阿司匹林合成路线

阿司匹林的合成路线介绍之宇文皓月创作

阿司匹林是世界最重要的解热镇痛药之一。目前全世界阿司

匹林原料药产量已达５万吨左右，年产片剂１千多亿片。多年

来，阿司匹林一直是我国解热镇痛药的支柱产品之一，年产量达

１万多吨，也是我国医药原料药出口的大宗产品，２００５年的

出口量为７５２２吨，出口金额达到２０５５万美元。

1 . 采取乙酸酐为酰化剂的工艺路线

催化剂类别

需用原料及配方实例

原料名称规格组

分比(份)

酚甲酸98.5% 25

乙酸酐98.5% 27

制备工艺:

混料投入带配有冷凝器的烧瓶中，在油浴上控温于150～

160℃，反应约3小时，于减压下蒸去过量之乙酸酐及反应中生

成的乙酸，其蒸出物重约16份，余品重为31份。再用2倍重量

的苯重结晶，可得18份纯品。若将余液浓度增高，还可收得10

份纯品。

经过几十年的生产实践，阿司匹林的生产形成了一套十

分成熟的工艺：以苯酚为原料，经过和二氧化碳的羧化反应，生成水杨酸，经升华后得到升华水杨酸，再采取醋酐－醋酸法。由于此生产工艺不复杂，收率、成本等也较为理想，几十年来，国内外生产企业基本依照这条工艺路线进行生产。故该工艺较为成熟。由于长期以来，国内外科研机构、生产厂商对其生产工艺进一步深入研究的工作做得未几，所以这方面的专利以及研究论文也较为少见。

工艺探索不竭

在传统的阿司匹林生产中，由水杨酸和醋酐反应生成阿司匹林的过程需要加温，使反应在８０℃～９０℃温度下进行，反应时间２小时左右，耗能量较大。近年来，由于基天性源价格不竭上涨，反应时间越长则能耗越大，成本越高。从近几年的研究趋势看，研究的重点主要集中在水杨酸和醋酐反应过程中，通过添加分歧的催化剂，使得反应更易进行，时间更短，耗能更少，产品质量更好。

1.1 水杨酸与醋酸酐法加入氧化钙或氧化锌

美国专利局２００１年８月公开了Ｈａｎｄａｌ－Ｖｅｇａ等人的“阿司匹林工业生产合成方法”的发明专利，该专利提出了一个水杨酸和醋酐合成阿司匹林的新方法：在水杨酸和醋酐反应中按一定比例加入氧化钙或氧化锌，得到一种乙酰水杨酸和醋酸钙或醋酸锌以及最大为２％游离水杨酸的混合物。此反应十分快速，属于放热反应，也是一锅反应，且无污染物，不需要排放残

渣酸，也不需要任何有机溶剂，产品不需要再结晶。因产品是固体，合成完成后可以马上和普通药物制剂辅料混合压片，成阿司匹林片。

1.2 用一水硫酸氢钠作催化剂

肖新荣等人在《精细化工中间体》杂志上发表文章认为，水杨酸乙酸酐反应合成阿司匹林中，用一水硫酸氢钠为催化剂，反应时间约４０分钟，反应温度８０～９０Ｃ，收率约为８６．７％。硫酸氢钠为一价廉易得，使用平安的物质，其催化合成阿司匹林效果较好，因其难溶于有机溶剂，易于分离回收重用。

1.3 用三绿化铝作催化剂

丁健桦等人在《东华理工学院学报》上撰文提出，以三氯化铝为催化剂用于水杨酸和醋酐合成阿司匹林的反应中，反应时间为３０分钟，回流温度为８５Ｃ，产率为７２．６％，该催化剂效果好，不污染环境。且该方法简单，快速无污染，产品质量好。

1.4 用磷酸二氢钠作催化剂

隆金桥等人在《广西右江民族师专学报》上撰文提出，采取磷酸二氢钠为催化剂合成阿司匹林，其用量为反应物总量的１０．５％，反应时间３０分钟，反应温度７５Ｃ，收率约达７６％，产品纯度好。催化剂在反应过程中坚持固状，易与产品分离，易回收。

1.5 用酸活化膨润土作催化剂

王贵全等人在《化学工程师》杂志上撰文提出，以酸活化膨润土

为催化剂合成阿司匹林，反应温度为８５℃～９０℃，时间

０．５～１小时，催化剂用量为５％水杨酸投料量，收率约９

０．４４％。该方法反应体系温和，不腐蚀设备，不污染环境，

后处理方便。

1.6 用维生素C作催化剂

陈洪等人在《化学世界》刊物上撰文提出，以维生素Ｃ作为催

化剂应用于阿司匹林合成中，认为维生素Ｃ是合成阿司匹林有效

的催化剂之一，具有反应速度快、操纵简单、催化剂无须回收、

不腐蚀仪器设备、环境无污染等特点，且维生素Ｃ价廉易得。

2 微波法合成

此外，李秋荣等人还撰文提出采取微波方法合成阿司匹林等

等。

3 用乙酰氯及吡啶为乙酰化剂的工艺路线

需用原料及配方实例

原料名称规格组

分比(份)

吡啶纯

10

酸甲酸98.5% 14

乙酰氯

10

制备工艺

将苯酚甲酸投入吡啶中，加温使溶，乃用冰冷剂使冷，次徐加乙

酰氯，初滴入时其物料即变成浆体，次为液体，后又变浓。于水

浴锅上加热10分钟，倾于冰上，并搅拌使粘稠液体变成固体，

粉碎→水洗并于60～70℃下干燥得粗制品约13份，在苯中重结

晶可得纯品。

阿斯匹林的实验室制法

（一）：原料规格及配比

原料名称规格用量摩尔数

摩尔比

水杨酸药用 10克 0．075 1

醋酐 CP 25毫升 0．25 3．3

蒸馏水适量浓盐酸 CP 17．5毫升乙酸乙酯

CP 10～15毫升

浓硫酸 CP 25滴（约1．5毫升）饱和的碳酸氢

钠水溶液 125毫升

二：1、在500毫升的锥形瓶中，放入水杨酸10克，醋酐

25毫升，然后用滴管加入浓硫酸，缓缓的摇晃锥形瓶，使水杨

酸溶解。将锥形瓶放在蒸汽浴上（1）慢慢加热至85°C～

95°C，维持温度10分钟。然后将锥形瓶从热源上取下，使其慢慢地冷却至室温。在冷却过程中，阿斯匹林渐渐从溶液中析出（2）。再冷却到室温，结晶形成后，加入蒸馏水250毫升（3）；并将该溶液放入冰浴中冷却。待充分冷却后，大量固体析出，抽滤得到固体，冰水洗涤，并尽量压紧抽干，得到阿斯匹林粗品。

2、将阿斯匹林粗品放在150毫升的烧杯中，加入饱和的碳酸氢钠水溶液125毫升（4）。搅拌到没有二氧化碳放出为止（无气泡放出，嘶嘶声停止），但有不溶的固体存在。真空抽滤，除去不溶物并用少量水洗涤。另取150毫升烧杯一只，放入浓盐酸17．5毫升和水50毫升，将得到的滤液慢慢地分多次倒入烧杯中，边倒边搅拌。阿斯匹林从溶液中析出（5）。将烧杯放入冰浴中冷却，抽滤固体，并用冷水洗涤，抽紧压干固体，仍得阿斯匹林粗品，熔点135°C～136°C。

3、将所得的阿斯匹林放入25毫升锥形瓶中，加入少量热的乙酸乙酯（不超出15毫升），在蒸汽浴上缓缓地不竭地加热直至固体溶解，冷却到室温，或用冰浴冷却（6），阿斯匹林渐渐析出，抽滤得到阿斯匹林精品（7）。

三：（1）：加热的热源可以是蒸汽浴，电加热套，电热板，也可以是烧杯加水的水浴，若加热的介质为水时，要注意：不要让水蒸汽进入锥形瓶中，以防止醋酐和生成的阿斯匹林水解。

（2）：徜若在冷却过程中阿斯匹林没有从反应液中析出，