朱瑞新着-- 计算机辅助药物设计(Ⅱ)--基本方法原理概要与实践详解
计算机辅助药物设计的理论和方法
计算机辅助药物设计的理论和方法药物研发一直是医学和生命科学的重要研究领域之一，而药物设计则是药物研发中的重要环节。
随着计算机科学和信息技术的发展，计算机辅助药物设计越来越受到重视。
本文将介绍计算机辅助药物设计的理论和方法。
一、分子模拟分子模拟是计算机辅助药物设计中最基本的方法之一。
它是一种通过模拟分子结构和功能的计算方法，可以预测分子的性质和行为。
在药物设计中，分子模拟可以帮助研究人员预测药物分子与生物大分子（如蛋白质）的相互作用，从而提高药物效力和选择性。
在分子模拟中，常用的方法包括分子动力学模拟、分子对接、分子能量计算等。
其中，分子动力学模拟是一种用于模拟分子在温度、压力等外部条件变化下的动态行为的方法。
分子对接是一种在计算机上预测小分子（如药物）和大分子（如蛋白质）之间相互作用的方法。
分子能量计算则是利用计算机计算分子内部能量的方法，可以预测分子结构和性质。
这些方法在药物设计中都有广泛的应用。
二、药物数据库药物数据库是计算机辅助药物设计中另一个重要的方面。
药物数据库可以收集和管理大量药物分子的结构和性质信息，为药物研发提供支持。
药物数据库可以包括一些传统的数据库，如PubChem、ChEMBL等，还可以包括一些人工智能技术，如机器学习、深度学习等技术，可以通过对大量数据的学习和分析，预测药物分子性质和效力，从而指导药物研发。
三、计算机辅助分子设计计算机辅助分子设计是一种利用计算机模拟的方法，设计和开发新药物分子。
该方法可以减少传统药物研发过程中实验的时间和成本，提高药物研发效率。
计算机辅助分子设计主要依赖于人工智能技术，如机器学习和深度学习等方法。
在药物研发过程中，计算机可以通过对现有药物分子的特性和结构的分析，预测新药物分子的性质和效力，指导药物研发的方向和策略，从而减少实验的次数和时间、降低成本。
四、虚拟筛选虚拟筛选是一种利用计算机辅助药物设计的方法，用于预测新药物分子与目标受体的亲和力。
第三节_计算机辅助药物设计简介
重组疫苗
重组疫苗是指将一个病毒、细菌或其它微生 物的遗传物质进行人工修饰. DNA重组疫苗，以这一方式面世的第一种疫苗是 乙型肝炎疫苗。该疫苗对乙型肝炎表面抗原 HBsAg进行克隆扩增，应用重组DNA技术从酵母 菌生产疫苗。
胰岛素
• 生物合成人胰岛素（现阶段临床最常使用的胰岛 素）：利用生物工程技术，获得的高纯度的生物 合成人胰岛素，其氨基酸排列顺序及生物活性与 人体本身的胰岛素完全相同。
美国中佛罗里达大学的一位研 究人员培育的可以产生胰岛素 的莴苣
加拿大阿尔伯达大学的大学生，在参加国际基因工程机 器大赛中，培育出一种能产生乙醇燃料的大肠杆菌
基因工程与药品制造业
用于大量生产过去难以得到或几乎不可能得到的蛋白质－肽类药物
• • • • •
1.重组疫苗 2.抑生长素 3.胰岛素 4.干扰素 5.人生长素
药物的生产：
胰岛素 1000 磅牛胰 200 升发酵液 干扰素 1200 升人血 2－3 万美元 / 病人
10 克胰岛素 10 克胰岛素
1 升发酵液 200－300 美元 / 病人
人生长素
重组人生长激素
• 国家“十一五”“基因工程新药中试孵化基地 ”剪影
人生长素
• 人生长素 (HGH) 的抗衰老作用已经被国际上大 量的科研和临床研究所证实。 • HGH含片由DNA重组技术生产，是运用舌下黏 膜毛细血管最为丰富的原理，使人生长素通过舌 下黏膜进入血液循环，迅速刺激和活化脑垂体分 泌HGH。对身体虚弱、免疫力低下及衰老加速 等人群，具有明显的效果。
基因工程的基本程序
基因工程的基本程序
• DNA连接酶---最早是从T4噬菌体感染的大肠
杆菌中发现和提取的，催化两个相邻DNA片段3， OH与5，磷酸基之间形成磷酸二酯键。既可以连 接两个具有粘性末端的DNA片段，也可以连接两 个具有平端的DNA片段，但是连接后者所需的酶 量往往是连接前者的50倍。
朱瑞新着-- 计算机辅助药物设计(Ⅰ)--基本方法原理概要与实践详解
计算机辅助药物设计------基本方法原理概要与实践详解作者朱瑞新2011年1月目录序前言第一章 “计算机辅助药物设计”与MOE概貌一、导言二、“计算机辅助药物设计”概貌三、MOE概貌四、知识拓展五、本章小结六、复习思考题第二章 虚拟组合库设计一、虚拟组合库设计的运用二、组合化学与虚拟组合库设计三、虚拟组合库设计的方法原理四、虚拟组合库设计的操作要领五、知识拓展六、本章小结七、复习思考题第三章 生物大分子结构预测一、生物大分子结构预测的运用二、生物大分子结构测定与生物大分子结构预测三、生物大分子结构预测的方法原理四、生物大分子结构预测的操作要领五、知识拓展六、本章小结七、复习思考题第四章 定量构效关系一、定量构效关系的运用二、构效关系与定量构效关系三、定量构效关系的方法原理四、定量构效关系的操作要领五、知识拓展六、本章小结七、复习思考题第五章 药效团模型一、药效团模型的运用二、活性特征基团和药效团三、药效团模型的方法原理四、药效团模型的操作要领五、知识拓展六、本章小结七、复习思考题第六章 分子对接一、分子对接的运用二、分子（生化）水平的高通量筛选技术和分子对接三、分子对接的方法原理四、分子对接的操作要领五、知识拓展六、本章小结七、复习思考题第七章 全新药物设计一、全新药物设计的运用二、片段组学（基于片段的药物设计）和全新药物设计三、全新药物设计的方法原理四、全新药物设计的操作要领五、知识拓展六、本章小结七、复习思考题第八章 分子动力学、随机动力学和蒙特卡洛一、分子动力学、随机动力学和蒙特卡洛的运用二、体系全部性质测定和分子动力学/随机动力学/蒙特卡洛三、分子动力学、随机动力学和蒙特卡洛的方法原理四、分子动力学、随机动力学和蒙特卡洛的操作要领五、知识拓展六、本章小结七、复习思考题第九章 MOE中其它实用模块一、受体-配体复合物指纹（PLIF）二、大分子质子化（Protonate3D）三、抗体模建（Antibody Modeler）四、知识拓展五、本章小结六、复习思考题参考文献致谢前言本书系作者在近年来为同济大学本科生开设的《计算机辅助药物设计》课程所用讲义基础上，经扩展、补充和修改编写而成。
计算机辅助药物设计的研究与应用
计算机辅助药物设计的研究与应用计算机科学和化学已经有了独立的研究领域：计算机化学和计算化学。
计算机化学已成为计算机科学和化学两个学科领域的交叉点，其发展重点在于计算机辅助药物设计的研究与应用。
计算机辅助药物设计是指利用计算机技术对药物分子进行建模和模拟，并进行药物分子的数据分析，以便为药物设计和发现提供帮助。
药物设计和发现的传统方法需要大量的实验，并且往往需要很长时间来寻找合适的分子，而计算机辅助药物设计可以比较有效地减少实验的时间和成本，同时提高研究的效率。
在药物研究中，计算机辅助药物设计主要包括药物基础研究和药物开发两个方面。
药物基础研究主要包括药物分子的物理化学性质、药物分子的活性位点和构效关系等方面的研究。
药物开发则包括通过计算机技术挑选出候选药物分子，并对药物的活性分子进行快速筛选，以及通过计算机模拟分子动力学等技术来优化候选药物分子的性质，提高药物的活性和选择性。
药物基础研究是重要的基础工作，是药物研究的必要前提。
药物分子的物理化学性质是药物的重要基础，包括分子结构、静电势分布、氢键、分子半径、脂溶性等。
这些重要参数的预测和计算可以帮助药物研究人员了解药物分子的基本性质，为药物研究提供有效信息支持。
药物分子的活性位点是指药物分子与靶标分子的相互作用部位，也是药效学研究的重要内容。
药物分子的活性位点的定位和优化，是增强药物作用效果的核心问题。
传统的活性位点筛选方法主要以实验为基础和依据，费力费时且成本高，而计算机辅助药物设计可以依据药物分子的物理化学性质和药效学特征，快速挑选活性位点，有效缩短研究时间和成本，同时提高活性位点挖掘的精确度和准确性。
构效关系是药物研究中很重要的概念，也是计算机辅助药物设计的核心内容之一。
构效关系是指药物分子构造和结构变化对药物分子性质和活性的影响关系。
药物分子构效关系的预测和建模可以为药物分子的设计和改进提供有力支持。
药物开发旨在打开药物研究的新途径，以更加高效、安全的方式发现和设计新的药物分子。
电脑辅助药物设计的原理和应用
电脑辅助药物设计的原理和应用药物设计是现代医学研究的重要组成部分之一，它主要通过对分子、靶点和药物本身的理解，寻找具有治疗潜力的化合物。
然而，传统的药物设计方法往往费时费力且成本高昂，这就需要借助于电脑辅助药物设计的技术来提高研究效率。
本文将介绍电脑辅助药物设计的原理和应用。
1. 原理电脑辅助药物设计的核心思想是将计算机科学与生物医学相结合，利用计算机的高效计算能力和复杂计算算法，辅助进行药物研发。
首先，研究人员会通过分子建模技术，将药物和靶点的结构信息转化为计算机可以处理的数学模型。
然后，利用计算机模拟和预测的方法，对药物的构效关系、药效评估和副作用预测等进行分析。
最后，通过计算机辅助的方法，优化药物分子结构，使其具有更好的活性和选择性。
2. 方法电脑辅助药物设计的方法主要分为分子建模、药效评估和优化设计三个步骤。
其中，分子建模是最基础的环节，它通过计算机将药物和靶点的结构信息建立数学模型。
分子建模涉及到的技术包括分子力学模拟、量子力学计算和蛋白质拆解等。
药效评估是电脑辅助药物设计的关键步骤，它通过计算机模拟和数学统计的方法，分析药物分子与靶点的相互作用机制，从而预测药效、副作用和药物代谢等。
优化设计是为了改善药物分子的活性和选择性，通过计算机筛选、合成和改造药物分子，以达到更好的疗效。
3. 应用电脑辅助药物设计在药物研发中有着广泛的应用。
首先，它可以加速药物研发过程，节省时间和成本。
传统的药物研发需要通过大量的实验和临床试验，而电脑辅助药物设计可以通过计算机模拟和预测，对大量药物进行快速筛选和评估，从而提高研发效率。
其次，电脑辅助药物设计可以帮助研究人员了解药物和靶点的相互作用机制，探索药物的作用原理和途径。
这对于药物优化和新药开发具有重要意义。
此外，电脑辅助药物设计还可以应用于药物代谢和药物毒理学的研究，帮助评估药物的安全性和毒副作用。
总之，电脑辅助药物设计是一种高效、准确和经济的药物研发方法。
计算机辅助药物设计本科教学研究
１．培养计划的制订
科研型大学的课程设置需要通识课程、选修课程和专业课 程并举，又可进一步分为通修课、学科群基础 课、专业课和高级课四个层次。各专业按学科属性分层次构架培
养计划，并与研究生课程贯通设计腔１。一般来讲，通修课安排在 本科第一学年，学科群基础课安排在第二学年，专业课安排在第
队具有如下特点：
２．１分工明确 三名主讲教师各自负责自己最擅长的内容，互相之间无交叉 可以有效的避免个别老师出现“懈怠”，刚学习过此课程的四年 级本科生与两名已经有“计算机辅助药物设计”１－２年研究经历的 研究生分别能够将自己如何学好这门课程经验和如何熟练操作这 门课程的实例经验很好的传授给学弟学妹，并且是从“学生”的 角度进行交流，这样能够非常有效避免“教师”与一“学生”在某 些问题上思考方式不同所带来的弊端。 ２．２高效 三名教师与三名学生组成的教学团队，并且来自一个课题 组，这为不断的根据每年学生的特点、 “计算机辅助药物设计”
逐渐有高校也为“计算机辅助药物设计”单独开设了课程，可
学科的发展或者其它相关课程变动等情况，实时调整《计算机辅
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万方数据
助药物设计》的相关教案提供便利；并且，由于教学团队中存在
“学生教师”，能够更加方便且有效的促进教师与学生之间的信 息传递。
接受过系统的训练，凭借着熟练的动手能力而广受各大医药企业
３．教学与科研相结合的教学模式
当今，国内外教育界认识普遍认为， 。研究型大学并不是 要一味只重视研究，而忽视教学”；也普遍认为， “重新提倡的 “重视教学”并不是要Ｉ旦ｌ到早期的非研究型大学状态”；而是认
为研究型大学应该是“重点相对从研究转向教学，而教学被重新 定义为学生参与研究”【４ｌ，为此，现在美国各研究型大学都将教 学重点从过去知识的传授转移到以研究、探索为基础的教学上来
计算机辅助药物设计（完整版）
计算机辅助药物设计（完整版）计算机辅助药物设计完整版第1章概论一、药物发现一般过程新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现，新药物的优化研究，临床与开发研究。
计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。
二、合理药物设计1、合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。
通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计。
CADD通过源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互补（包括氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。
2、方法分类（1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。
后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法。
（2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。
前者即通过结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要求设计新药的结构。
受体结构测定方法：同源模建（知道氨基酸序列不知道空间结构时），X射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术（在体液即在水溶液环境中）。
后者通过一些配体的结构知识（SAR，计算机图形显示等）推测受体的图像，提出假想受体，采用建立药效团模型或3D-QSAR和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。
三、计算化学计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设计。
计算方法基本上可分为两大类：分子力学（采用经典的物理学定律只考虑分子的核而忽略外围的电子）和量子力学（采用薛定谔方程考虑外围电子的影响，分为从头计算方法和半经验方法）。
常用的计算应用有：（1）单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；（2）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；（3）性质计算：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索：寻找能量最低的构象；（5）分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。
计算机辅助药物设计
计算机辅助药物设计摘要：近年来通过CADD（计算机辅助药物设计）和VST（虚拟筛选）技术在药物设计领域取得了很大的成功。
扎那米韦的发现是成功应用计算机辅助药物设计的典范, 其开发的思路受到广泛重视。
CADD 在新药研发中必将得到更广泛的应用, 以更好地推动新药研发计算机辅助药物设计在未来社会也必将会有得到更为广阔的发展空间，其对医药学的贡献也会越来越大，使通过药物使用来战胜多项顽疾成为可能。
关键字：计算机辅助药物设计研究扎那米韦1计算机辅助药物设计定义计算机辅助药物设计(computer aided drug design，CADD)是以计算机化学为基础，通过模拟和计算药物同受体间的关系来设计先导化合物的方法，先导化合物的计算机模拟过程主要是针对于受体和配体间的相互作用。
其中受体是指细胞内或者细胞膜上具备特殊功能的生物大分子［1］，通过结合外源药物或者内源激素而产生的特殊功能，间接导致的固有生理变化；配体是指能够和受体进行结合的活性物质。
配体与受体结合的相互作用表现为激动剂和拮抗剂。
1.1计算机辅助药物设计基本原理CADD方法大体可以分为基于配体小分子的药物设计(1igand—based drug design，LBDD)和基于靶点大分子的药物设计(structure—based drug design。
SBDD)两大类。
LBDD主要根据现有药物的结构、理化性质与活性关系(SAR)的分析，建立定量构效关系或药效基团模型，预测新化合物的活性；SBDD是根据受体生物大分子蛋白质、核酸等的三维结构，用理论计算和分子模拟方法建立小分子-受体复合物的三维结构。
预测小分子-受体的相互作用，在此基础上设计与受体结合的新分子[2]。
SBDD的核心是分子对接(molecular docking)技术。
所谓分子对接就是受体和药物分子之间通过几何匹配和能量匹配而相互识别的过程。
分子对接方法从20世纪80年代到现在，逐渐发展成为较为完善的药物设计方法，而且成为药物没计中最为重要的方法之一[3]。
计算机辅助药物设计原理
计算机辅助药物设计原理随着科技和计算机技术的发展，计算机辅助药物设计技术在药物研发领域中扮演着重要的角色。
通过利用计算机技术和算法，科学家们能够更快速、高效地对药物进行研究和设计。
本文将介绍计算机辅助药物设计的原理，包括药物筛选、分子建模和虚拟筛选方法。
1.药物筛选药物筛选是药物研发的重要步骤之一。
传统的药物筛选通常耗时费力，而计算机辅助药物设计则能够大幅提高效率。
在药物筛选过程中，科学家们会使用计算机程序和数据库来预测、评估和优化候选药物的潜在活性和毒副作用。
计算机辅助药物筛选通常包括两个主要的研究方向：基于结构的药物筛选和基于虚拟筛选。
2.分子建模分子建模是计算机辅助药物设计中的重要环节。
通过构建分子三维结构和计算相关物化性质，分子建模为药物设计提供了重要的信息和依据。
分子建模的主要方法包括：（1）药物分子描述：在分子建模中，科学家们将药物分子的结构、电荷分布、键长和键角等信息进行描述。
（2）分子力场模拟：分子力场模拟是一种用于计算分子能量和力学性质的方法。
通过计算分子的动力学和热力学参数，科学家们可以预测药物分子的稳定性和反应性。
（3）蛋白质结构预测：蛋白质结构预测是分子建模中的重要领域之一。
通过分析氨基酸序列和二级结构信息，科学家们可以预测蛋白质的三维结构，并进一步理解其功能和作用机制。
3.虚拟筛选方法虚拟筛选方法是计算机辅助药物设计中的关键环节。
通过计算机程序和算法，虚拟筛选能够根据药物分子的结构特征预测其与靶标的相互作用，并评估候选药物的亲和力和选择性。
虚拟筛选的主要方法包括：（1）分子对接：分子对接是一种用于模拟药物分子和靶标之间相互作用的方法。
通过计算药物分子与靶标分子之间的亲和力、键合能和结合位点等参数，科学家们能够预测候选药物的结合能力和活性。
（2）药物动力学模拟：药物动力学模拟是一种用于模拟药物在生物体内的行为和作用的方法。
通过模拟药物与靶标的相互作用、代谢和药物释放等过程，科学家们可以预测药物的疗效和安全性。
软件MOE与计算机辅助药物设计本科教学
软件MOE与计算机辅助药物设计本科教学作者：朱瑞新廖莎黄韬叶秀秀刘红林建成来源：《数字技术与应用》2011年第07期摘要：该文分“商业软件与开源软件的比较”、“国际公认四大‘计算机辅助药物设计’商业软件的比较”和“软件MOE在计算机辅助药物设计本科教学中的作用”三部分，逐步论证了在《计算机辅助药物设计》本科教学中使用商业软件MOE的必要性。
关键词：分子操作环境本科教学软件中图分类号：R914 文献标识码：A 文章编号：1007-9416(2011)07-0176-02“计算机辅助药物设计”是诞生于20世纪60年代，自20世纪80年代开始，得到迅速发展的一个新兴、前沿和综合的研究领域。
其研究内容围绕药物研究的两个研究对象:受体和配体，可以分成:(1)虚拟小分子生成;(2)大分子结构预测;(3)定量构效关系;(4)药效团模型;(5)分子对接;(6)全新药物设计和;(7)动态模拟（分子动力学/随机动力学/蒙特卡洛）七大块[1]，涵盖了从基因、蛋白一直到药物的整个药物研发过程。
尽管具有如此“广博”且“操作性强”的特点，国内已经有多个高校将《计算机辅助药物设计》课程列入了本科生培养计划，比如同济大学、上海交通大学均有多年开设该本科专业课程的经验。
《计算机辅助药物设计》课程教学效果的好与差跟多个因素有关，比如:与该课程在本科生整体培养计划中位置、该课程自身的培养计划（教案）、教学团队的搭配、教学模式、教学形式和教学条件等都有关系[2]。
经多年的教学实践，在综合考察了下面三个因素，笔者所在的教学团队（同济大学生命科学与技术学院《计算机辅助药物设计》本科课程教学团队）最后选择了国际著名“计算机辅助药物设计”套装软件MOE（Molecular Operating Environment）[3]用于辅助该课程的教学[4]。
1、商业软件vs开源软件很多人都把开源软件和免费软件混为一谈，为此在继续下面讨论前，有必要对这三个名词的定义作一比较:(1)免费软件泛指一切不用金钱买回来的电脑软件。
计算机辅助药物设计原理及流程
计算机辅助药物设计原理及流程下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
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计算机辅助药物设计的基本方法
计算机辅助药物设计的基本方法21世纪新药研究的热点将集中于先导化合物的发掘与设计，其中使用计算机辅助设计是先导化合物设计的重要方法之一。
计算机辅助药物设计是应用量子力学、分子动力学、构效关系等基础理论数据研究药物对酶、受体等的作用的药效模型，从而达到药物设计之目的。
计算机辅助药物设计的方法始于1980年代早期。
当今，随着人类基因组计划的完成、蛋白组学的迅猛发展，以及大量与人类疾病相关基因的发现，药物作用的靶标分子急剧增加；同时，在计算机技术推动下，计算机药物辅助设计在近几年取得了巨大的进展。
在我国，中科院上海药物所承担的国家863项目“基于蛋白质和核酸三维结构知识的药物设计”也致力于该领域的研究发展和改进药物分子设计的理论计算方法，并编制相应的软件，对一系列具有重要的药理作用的药物进行了三维定量构效关系和计算辅助药物设计的理论研究，发现了一些活性超过左旋氧氟沙星的化合物和活性超过银杏内酯的化合物。
为了便于公众了解计算机辅助药物设计的基本原理与方法，以及该领域的最新的进展，本文根据现有的相关文献对此作一综述。
计算机辅助药物设计的一般原理是，首先通过X－单晶衍射技等技术获得受体大分子结合部位的结构，并且采用分子模拟软件分析结合部位的结构性质，如静电场、疏水场、氢键作用位点分布等信息。
然后再运用数据库搜寻或者全新药物分子设计技术，识别得到分子形状和理化性质与受体作用位点相匹配的分子，合成并测试这些分子的生物活性，经过几轮循环，即可以发现新的先导化合物。
因此，计算机辅助药物设计大致包括活性位点分析法、数据库搜寻、全新药物设计。
1．活性位点分析法该方法可以用来探测与生物大分子的活性位点较好地相互作用的原子或者基团。
用于分析的探针可以是一些简单的分子或者碎片，例如水或者苯环，通过分析探针与活性位点的相互作用情况，最终可以找到这些分子或碎片在活性部位中的可能结合位置。
由活性位点分析得到的有关受体结合的信息对于全新药物的设计具有指导性。
计算机辅助药物设计的最新进展
计算机辅助药物设计的最新进展随着计算机技术的不断发展，计算机辅助药物设计在药学领域的应用越来越广泛，成为了当今药物设计研究领域的重要手段。
计算机辅助药物设计是基于计算机高速运算、人工智能等技术，快速筛选、设计、评估药物分子结构及其活性，节省了研究成本和时间，加速了新药物开发的进程，在药学领域得到了广泛的应用。
1.计算机辅助药物设计的基本原理计算机辅助药物设计主要是基于分子模拟的方法，将药物分子分解成小分子，通过建立分子模型、力场计算、构建分子动态过程、快速设计、评估CT平面等工作，预测药物分子在生理环境中的作用机制、药效、药代动力学参数等，从而筛选出合适的新药物分子。
2.计算机辅助药物设计在抗癌领域的研究进展近年来，计算机辅助药物设计在抗癌药物研究领域有了较大突破。
例如，美国的肯尼迪研究所通过计算机辅助技术，成功开发出第一种针对蛋白结构异构体EZH2的靶向药物EZH2抑制剂EPZ-6438，用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤和其他一些类型的实体瘤，成功实现了抗癌药物的规模化细化和高效筛选。
3.计算机辅助药物设计在药物分子改良中的应用在药物的分子改良方面，计算机辅助药物设计也有着非常广泛的应用。
例如，通过计算机辅助技术，可以对目标药物分子进行结构优化，增加药效和药代动力学参数；对药物分子进行快速设计，构建药物分子库，寻找合适的药物分子，并通过研究药物的分子动力学过程，了解药物在生理环境中的行为，推断药物的毒副作用和药物代谢等情况；通过评估药物分子的热力学参数等，筛选出更适合人体疾病治疗的药物分子。
4.计算机辅助药物设计在疾病早期诊断和药物优化中的应用计算机辅助药物设计也在疾病早期诊断和药物优化方面得到广泛应用。
例如，通过建立药物分子和疾病靶点间"键-空间-键"三维阵列，预测药物分子与疾病靶标之间的作用机制，提高药物的临床安全性和作用效率；通过研究药物分子在直肠癌等部位的情况，为临床治疗提供更加精确的药物设计和指导。
计算机辅助药物设计技术研究
计算机辅助药物设计技术研究随着医学科学的不断发展，药物研发成为改善人类健康的关键领域之一。
然而，传统的药物设计方法通常费时费力，并且存在着一定的风险和局限性。
为了解决这些问题，特别是在药物的研发过程中加速和优化药物设计的方法，计算机辅助药物设计技术应运而生。
计算机辅助药物设计技术是将计算机科学和化学生物学知识相结合，利用计算机来辅助药物的发现、设计和优化的方法。
它利用了计算机的高速计算和模拟能力，大大加速了药物研发的进程，提高了研发效率和成功率。
首先，计算机辅助药物设计技术广泛应用于药物发现的初期阶段。
通过利用计算机模拟技术，药物研究人员可以预测和模拟候选化合物与靶点的相互作用。
这种方法可以帮助研究人员筛选出具备潜在活性的化合物，从而减少了实验的时间和资源消耗。
特别是在高通量筛选中，计算机辅助药物设计技术能够帮助人们快速挑选出具有潜力的化合物进行后续的实验验证。
其次，计算机辅助药物设计技术也可以在药物设计的优化过程中发挥重要的作用。
药物设计并不仅仅是发现具有活性的化合物，还需要确保这些化合物在体内的稳定性、生物可利用性和毒理学安全性等。
计算机辅助药物设计技术可以通过模拟和分析候选化合物的物理化学性质、药代动力学和毒理学特性，从而指导药物设计的优化方向。
这不仅可以加速药物的研发进程，还可以大大降低试错成本和研发失败的风险。
另外，计算机辅助药物设计技术还可以应用于药物分子的三维结构预测和优化。
药物分子的三维结构对于其与靶点的作用机制和相互作用方式具有重要的影响。
通过计算机模拟和预测，研究人员可以获取有关药物分子的结构信息，并进行结构优化，以提高药物的活性和选择性。
这种技术在药物设计和合成过程中发挥着关键的作用，为研发创新药物提供了有效的途径。
计算机辅助药物设计技术不仅可以加速药物研发的进程，还可以为研究人员提供更多的信息和预测能力。
通过使用这种技术，研究人员可以对各种药物候选化合物进行大规模筛选和虚拟筛选，从而提高药物发现的质量和效率。
《药物设计与开发II生物药》课程教学大纲
4
讲授
查阅已上市的其他细胞因子类药物
熟悉案例
课前提问
案例问题综合讨论
2
问题讲解，提问解答
分组，小组准备案例分析报告和汇报
提出问题
讨论，提交案例分析报告
小组案例报告与分析
4
报告，老师指导
小组案例分析和汇报
自我展示
口头汇报
*考核方式
(Grading)
最终成绩由平时作业、课堂表现、大作业成绩组合而成。各部分所占比例如下：
本课程旨在培养学生掌握生物技术药物研发生产的全面知识结构,作为理论与实际相结合的一门课程，对学生对未来的研究方向和就业有着实际的指导意义。学生在分子生物学及生物化学等生物技术药物的基础知识背景下,将所学的生物技术药物基础理论知识深入应用到基础研究和工业领域,对生物技术药物的开发有一个基本的了解，培养学生在开发生物药物的兴趣，同时对各类生物药物开发的过程、对生产过程、对质量管理体系、对临床开发等有一个整体的概念。课程通过生物技术药物研发的相关知识背景介绍，到不同类别若干个生物药物从发现、开发、到上市的实例讨论，加深学生对生物技术药物的研发、生产、质量分析、新药报批等生物药物从研发到上市过程中不同阶段的理解，掌握生物技术药物的整个开发过程，课程最终使学生通过宏观及个例对生物药物的开发有较好的了解。
其它
（More）
备注
（Notes）
备注说明：
1．带*内容为必填项。
2．课程简介字数为300-500字；课程大纲以表述清楚教学安排为宜，字数不限。
平时作业和上课参与程度：30%。主要考核对知识点的掌握程度。
大作业：70%。主要考核分析解决问题、创造性工作、处理信息、口头及文字表达等方面的能力。
新药研发中的计算机辅助药物设计方法研究
新药研发中的计算机辅助药物设计方法研究第一章引言随着科学技术的不断进步，计算机在各个领域的应用也变得越来越广泛，其中包括了药物研发。
计算机辅助药物设计方法在新药研发中起着重要的作用。
本章主要介绍文章的研究目的和意义，以及文章的结构安排。
第二章药物设计的挑战和机遇药物设计是一个复杂而严谨的过程，涉及到药物分子的结构、亚细胞层面的作用机制以及药物与机体相互作用等诸多因素。
本章将重点分析药物设计面临的主要挑战，并探讨计算机辅助药物设计方法带来的机遇。
第三章计算机辅助药物设计的基本原理计算机辅助药物设计方法主要包括分子模拟、虚拟筛选、定量构效关系（QSAR）以及基于数据挖掘的设计等。
本章将详细介绍这些方法的基本原理以及各自的优缺点。
第四章分子模拟在药物设计中的应用分子模拟是计算机辅助药物设计中最重要的方法之一。
本章将以分子动力学模拟和分子对接为例，介绍分子模拟在药物分子的构象分析、药物靶标的活性预测以及药物分子的药效改进等方面的应用。
第五章虚拟筛选技术在药物发现中的应用虚拟筛选是利用计算机模拟方法从大量的化合物库中筛选出潜在的药物分子。
本章将介绍虚拟筛选的流程和方法，并探讨虚拟筛选在药物发现中的应用前景。
第六章定量构效关系分析在药物研发中的应用定量构效关系分析是通过建立药物分子结构与其活性之间的数学模型来预测新药的活性。
本章将介绍常用的QSAR方法以及其在药物研发中的应用案例。
第七章基于数据挖掘的药物设计方法数据挖掘技术在药物研发中的应用越来越广泛。
本章将介绍数据挖掘方法在药物设计中的应用，包括通过分析药物分子数据库来寻找共有结构的新药物以及基于机器学习算法的药效预测等。
第八章计算机辅助药物设计的发展前景计算机辅助药物设计方法在新药研发中具有广阔的发展前景。
本章将展望计算机辅助药物设计领域未来的发展方向，包括结合人工智能、大数据等新兴技术，加速新药研发的进程。
第九章结论本文对新药研发中的计算机辅助药物设计方法进行了系统的研究和探讨，总结了各种方法的原理、应用和优缺点，并展望了该领域未来的发展前景。
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图 4-31、转化后的训练集数据库
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如图 4-31 所示，在“binary-train.mdb”数据库新增如上图所示 activity 一列，这是转化后的 活性数据。 （5）构建非线性模型
图 4-32、QuaSAR-Model 面板参数设置及所得模型的结果 具体操作：同上例一样，打开 QuaSAR-Model 构建模型（DBV|Compute|QuaSAR-Model…）， 将 Activity Field 设置为刚才转化得到的 activity；Method 设置为 Binary；在 Descriptor 中选 择计算好的 32 个描述符，点击“Fit”；点击 Validate，勾上所有选项，最后点击“OK”；得 到 Binary Model A=0.964 A0=1.000 A1=0.926 XA=0.821 XA0=1.000 XA1=0.630，如图 4-32 所 示。
图 4-21、模型评估操作后测试集样本数据库的变化 如上图 4-21 所示，测试集样本数据库“mytrps-test.mdb”中新增加了一列 trypsin-pred， 此字段为预测值。
图 4-22、计算预测值与实验值之差
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具 体 操 作 ： 通 过 计 算 预 测 值 与 实 验 值 差 来 评 估 模 型 的 好 坏 。 打 开 Calculator 面 板 （DBV|Compute|Calculator…），如上图 4-22 所示计算字段 pki-trypsin 与字段 trypsin-pred 之 差，并生成新的字段 trypsin-res。
图 4-19、图形分析法评估训练集拟合结果 利用图形分析法对训练集拟合结果进行评估。 具体操作：在“mytrps-train-refined3.mdb”中点击 DBV|Compute|Analysis|Correlation plot， 回到“mytrps-train-refined3.mdb”数据库，依次点击实验得到的活性数据（pki-trypsin）和预 测得到的活性数据（$PRED），如上图 4-19 所示，预测与实际有着很好的线性关系。 （5）模型的验证
图 4-38、SAReport 结果展示 图 4-38 为 SAReport 结果的展示界面，它以网页的形式展示样本的结构与活性关系。
图 4-39、SAReport 中的 Suggestions 菜单
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具体操作：点击 SAReport 结果网页上的 Suggestions 菜单，可以看到 SAReport 给出的预测 结果，这个对于合成工作者显得非常直观，其中百分数形式的值表示活性提高的概率，括弧 里的值则表示权重，如图 4-39 所示。
图 4-18、第四次训练集自身交叉验证的结果
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如图 4-18 所示，根据剔除 Z-SCORE 大于 1.5 的 Outlier 后的操作，保存新的数据库为 “mytrps-train-refined3.mdb”，此时，得到模型的 PLS Model: RMSE=0.0739945 R2=0.993785 XRMSE=0.48619 XR2=0.770392（>0.5），点击“Fit”按钮，将该训练得到的模型保存为 trypsinpred.fit，这个模型可以用于下一步的操作。
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具体操作：在“mytrps.mdb”数据中打开描述符计算面板（DBV|Compute|Descriptor…），依 次挑选 SMR_VSA0-7、SlogP_VSA0-9 和 PEOE_VSA+0 - -6 共 32 个描述符，最后点击“OK”， 如图 4-25 所示。
图 4-26、结构描述符的计算结果 图 4-26 为上一步骤中所选结构描述符的计算结果，即在样本数据库中新增 32 列。 （3）拆分数据集：训练集和测试集
如上图 4-16 所示，删除 Outlier 后，训练集样本数减少为 53，在这个新训练集的基础上 重复步骤 D，发现此时 XR2=0.306414，有了很大提高（上一次 XR2=0.033869），但是还不 足以进行下一步操作（大于 0.5）。继续剔除 Outlier！
图 4-17、第三次训练集自身交叉验证的结果 如图 4-17 所示，重复一次根据剔除 Z-SCORE 大于 2 的 Outlier 后的操作，保存新的数 据库为“mytrps-train-refined2.mdb”，得到模型的 PLS Model: RMSE=0.143511 R2=0.975035 XRMSE=1.36198 XR2=0.344367，同样尽管有所提高（上一次 XR2=0.306414），但是还需进 一步提高。
注意：其中 A 表示模型的总准确率；A0 表示无活性样本的准确率；A1 表示活性样本 的准确率；那么上面这个结果表明此模型的无活性样本准确率高达 100%，活性样本的准确 率为 63%，这个结果是符合药物设计的期望：即能将无活性的样本尽量排除，在此前提下， 活性样本的准确率越高越好。
因此可以将此模型保存下来。 具体操作：QuaSAR-Model 面板中点击“Save”将上面模型保存为 binary.fit 用于后续操作。
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为“binary-trian.mdb”，选择后面 31 个样本保存为“binary-test.mdb”，注意：要在 Export Molecular Database 中勾选“Selected Entries Only”，如图 4-29 所示。 （4）活性数据转换
图 4-30、活性数据转化 具体操作：利用 Calculator 面板，将原始活性数据转换成 0、1 二元型。在样本数据库 “binary-train.mdb”中打开 Calculator（DBV|Compute|Calculator…），将数据库中原始活性数 据字段与特定阈值进行比较（这里假设 pki 为 6.1 是活性阈值），并设 Destination Field 为 activity，最后点击“Evaluate”，如图 4-30 所示。
图 4-20、Model-Evaluate 面板参数设置 具体操作：打开测试集样本数据库“mytrps-test.mdb”，并在该数据库中打开 Model-Evaluate
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面板（DBV|Compute|Model-Evalulate…）型 trypsinpred.fit， 并设置新生成的字段为“trypsin-pred”，最后点击“OK”，如图 4-20 所示。
图 4-28、空间多样性子集计算结果 如图 4-28 所示，在“mytrps.mdb”数据库中新增一列$DIVPRIO，该列记录的是根据空间多 样性对总样本的排序号。
图 4-29、根据空间多样性子集计算结果划分训练和测试集 具体操作：按$DIVPRIO 列的顺序排序（Popup|Sort Up），然后分别选择前面 56 个样本保存
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具体操作：由于这个样本数据库中包含有样本的活性值（pki-trypsin），在 Structures:Activity Report 面板中 Fields，将 pki-trypsin 相应的设置为活性值（在 Fields 中 name 一列选中 pki-trypsin，然后在 Fields 下面点击“pKi/pIC50”，则 Fields 中与 pki-trypsin 对应的“style” 就变为 pKi/pIC50）；最后点击“Produce”，如图 4-37 所示。 （2）SAReport 结果展示
到此为止，对样本进行拟合得到的模型符合要求，可以利用该模型进行新样本的预测。 （7）新样本的预测
收集新的 3-amidinophenylalanine 化合物，利用上面的模型对其活性进行预测。 五、知识拓展
（一）SAReport (Structure-Activity Report)
这是 MOE 2008 版本新增的一个功能。它是一个以网页形式提供交互操作的模块。它是 一个通过检测样本的公共骨架，而判断不同取代基与不同的骨架之间的关系，如果提供这些 样本的活性数据，则 SAReport 就类似一个图形化的 QSAR。下面我们就以本章中所用到的 样本数据来展示 SAReport 的操作。 （1）打开样本数据库及 SAReport 面板
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图 4-33、直接设置活性阈值取代预先进行活性值转换 具体操作：如果在 QuaSAR-Model 面板中将 Binary Threshold 设置为特定的阈值（这里设置 为 6.1），那么将 Activity Field 设置为原始活性值 pki-trypsin 能得到一样的结果，如图 4-33 所示。 （6）模型的验证
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（DBV|Entry|Select） and where binary-activity=0->Apply，如上图 4-34 所示，本例选中了 13 个样本，表示 21 个正样本中有 13 个样本判断成阴性样本。
图 4-35、False positive 判定 具 体 操 作 ： 计 算 False positive: （ DBV|Entry|Select ） or where activity=0 ->Apply; （DBV|Entry|Select） and where binary-activity=1->Apply，如上图 4-35 所示，本例选中了 0 个样本，表示 10 个负样本中有 0 个样本判断成阳性样本。以上结果表明测试集的拟合结果 符合要求。