药代动重点及思考题

药代动力学复习重点柳晓泉老师讲课部分（第一、三、四、九、十二章）：第一章、概述药物的体内过程：ADME，即药物的吸收、分布、代谢和排泄。

药物代谢动力学：定量研究药物（包括外来物质）在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律的一门学科。

第三章、药物的代谢研究一、药物的代谢部位和代谢酶1、肝脏为药物的主要代谢部位，含有许多Ⅰ相代谢酶及Ⅱ相代谢酶；此外许多肝外组织（小肠、肺、肾等）也参与了药物的代谢。

Ⅰ相代谢酶主要是氧化、还原、水解；Ⅱ相代谢酶主要是结合酶或甲基化、乙酰化，进而药物被排除体外。

2、最重要的代谢酶——P450酶，其生物学特性：（重要、43页）1）P450酶是一个多功能的酶系：可以在催化一种底物的同时产生几种不同的代谢物；2）P450酶对底物的结构特异性不强：可代谢各种类型化学结构的底物；3）P450酶存在明显的种属、性别和年龄的差异；4）P450酶具有多型性，是一个超级大家族：5）P450酶具有多态性：按代谢速度快慢可分为强代谢型和弱代谢型。

多态性主要是由于其基因缺陷所致，这种基因缺陷可能是由遗传变异所造成的。

3、EMS：强代谢型4、PMS：弱代谢型5、人肝微粒体中参与药物代谢的P450酶类型：CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP2E、CYP3A二、影响药物代谢的因素：1、代谢相互作用；2、种属差异性；3、年龄和性别的差异；4、遗传变异；5、病理状态。

第四章、经典房室模型理论一、房室模型及其基本原理1、房室模型中的房室划分依据：依据药物在体内各组织或器官的转运速率而确定的，只要药物在其间的转运速率相同或相似，就可以归纳成为一个房室。

（可分为一房室模型、二房室模型、多房室模型）2、药动学参数（主要出现在名解中，可用文字或公式回答，69页，同时掌握这些参数的意义）1）名词解释：药峰时间、药峰浓度、表观分布容积、消除速率常数、消除半衰期、血药浓度-时间曲线下面积、生物利用度、绝对生物利用度、相对生物利用度、清除率。

二、一房室模型（掌握最后的计算公式以及参数相互之间的关系，推导过程无需掌握）A、单剂量给药：1、静注给药：书本71页，公式4-27、4-29、4-31、4-352、静脉滴注：1）公式4-40、4-45；2)稳态水平高低取决于滴注速率，达到稳态所需的时间取决于药物的消除半衰期，而与滴注速度无关。

B、多剂量给药：1、名解：Css、（Cmax）ss、（Cmin）ss、稳态时的平均血药浓度、稳态水平分数、负荷剂量、累计系数（可用公式或文字回答）。

2、为什么经4-6个半衰期药物就已基本达到稳态浓度？（第78页）三、掌握各房室模型动力学特征：（图结合文字）一房室模型静注给药的血药浓度-时间曲线；二房室模型静注给药的血药浓度-时间曲线，以及其动力学特征（第80、81页）四、房室模型存在的问题：1、相对性、抽象性、主观随意性；2、只适合于描述在体内为线性动力学特征的药物；3、使用时应注意其前提假设。

第九章、药代动力学与药效动力学结合模型一、大多数药物体内产生的作用是直接和可逆的，其主要特点为：1、一旦药物达到作用部位即可产生相应的药理效应；2、一旦药物从作用部位消除，其所产生的相应的药理效应也随之消失；3、药物的作用强度与作用部位的药量存在一定的量效关系。

二、血药浓度-效应曲线的类型。

1、血药浓度-效应的S形曲线血药浓度-效应曲线呈S行曲线，其形状与体外的量效曲线的形状基本一致，给药后每一时间点上的浓度和效应都是严格的一一对应关系，这表明效〈〉应药量的变化平行于血药浓度的变化。

2、血药浓度-效应的逆时针滞后曲线某些药物的血药浓度-效应的曲线呈现明显的逆时针滞后环。

给药后每一时间点上的浓度和效应不是严格的一一对应关系，效应的峰值明显滞后于血药浓度峰值，这表明效应室不在血液室，因而出现效应滞后于血药浓度的现象。

3、血药浓度-效应的顺时针曲线某些药物血药浓度-效应的曲线呈现明显的顺势针环，给药后每一时间点上的浓度和效应也不是严格的一一对应关系，与血药浓度上升期相比，下降期内同样的血药浓度所对应的效应明显减弱，这表明药物在体内可能出现了快速耐受性。

三、药效学参数Keo的意义：为药物从效应室中的消除速率常数，单位时间的倒数。

用以反映药物从效应室中的消除速率。

表示当Keo﹥α时，无明显滞后现象；当β＜Keo＜α时，在消除相时药物从效应室中的消除与其在血浆中的消除相平行；Keo＜β时，药物在效应室中的滞留时间长于骑在血浆中的滞留时间。

第十二章、新药临床前研究药物代谢动力学研究一、导致药物体内外结果不一样的原因：1、药物首关消除较强或代谢太快，半衰期太短；2、药物不易通过肠粘膜被吸收，导致生物利用度太低；3、药物不易通过生物膜二进入靶器官发挥疗效；4、药物下体内形成的毒性代谢物。

二、临床前药动学研究实验设计的基本原则1、实验药品：应与药效学和毒理学研究使用的药品相一致。

2、实验动物：一般采用健康成年动物。

实验动物选择原则如下：1）首选动物尽可能与药效学和毒理学研究使用的动物一致；2）尽量在清醒状态下试验，动力学研究最好从同一动物多次采样；3）创新药应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿动物，另一种为非啮齿动物，其目的主要是了解药物在体内过程有无明显种属差异；4）试验中应注意雌雄动物兼用，用以了解药物体内过程是否存在明显的性别差异；5）口服类药物不宜用兔等食草类动物，因为这类动物的吸收不规则。

3、剂量选择：应设置3-5个剂量组，剂量选择可参考药效学和毒理学研究所用的剂量，其高剂量最好接近最小中毒剂量，中剂量相当于有效剂量，这样所得结果更有利于解释药效学和毒理学研究中的对象。

设置三个剂量的主要目的是考察药物在体内的动力学过程是否属于线性。

4、给药方式和途径：应尽可能和临床用药一致，对于大动物如犬应使用和临床一致的剂型。

5、生物样品分析方法的痣选择：1）色谱法：小分子药物首选方法；免疫学方法：大小分子均适用，多用于蛋白多肽类物质检测；放射性标记法：适于大小分子，灵敏度高，专一性不如色谱法，主要用于药物在体内的分布和排泄研究，解决物料平衡问题；微生物法：主要用于抗生素类药物的测定。

（大分子药物首选免疫法、同位素法。

小分子药物首选色谱法、同位素法）2）生物样品的特点：取样量少、药物浓度低、干扰物质多及个体差异大。

三、临床前药动学研究方法1、采样点的确定：一般在吸收分步相至少需要2-3个采样点，平衡相至少需要3个采样点，消除相至少需要4-6个采样点。

整个采样时间至少应持续到3-5个半衰期，或持续到血药峰浓度Cmax的1/10-1/20。

2、药物的吸收：1）吸收速度：通过血药浓度-时间曲线来反映。

Cmax和tmax是反映药物吸收速度的两个最直观的指标和参数，常常用于评价药物的吸收。

2）吸收程度：通过血药浓度-时间曲线下面积AUC来反映。

3、影响血浆蛋白结合的因素：陈西敬老师（第二、五、六章，重点以思考题的形式给出）：第二章、药物体内转运1、影响药物胃肠吸收的因素有哪些？1）药物和剂型的影响2）胃排空时间的影响3）首过效应4）肠上皮的外排5）疾病6）药物相互作用2、简述常用的研究肠吸收的方法及其特点。

（重要）1）整体动物实验法：能够很好地反映给药后药物的吸收过程，是目前最常用的研究药物吸收的实验方法。

但是存在以下缺点：(1)不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制；(2)生物样本中的药物分析方法干扰较多，较难建立；(3)由于试验个体间的差异，导致试验结果差异较大；(4)整体动物或人体研究所需药量较大，周期较长。

这些缺点使整体动物模型和人体试验方法不适合应用于药物开发早期的快速筛选工作。

2）在体肠灌流法：本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。

3）离体肠外翻法：该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。

4）Caco-2细胞模型法：Caco-2细胞的结构和生化作用都类似于人小肠上皮细胞，并且含有与刷状缘上皮细胞相关的酶系。

应用Caco-2细胞模型研究药物吸收具有许多整体和离体模型所不具备的优点：(1) 由于Caco-2细胞易于培养且生命力强，细胞培养条件相对容易控制，能够简便、快速地获得大量有价值的信息;(2)Caco-2细胞来源是人结肠癌细胞，同源性好，可用来测定药物的细胞摄取及跨细胞膜转运;(3)存在于正常小肠上皮中的各种转运体、代谢酶等在Caco-2细胞中大都也有相同的表达，因此更接近药物在人体内吸收的实际环境，可用于测定药物在细胞内的代谢和转运机制;(4)可同时研究药物对粘膜的毒性;(5)试验结果的重现性比在体法好。

不足：1）酶和转运蛋白的表达不完整，此外来源，培养代数，培养时间对结果有影响；2）缺乏粘液层，需要时可与HT-29细胞共同培养。

3、研究脑分布的常用方法有哪些？1）在体法（1）快速颈内动脉注射技术（2）静脉注射给药后脑部取样技术（3）脑灌流技术（4）脑血管灌流/除去毛细血管技术2）离体法（1）离体脑微血管片的制备（2）药物摄取试验3）原代脑微血管内皮细胞（BCEC）培养技术（1）细胞摄取试验（2）转运试验4、平衡透析法与超滤法研究药物蛋白结合率的优缺点及注意事项。

（简答题答点即可，论述则需展开）1）平衡透析法:优缺点：采用平衡透析法测定药物血浆蛋白结合率实验要求较低，简单易行，因此应用最为广泛。

但缺点是比较费时，通常需要48小时左右才能达到平衡，故最好是在低温环境下进行，以防蛋白质可能被破坏。

注意事项：（1）道南（Donnan）效应：由于蛋白质和药物均带电荷，这样膜两侧药物浓度即使在透析达到平衡后也不会相等，这种现象就称之为道南（Donnan）效应。

采用高浓度的缓冲液或加中性盐溶液，最大限度地降低这种效应。

（2）药物在半透膜上有无保留：药物与膜的吸附影响因素较多，结合程度取决于药物的特点及膜的化学特性，当结合程度很高时，就会对结果影响较大。

设立一个对照组，考察药物与半透膜的吸附程度，如果吸附严重，就应该考虑换膜或者采用其他研究方法。

（3）空白干扰：有时从透析膜上溶解下来的一些成分会影响药物的测定，如用紫外或荧光法，因此在实验之前应该对膜进行预处理，尽可能去除空白干扰。

（4）膜完整性检验：透析结束后，要检查透析外液中是否有蛋白溢出，即检查半透膜的稳定性，如有蛋白溢出，需换膜重复实验。

（5）当药物在水中不稳定或易被血浆中酶代谢时，不易用此法。

（6）应防止蛋白质的破坏。

2）超过滤法：优缺点：该法优点是快速，只要有足够的滤液分析即可停止试验，可用于不稳定的药物的蛋白结合率的测定。

如果用微量超过滤装置，蛋白用量可少，故可用于在体的血浆蛋白结合率测定，但用量少的情况下，要特别注意与膜结合的问题。

注意事项：（1）不同型号的滤过膜对结合率测定结果的影响。