外源化学物致突变作用优秀课件

谷胱甘肽-S-转移酶 N-乙酰转移酶 UDP-葡糖醛酸转移 酶
CYPs参与了90%以上的化合物代谢
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▲修复功能的个体差异 O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（MGMT） 聚（二磷酸腺苷-核糖）多聚酶（PARP） 是另一类参与DNA断裂修复酶 其他 DNA错配修复酶
2 移码突变（frameshift mutation）
一对或几对（3对除外）的碱基减少或增加，以 致受损点开始碱基序列完全改变
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点突变模式图 18
移码突变模式图
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染色体畸变(chromosome aberration)
结构改变
染色单体型畸变 （chromatid-type aberration) 染色体型畸变 （chromosome-type aberration)
基因型控制生物性状的基因组成 表型是在发育过程中，由基因所控制生物性 状的具体表现
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细胞分裂周期
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有丝分裂
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减 数 分 裂
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致突变类型
基因突变
1 碱基置换（base substitution）
指某一碱基配对性能改变或脱落所致的突变 转换：嘌呤→嘌呤，嘧啶→嘧啶 颠换：嘌呤→嘧啶，嘧啶→嘌呤
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染色体结构异常类型
1 缺失 deletion-del 2 易位 translocation-t
3 等臂染色体 isochromosome-iso 4 插入 insersion-ins 5 重复 duplication-dup 6 倒位 inversion-inv 7 双着丝粒染色体 dicentric chromosome-dic 8 环状染色体 ring chromosome –r
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易位
缺失
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插入 insertion-ins 重复 duplication-dup
A A
B B
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倒位 inversion-inv
A
B
B
A
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非整倍体与多倍体 (aneuploid and polyploid)
数目改变
二倍体 三倍体
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致突变作用机制
引起突变的DNA变化
碱基损伤
1. 碱基错配 2. 平面大分子嵌入DNA链 3. 碱基类似物取代 4. 碱基的化学结构改变或破坏
OH HH
O-
NH2 N
N
O
NH H O
N
HN
NH2 N
N
O
H HO
O
P
O
O H HH
O-
O NH
N
O
O
H
H
HO
HH
O
P
O-
O-
DNA加合
OH OH
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引起突变的细胞分裂过程改变
1 与微管蛋白二聚体结合 2 与微管上的巯基结合 3 已组装好微管的破坏 4 中心粒移动受阻 5 其他作用 其他改变 1 DNA高保真复制受损 2 DNA修复受损
遗传结构本身的变化及引起的变异，是遗传 物质的一种可遗传的变异，是致突变作用的 后果
自发突变 (spontaneous mutation) 诱发突变 (induced mutation)
基因突变（gene mutation）
一个或几个DNA碱基对的改变
染色体畸变(chromosome aberration)
染色体数目及结构的改变
致突变物(mutagen) 能够引起突变的物质
遗传毒理学（genetic toxicology） 研究化学性和放射性物质的突变作用以
及人类接触致突变物可能引起的健康效应
⑴ 研究致突变的作用机制 ⑵ 应用检测系统发现和探究致突变物 ⑶ 提出评价致突变物健康危害的方法
遗传毒性 (genetic toxicity)
将体细胞全部染色体按大小形态等方式排列
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DNA分子模型
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染 色 体 结 构
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人类染色体核型 荧光染色照片
人类染色体核型照片
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中 心 法 则
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体细胞和生殖细胞
体细胞：癌变 生殖细胞：突变可以传给下一代
显性突变 纯合或杂合表型均异常 隐性突变 纯合表型异常
杂合表型正常，为携带者
基因型与表型
指对基因组的损害能力,包括对基因组的毒 作用引起的致突变性及其他各种不同效应
致突变性（mutagenicity)
指引起遗传物质发生突变的能力
DNA 遗传信息储存之处，大分子
脱氧核糖+磷酸+碱
基因 DNA分子中最小的具有完整功能的单位
染色质与染色体
DNA + 组蛋白 + 非组蛋白 + 少量RNA
核型
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化学毒物致突变作用的结果
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机体对致突变作用影响
（一）DNA损伤的修复
1 直接修复 光复活（photoactivation）光裂合酶 “适应性”反应 烷基转移酶 O6-甲基鸟嘌呤 -DNA甲基化转移酶（MGMT）
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2 切除修复
a 核苷酸切除修复(Nucleotide excision repair) b 碱基切除修复(Base excision repair)
外源化学物致突变作用
基本概念
遗传（heredity）
物种通过各种繁殖方式保证世代间生命延续 的过程
变异（variation）
亲子之间或子代个体之间出现不同程度的差 异
致突变作用（mutagenesis）
外来因素，特别是化学因子引起细胞核中的 遗传物质发生改变的能力
可随细胞分裂过程而传递
突变（mutation）
谷胱甘肽硫转移酶(GST) 体内重要的解毒酶系之一，许多疏水性及亲电子 物质通过GST与谷胱甘肽结合形成硫醚酸，经尿 排除体外。
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参与化学物代谢的主要酶类
人肝中I相和II相代谢酶
I 相酶
II 相酶
CYP1A1/2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4/5 NADPH-醌氧化还原 酶(CPR)
3 错配修复 (Mismatch repair) 4 双链断裂修复 5 交联修复 6 呼救性修复（SOS repair）
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DNA 修复系统 DNA Repair systems
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（二）遗传因素对致突变作用的影响
▲代谢酶遗传多态性
氧化代谢酶 细胞色素P-450是机体代谢化学毒物的主要酶类
酯酶 环氧水化酶（EH）
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Байду номын сангаас 碱基错配
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碱基类似物取代
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碱基化学结构改变 29
DNA链损伤
1 二聚体的形成 (dimer) 2 DNA加合物 (DNA adduct) 3 DNA-蛋白质交联物 (DNA-protein
crosslinks, DPC)
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N
HO H
HO
OP
O
N
O H HH
O-
N
N
H HO OP
O