．４％、 ９９．７％（，ｌ＝３）。 １．３．４精密度试验精密称取原料药适量，加磷酸 缓冲液配制成高、中、低浓度（２０、１０、４斗ｇ·ｒｎｌ。１） 的溶液，测定吸光度，计算３种浓度吸光度的ＲＳＤ＝ ０．５８％、０．４７％、０．８３％（，ｌ＝６）。 １．３．５溶出度试验取６片样品，按文献第三法［４】 操作，分别于１２０、３６０、３６５、３７５、３８５、３９５、４０５ ｍｉｎ 时，取５ ＩＩｌｌ溶出液（补充同温同体积介质），微孔滤 膜过滤，取续滤液，测定吸光度，计算累积溶出度。 １．４影响溶出度的因素 １．４．１ 介质ｐＨ对雷替曲塞结肠定位包衣片的影 响为模拟体内过程，分别以Ｏ．１ ｔｏｏｌ·Ｌ。１盐酸 （ｐＨｌ．２、１５０ ｍｌ、１２０ ｒａｉｎ前）、磷酸盐一氢氧化钠缓 冲液（ｐＨ６．８、１５０ ｍｌ、１２０～３６０ ｍｉｎ）、磷酸二氢钠一 磷酸氢二钠缓冲液（ｐＨ７．８、１５０ ｍｌ、３６０—４０５ ｍｉｎ） 为溶出介质，按“１．３．５”项下操作，考察包衣片在不 同ｐＨ介质中的溶出度（图１）。由图１可见，介质 的ｐＨ变化对雷替曲塞包衣片的体外溶出有影响。 包衣片在不同ｐＨ介质中的释药行为具有明显差 异，在０．１ ｍｏｌ·Ｌ。１盐酸和ｐＨ６．８的ＰＢＳ中几乎不 溶出，原料药损失率小于１０％，在ｐＨ７．８的ＰＢＳ中 溶出，４５ ｒａｉｎ内能够溶出７５％以上。 １．４．２溶出度测定方法的选择以包衣片为样品。 按“１．４．１”项下操作。换用转篮法，转速为５０ ｒ· ｍｉｎ一，与小杯试验做比较，结果见图２。从图２可看 出，转篮法较浆法可使包衣片的溶出速率加快，即原 料药在ｐＨｌ．２、ｐＨ６．８的溶出介质中损失率偏大。 故选择转篮法为溶出方法。
图１霄替曲塞包衣片在不同ｐｉｔ介质中的释放度一时闻一ｐＨ的三
维曲线
Ｆｉｇ １
Ｒｅｌｅａｓｅ ｒａｔｅ—－ｔｉｍｅ·－ｐｌｌ ｔｈｒｅｅ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｃｌｌｌ＇Ｖｅ ｏｆ Ｔｏｍｕ－ ｄｅｘ ｃｏｌｏｎ—ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔａｂｌｅｔ ｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓｏｌｕｔｉｏｍ