雷公藤毒性反应研究进展

雷公藤毒性反应研究进展标签：雷公藤；毒性反应；综述雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook.f.）系卫矛科雷公藤属植物，味苦、性寒，有大毒，归肝、肾经，药用部位为根，具有祛风除湿、活血化瘀、清热解毒、消肿散结、杀虫止血等功效。

雷公藤对肾病综合征、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎等多种疾病有较好的治疗效果，但雷公藤有大毒，是近半个世纪以来报道发生中毒事件最多的中草药之一，对消化、泌尿、生殖、心血管、骨髓及血液等系统有较明确的损害。

笔者收集了2000年以来有关报道雷公藤及其制剂所致的不良反应和相关实验研究，现综述如下。

1 一般毒理1.1 临床研究雷公藤在临床上可产生急性毒性反应，常在几小时至几十小时内产生单个或多个脏器严重的器质性损害和功能障碍，甚至引起死亡。

资料显示，服用雷公藤后产生严重脏器损害致死者，绝大部分是因超大剂量服用所致[1]。

倪氏等[2]报道了1例因一次性服用140 g雷公藤水煎剂后，引起急性肾功能衰竭、消化、循环、血液等系统多脏器功能损害。

雷公藤亦可产生慢性毒性反应或迟发性毒性反应。

刘氏等[3]观察了雷公藤多苷片（GTW）口服治疗慢性肾炎产生的不良反应，结果67例患者中23例出现不良反应，其中转氨酶升高20例（29.9%），乏力、食欲降低19例（28.4%），胃炎19例（28.4%），月经失调或停经10例（27.0%），恶心、呕吐5例（7.5%），失眠4例（6.0%），腹痛、腹泻3例（4.5%），腰及腿部肌肉痛11例（16.4%），皮疹3例（4.5%），轻度骨髓抑制2例（3.0%），皮肤黑斑病、血小板减少各1例（各占1.5%）。

邱氏等[4]对123例服用GTW治疗的患者（其中类风湿关节炎62例，系统性红斑狼疮30例，强直性脊柱炎18例，肾病综合征13例）进行了随访，发现GTW所致不良反应发生率为64.2%，其中消化系统35.8%、生殖系统22.8%、感染13.8%、皮肤黏膜6.5%、血液系统4.9%和神经系统1.6%。

1.2 实验研究雷氏[5]研究发现，雷公藤乙醇提取液对小鼠的半数致死量（LD50）为16.31 g/kg（合原药材），并且雷公藤所致急性毒性死亡原因主要以急性肝坏死为主。

丁氏等[6]分别测定了雷公藤甲素经腹腔给药及经口给药小鼠的LD50，结果雄性小鼠腹腔给药的LD50为0.725 mg/kg，经口给药的LD50为0.788 mg/kg。

舒氏等[7]以模式生物斑马鱼为实验对象，观察了雷公藤甲素的急性毒性，其半数致死浓度（LC50）为5.02×10-3 μg/mL。

杨氏等[8]观察了雷公藤风湿药酒对大鼠的长期毒性反应，发现雷公藤风湿药酒连续灌胃给药3个月后，各剂量组均有不同程度的肝坏死和肾近曲小管上皮细胞轻、中度水肿，大剂量组生殖细胞数量轻度减少。

2 肝脏毒性2.1 临床研究雷公藤引起肝损害的临床表现类似于急性病毒性肝炎，主要表现有乏力、纳差、厌油、恶心、呕吐、尿黄、巩膜黄染、肝脏肿大、有压痛等。

实验室检查：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、谷氨酰转肽酶（GGT）、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素等升高。

其症状严重程度与服药剂量、个体素质、胃肠道耐受有一定关系。

柯氏[9]报道，因类风湿性关节炎服用GTW（20 mg，2次/d）30 d致急性肝损害1例。

刘氏等[10]报道，因双下肢水肿伴泡沫尿服用GTW（20 mg，2次/d）9 d致肝损害1例。

2.2 实验研究动物实验表明肝脏是雷公藤毒性损伤的易感靶器官之一。

禄氏等[11]研究发现，正常用量（13.5 mg/kg）的GTW对小鼠肝功能几乎没有影响；20倍剂量（270 mg/kg）灌胃18 h后，小鼠ALT、AST升高，约为空白对照组的3倍，肝细胞出现明显脂肪变性、水肿及散在嗜酸性变；30倍剂量（405 mg/kg）灌胃18 h后，小鼠死亡率达40%，ALT、AST升高，超过正常对照组的3倍，肝细胞出现严重的脂肪变性，广泛浊肿，肝窦几乎消失。

刘氏等[12]研究发现，雷公藤甲素 1.0 mg/kg灌胃18 h后，小鼠ALT、AST升高，为空白对照组的4倍以上，1.5 mg/kg 灌胃18 h后，小鼠死亡率达40%。

雷公藤所致的肝损伤，目前普遍认为与自由基脂质过氧化反应有密切关系。

彭氏等[13]研究发现，GTW所致急性肝损伤动物模型血清中超氧化物歧化酶（SOD）和还原型谷胱甘肽（GSH-Px）水平明显下降，肝匀浆中过氧化脂质（LPO）显著升高，因此认为GTW致急性肝损伤的机理可能与脂质过氧化反应有关。

也有研究认为，雷公藤所致急性肝损伤可能与肝中Kuffer细胞激活，释放大量肿瘤坏死因子（TNF）和一氧化氮（NO）有关。

丁氏等[6]报道，腹腔注射一次性给予0.725 mg/kg雷公藤甲素后，血清ALT、AST升高，TNF、NO含量明显升高，Kuffer细胞表面标志性抗原CD68、诱导型NO合成酶（iNOS）表达明显上调，提示大剂量雷公藤甲素所致的肝损伤与iNOS的表达，引起NO释放增多有关。

另外，薛氏等[14]研究认为，P450对雷公藤甲素的生物转化主要是代谢解毒作用。

Chen等[15]利用微阵列技术分析雷公藤引起小鼠肝损伤的基因表达变化，发现雷公藤甲素所致肝损伤的发生发展与免疫应答、代谢、细胞凋亡以及肝细胞骨架变化高度相关。

3 肾毒性3.1 临床研究雷公藤治疗肾脏疾病疗效显著，但其肾毒性亦明显，且治疗量与中毒量接近。

雷公藤肾毒性损害多在中毒后l～3 d后出现，主要表现为迅速出现或逐渐发生少尿、浮肿、血尿、蛋白尿、管型尿、腰痛或伴肾区叩击痛等，严重者可致急性肾功能不全、急性间质性肾炎，甚至造成急性肾功能衰竭。

实验室检查可见血肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）明显增高，Cr清除率明显降低。

黄氏等[16]报道了4例雷公藤中毒的尸检病理报告，其中2例死于急性肾功能衰竭。

王氏[17]报道了1例在已有肾损害的情况下，反复多次口服正常成人剂量（15 g）的雷公藤煎剂导致溶血性尿毒症案例。

3.2 实验研究雷公藤的肾毒性作用主要损及肾小管、肾间质，光镜下可见肾小管上皮细胞变性、萎缩、坏死，肾间质炎细胞浸润。

Wistar大鼠灌胃给予雷公藤水煎液60、15 g/kg，每日1次，连续90 d，结果2组血清Cr和BUN均明显升高，60 g/kg 组大鼠肾小管上皮细胞浊肿，间质内淋巴细胞浸润，血管扩张，皮质肾小管内有大量蛋白管型；其中15 g/kg组的蛋白管型明显少于60 g/kg组，肾小管上皮细胞浊肿及其他病变不明显[18]。

SD大鼠灌胃给予GTW 250、500 mg/kg，连续5周，病理检查显示2个剂量组近端肾小管上皮细胞均发生变性，肾间质内炎细胞浸润[19]。

灌胃给予大鼠40 μg/kg雷公藤甲素连续7周，可引起大鼠肾上腺皮质萎缩、功能低下，光镜观察显示肾上腺皮质变薄，结构不清，束状带萎缩、面积变窄；电镜观察显示大鼠肾上腺皮质束状带细胞轻度水肿，脂滴密度下降；肾上腺皮质合成、分泌皮质醇（COR）减少，血浆COR含量降低[20]。

李氏等[21]利用基于核磁共振的代谢组学方法，通过对大鼠的尿液成分进行分析，观察雷公藤甲素（40 mg/kg，7 d）致大鼠肾损伤的过程，发现灌胃后1 d 肾脏皮层S1受损伤的标志——甘氨酸、醋酸盐含量升高；第3日甜菜碱增多，甜菜碱是近曲小管重吸收的渗透压平衡化合物，其升高提示药物对肾乳头造成了损伤；第7日丙酮含量大幅度升高，表明肾皮层S3段受到损伤。

舒氏等[22]研究表明，雷公藤甲素可引起Wistar大鼠肾脏细胞凋亡，认为其可能的机理为同时激活了两条凋亡通路。

4 生殖毒性4.1 临床研究生殖系统是雷公藤临床不良反应的常发系统和毒性作用的主要靶器官。

其中女性主要表现为月经减少、月经紊乱、闭经、卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）水平升高、雌二醇（E2）水平降低及性欲减退、烘热汗出等类似围绝经期表现；男性主要表现为精子活力下降或少精、无精，生育能力下降或不育，长期用药还会造成性欲减退、睾丸萎缩。

这些反应多在停止用药一段时间后恢复正常。

林氏等[23]报道了服用GTW致闭经25例；卜氏等[24]报道了GTW致育龄妇女闭经11例，并且表明女性患者闭经发生率及持续时间与用药剂量成正比。

4.2 实验研究4.2.1 对雄性生殖系统的影响长期使用雷公藤会产生生殖系统毒性，对睾丸、附睾组织有一定的损伤，可损伤睾丸生精小管中的各级生精细胞和附睾中的精子细胞。

张氏等[25]研究发现，成年雄性大鼠灌服GTW（16 mg/kg）4～6周后，生精小管内各级精母细胞和精子细胞明显减少，生精细胞排列紊乱。

俞氏等[26]研究发现，GTW致雄性SD大鼠不育症模型中睾丸、附睾指数显著下降，精子数量、存活率、顶体酶数量显著下降，精子细胞畸形率明显上升，LH水平明显升高，睾酮水平明显下降，血清中TNF-α、细胞间粘附因子-1（ICAM-1）、白细胞介素-6（IL-6）含量明显升高。

实验研究表明，雷公藤可引起精子细胞凋亡。

刘氏等[27]发现，GTW体外能明显抑制幼鼠睾丸生精细胞的活性，呈剂量-效应关系，GTW作用后生精细胞凋亡数量明显增加。

熊氏[28]通过体内和体外实验发现，GTW能诱导精原干细胞凋亡，且凋亡作用呈浓度和时间依赖性。

张氏等[29]发现，GTW（20 mg/kg）灌胃6周后，大鼠精子细胞的凋亡率显著增加，同时NO和丙二醛（MDA）的含量显著增加，精子膜脂流动性和SOD含量降低，认为GTW可致大鼠精子膜脂质过氧化损伤、膜结构受损以及膜流动性下降，多种因素相互作用使精子凋亡率升高。

睾丸生殖细胞的凋亡是一个多基因参与的复杂过程，Bcl-2/Bax、Fas/FasL、NF-κB等都在凋亡过程中起一定作用。

张氏等[25]发现，GTW给药4～6周后，SD大鼠睾丸Bax表达明显增加，Bcl-2无明显变化，认为GTW通过增加睾丸Bax表达而促进生精细胞凋亡。

吴氏等[30]发现，雷公藤片105 mg/kg（含雷公藤甲素40 μg/kg）给药4周后，睾丸Bax及FasL表达上调，NF-κB表达下调。

黄氏等[31]灌胃给予成年雄性Balb/c小鼠GTW 30 mg/kg，8周后取睾丸组织，利用基因芯片技术发现，有1932条基因表达出现异常，与生殖相关的354条基因中，112条上调，242条下调，其中有已经公认的与生殖密切相关的基因Herc4、Ipo11和Mrto4等的异常表达，提示GTW引起的小鼠生殖功能障碍与其致生精相关基因的表达异常有关。

4.2.2 对雌性生殖系统的影响雷公藤对大、小鼠生殖系统均有损伤。

多项研究表明，GTW（40 mg/kg）连续灌胃10周，可造成较为明确的雌性大、小鼠生殖功能低下[32-34]。