雷公藤的药理基础及其制剂的研究进展

雷公藤临床应用疗效确切，已广泛用于治疗类风湿性 关节炎、红斑狼疮、银屑病、肾炎、肿瘤、器官移植等５０多种 疾病，是国内治疗类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的首 选药物。 ２．１抗炎
雷公藤的７种二萜类成分体内抗炎作用治疗指数（Ｔ１） 由大到小依次为Ｔ１１、Ｔ１０、１＂９、Ｔ４、镐、１２、１２、Ｔ７，说明多 数二萜类成分都具有抗炎活性。
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雷公藤的药理基础及其制剂的研究进展
任春晓
黑龙江省药品审评认证中心（１５００８１）
摘要 目的：介绍雷公藤的主要化学成分、药理基础和制剂学的研究概况，供药学工作者参考。方法：对近２０
雷公藤系卫矛科雷公藤属多年生藤本植物（Ｔｒｉｐｔｅｒｙｇｉ－ Ｉ肌ｗｉｌｆｏｒｄｉｉ Ｈｏｏｋ．￡）的全株。别名：黄藤根，断肠草，南蛇 根，红紫根…。其植物资源分布在长江以南诸省（以闽、浙、 粤、桂等省最多），活性成分主要在根部，通常生长在海拔 ４００—５００米的向阳山坡上，是我国民间习用药材（《本草纲 目》即收载此药），因其茎、叶和根均有毒故闽人称其为“山 砒霜¨引，作为杀虫剂使用已有近２０００年历史。近年发现 该药有抗炎和抑制免疫的功效，开始用于自身免疫系统疾 病的治疗，包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、儿童原发 性和继发性肾病综合症、成人各种肾炎、系统性红斑狼疮、 血管炎和银屑病等各种皮肤病¨’６Ｊ。随着它的广泛应用， 对于其化学成分、药理活性和制剂学的研究已日益深人。
迄今已报道从中分离出４０余种单体成分【７】，具有抗炎、免 疫抑制和抗肿瘤等多种活性。 １ 雷公藤的主要化学成分
从雷公藤属植物中分离得到的成分主要有生物碱类、 二萜类、三萜类、倍半萜类及糖类。其中分离得到的属生物 碱类、二萜类和三萜类的单体大多具有抗炎和免疫抑制活 性‘８１。 １．１主要的二萜类成分及活性
目前分离出的主要三萜类成分有：雷公藤红素（ｔｒｌｐｔｅｒ－ ｉｎｅ）、雷公藤内酯甲（ｗｉｌｆｏｒｌｉｄｅ Ａ）和雷公藤内脂乙（ｗｉｌｆｏｒｌｉｄｅ Ｂ）等。红索０．５ｒａｇ／ｋｓ（约为１／６ＬＤ５０）时能明显抑制大鼠 棉球肉芽增生；能降低细胞内ｃＡＭＰ水平及细胞对ＰＧＥ２的 反应性，可部分解释雷公藤红素的抗炎机理ｍＪ。 １．３主要的生物碱类成分及活性
精密称取样品（批号：０６０９０１）６份，按照“样品测定”项 下的方法进行含量测定，结果平均含量为９９．８３％，ＲＳＤ＝ ０．４２％（ｎ＝６），表明本含量测定方法的重复性良好，符合方 法学要求。 ２．８样品测定
分别取本品三批（０９０６０１、０９０６０２、０９０６０３）和上市对照 （０９０４０３６）各２０片精密称定，研细，精密称取细粉适量（约 相当于利巴韦林２．５ｒａｇ），置５０ｍｌ量瓶中，加水溶解并稀释 至刻度，摇匀，滤过，取续滤液１０止注入液相色谱仪，记录色 谱图；另精密称取利巴韦林对照品约２５ｍｇ，置５００ｍｌ量瓶 中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，依法测定，按峰面积以外 标法计算含量。结果见表２。
万方数据
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细胞出现细胞凋亡，从而抑制Ｔ细胞的增殖。Ｃｈａｒｔ等¨ｕ研 究指出其体外对Ｔ细胞的增殖抑制作用及对ＩＦＮ—ｙ产生 的抑制作用要明显强于ＦＫＳ０６的作用。Ｔ４在体外０．０１“ｇ／
ｌｎｌ及０．１ｐｃ／ｎｄ浓度时，可显著抑制Ｔ细胞增殖；小剂量Ｔ４ 在体内可明显抑制ＣｏｎＡ激发的Ｔ细胞增殖反应。 １．２主要的三萜类成分及活性
雷公藤在临床应用中具有一定的毒性，所以雷公藤新 剂型的出现，使局部和全身给药途径多样化，提高了局部治 疗作用，减少了全身不良反应Ｌｌ引。
戴寿荣等¨州通过雷公藤滴丸和片剂的比较实验看出， 雷公藤滴丸的ＬＤＳＯ较片剂稍高。片剂组的胃肠道反应较滴 丸组重，说明雷公藤滴丸的毒性较片剂低。同等剂量的雷 公藤滴丸和片剂对大鼠完全佐剂型关节炎肿胀均有明显的 治疗作用，但滴丸组的效果要好于片剂组，其中滴丸组的大 鼠胸腺指数明显低于片剂组，这些结果表明雷公藤滴丸的 毒性和疗效均优于雷公藤片剂，至少与片剂相当。
李锦燕等［Ｉ引取雷公藤根采用水提醇沉法得到雷公藤内 酯醇后进行结构修饰，得雷公藤氯内酯醇作为主要原料，制 备复方雷公藤口腔缓释膜。经过修饰后的雷公藤氯内酯醇 具有雷公藤内酯醇同样的药理作用但毒性大大降低，经临 床使用安全，有效。李红茹等¨引对雷公藤复杂提取物采用 薄膜一超声法制备脂质体，认为脂质体可以用于包合复杂 混合物，但长期存放呈现一定的不稳定性。
雷公藤红索（Ｔｒｉ）对大鼠胶原性关节炎的作用：Ｔｉｌｌ５和 ３０ｍｇ·ｄ～，发病３天后给药，改善足肿，抑制抗胶原Ⅱ型抗 体水平和迟发型变态反应水平；抑制白细胞介素一ｌ和白细 胞介索一２产生；病理检查显示Ｔｒｉ明显抑制关节炎大鼠病 理改变。结论：１＂６对胶原性关节炎有治疗作用¨引。 ２．２免疫抑制
雷公藤单体对胶质瘤细胞的体外抑制作用研究：通过 Ｍ＇ＩＴ法测定３种雷公藤单体（甲索、红素和Ｗｉｌｆ；ｏｗｌ Ａ）对胶 质瘤细胞株ＳＨＧ４４、ｃ６、１３２５１的体外抑制作用；应用免疫组 化法观察雷公藤甲素与雷公藤红素后ＳＨＧ４４胶质瘤细胞 ｂａｘ、ｂｅｌ—２蛋白表达的变化。结果：雷公藤二萜类单体雷 公藤甲素对胶质瘤细胞有极明显的抑制作用；雷公藤三萜 类单体中红索的抑制作用次之。两者均使ＳＨＧ４４细胞ｂａｘ 表达增加，ｂｅｌ—２表达下降。结论：雷公藤甲素与雷公藤 红素对胶质瘤细胞有明显的抑制作用，其作用与促进ｂａｘ表 达、抑制ｂｃｌ—２表达，导致细胞凋亡有关¨３１。
表２样品含量测定结果
３讨论 采用ＨＰＬＣ法测定利巴韦林含量的报道较多，所用流动
相也有所不同，本实验参考文献¨＿６Ｊ，以水作为流动相，以
２０７ｒｉｍ为检测波长，经实验证明，以本方法测定利巴韦林片 的含量，专属性好，灵敏度高，准确度高，方法简便易行，易 于普及，可作为利巴韦林及其制剂的质量控制方法。
参考文献 ［１】国家药典委员会．中国药典（二部）［ｓ］．北京：化学工业出版
论：该法可用于双氯芬酸钠中有关物质的检查。
关键词：双氯芬酸钠；有关物质；高效液相色谱法；ＨＰＬＣ
中图分类号：Ｒ９２７．１
文献标识码：Ａ
文章编号：１００６—２８８２（２０１０）０２—１６２一０４
Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ｉｎ Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ Ｓｏｄｉｕｍ Ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓ
（每升水中含Ｏ．８９磷酸二氢钠和Ｏ．５９磷酸）（用磷酸调ｐＨ值为２．５）：甲醇（３４：６６）为流动相，流速为０．９ｍｌ／ｍｉｎ；检 测波长为２５４ｎｍ，柱温为室温。结果：本文方法可检出双氯芬酸钠栓中主药双氯芬酸钠的已知双氯芬酸杂质Ａ（１一
（２，６一二氯苯基）一ｌ，３一二氯一２Ｈ一吲哚一２一酮），并能捡出经高温、光照、氧化破坏试验所产生的降解产物。结
Ｌｉｕ Ｌｉｙｉｎｇ．班ａ／
４结束语 深入研究雷公藤活性成分的生物药剂学和药动学特
点，找出最佳的治疗浓度和最小中毒剂量，据此设计靶向、 缓控释等新型制剂和给药方案，使其血药浓度控制在有效 范围之内，对于雷公藤制剂广泛深入的临床应用意义重大。
参考文献 ［１］‘中国药物大全＞编委会编．＜中国药物大全＞中药卷［Ｍ】．北
梅云南¨刀研究了雷公藤内酯醇固体脂质纳米粒制剂透 皮给药，药物水解后，被网状内皮系统吞噬而激活机体的自 动免疫功能，并改变包封药物的体内分布，以恒定速率在靶 向部位释放，抑制水肿活性的血药浓度比游离药物浓度要 高２～３倍，而且维持时间较长，即使为较低浓度，也能产生 非常好的疗效。 ３．２新型制剂的研究进展
目前已知雷公藤中有１７种二萜类化合物【９】，国内外资 料显示对雷公藤内酯醇（ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ，Ｔ１０，又名甲索）和雷公藤 氯内酯醇（ｔｒｉｐｅｈｌｏｒｏｌｉｄｅ，Ｔ４）两种单体体内外作用的研究较 为充分。杨俊伟等¨叫研究指出，Ｔ１０可使大量已活化的Ｔ
在室温条件下，供试品溶液在４８ｈ内稳定性良好。 ２．７重复性试验
ຫໍສະໝຸດ Baidu
性超敏反应（ＯＴＨ）。０．２５和０．５ｍｇ／ｋｇ时，小鼠脾细胞的ＩＬ 一２分泌活性亦明显受抑，对大剂量环磷酰胺所致ＤＴＨ反 应增高模型亦具显著抑制作用。０．２５ ｍｇ／ｋｇ的ＴＬ还可明 显降低小鼠胸腺Ｔｈ／Ｔｓ细胞比值。这些资料显示１１Ｌ对小 鼠细胞免疫功能具有显著抑制作用，其机理可能与抑制ｎ 细胞和ＩＬ一２分泌活性及诱导Ｔ８细胞有关¨“。 ３雷公藤的制剂学研究进展 ３．１通过制剂学方法实现减毒增效
依据流体动力学平衡原理设计的雷公藤胃内漂浮缓释 制剂，使漂浮体系能较长时间在胃中呈漂浮状态，而不受胃 排空速率的影响，延长了药物在胃中的滞留时间，提高了生 物利用度，减少了给药次数。 ３．３雷公藤新型给药途径
武国等【驯通过建立兔颈外静脉一颈总动脉移植模型， 在移植静脉外膜喷洒携带雷公藤内酯醇（ＴＬ）的缓释载体Ｆ 一１２７多聚凝胶，观察１１Ｌ对血管内膜增生的影响，结果经外 膜缓释雷公藤内酯醇可有效抑制移植静脉内膜增生，这一 作用可能系通过促进血管平滑肌细胞（ＶＳＭＣ）凋亡而实现 的。此外。雾化吸人雷公藤内酯醇对哮喘有一定治疗功效， 与地塞米松有协同或相加作用。邓宏伟等悼¨探讨了雷公藤 内酯醇滴眼液局部应用对角膜移植免疫排斥反应的影响， 通过对术后各组角膜植片透明度、水肿度、新生血管程度以 及发生角膜移植排斥时间的比较发现，雷公藤内酯醇滴眼 液可有效防治角膜移植免疫排斥反应。
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双氯芬酸钠栓中有关物质检查方法的研究
刘丽英１，刘芳１，刘晓放２
１．黑龙江中医药大学；２．黑龙江省医药工业研究所（１５００００）
摘要目的：建立双氯芬酸钠栓的有关物质检测方法。方法：采用高效液相色谱法：Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ“一Ｃｓ柱，水溶液
化工生产与技术．２００３，１０（２）：４２－４３．
［５】邹华，孙海燕等．利巴韦林凝胶滴眼剂的制备与含量测定［Ｊ】． 实用医药杂志，２００７，２４（０６）：６９０—６９１．
［６］陈艾霞．陈斌．ＨＰＬＣ法测定利巴韦林注射液的含量［Ｊ】．南昌 大学学报（理科版）。１９９８．２２（１）：８１—８３． 收稿日期：２０１０—０３—１６
京：人民卫生出版社，第二版，１９９１．４７１． ［２】徐铮奎．开发雷公藤单体成分新药市场前景广阔［Ｊ】．中国
生物碱类成分包括雷公藤次碱（ｗｉｌｆｏｒｉｎｅ）、雷公藤吉碱 （ｗｉｌｆｏｒｇｉｎｅ）、雷公藤春碱（ｗｉｌｆｏｒｔｒｉｎｅ）、雷公藤新碱（ｅｕｏｎ－ ｆｉｎｅ）、雷公藤特碱（ｗｉｌｆｏｒｔｒｉｎｅ）。８０ｍｇ／ｌｃｇ雷公藤春碱和雷 公藤新碱对免疫功能的影响与ｍｏｍｅ／ｌｃｇ环磷酸胺相似，对 非特异性免疫功能有影响。次碱和特碱８０ｍｇ／ｋｓ剂量对小 鼠溶血索为指标的体液免疫有明显的抑制作用一Ｊ。 ２雷公藤的主要药理作用及其临床应用
雷公藤甲素（Ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ，ＴＬ）在体外试验中，０．５—１０ ｒｅ，／ Ｌ的１１Ｌ可抑制单向混合淋巴细胞培养（ＭＩ＿Ｅ）。ＴＬ５和ｌＯ
彬Ｌ所诱导出的混合淋巴细胞经６０Ｃｏ照射后可抑制第二
次ＭＬＣ，表明ＴＬ可以诱导抑制性Ｔ细胞（Ｔｓ）。体内给药， ０．１２—０．５ｒａｇ／Ｉ【ｇ的ＴＬ可以显著抑制ＤＮＦＢ所致小鼠迟发
社，２００５：２６１． ［２】吴宏富，刘放．反相高效液相色谱法测定利巴韦林注射液的含
量［Ｊ】．药物鉴定，２００８，１７（２３）：２０－２１． ［３］张楠，郭新红．高效液相色谱法测定利巴韦林含片的含量［Ｊ】．
医药论坛杂志，２００３，２４（２３）：９一ｌ ｏ． ［４】陈剑君，茅淑英等．利巴韦林含量的高效液相色谱法测定［Ｊ】．
年国内外期刊中与雷公藤研究有关的文献进行了检索、综述。结果：雷公藤化学成分、药理基础和制剂学的研究等方
面都取得了进展。结论：深入研究雷公藤活性成分及其药理机制．对于指导高效低毒的雷公藤新型制剂的研制具有
重大意义。
关键词：雷公藤；化学成分；药理基础；制荆学
中图分类号：Ｒ２８５
文献标识码：Ａ
文章编号：１００６—２８８２（２０１０）０２—１６０—０３