外源化学物致突变作用优秀课件
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第七章外源化学物致突变作用(共56张PPT)
突变的菌株必需依赖外源性的组氨酸才能生长，而在无组氨酸的选择 性培养基上不能存活。致突变物可使其基因发生回复突变，使它在缺 乏组氨酸的培养基上也能生长。计算诱发的回复菌落数即可判断化学 毒物的致突变性。
2. 常用菌株：鼠伤寒沙门菌组氨酸缺陷型突变株为指示微生物。 目前推荐使用
TA100 TA102
特点：它主要含有混合功能氧化酶(MFO)，是国内常规应用于体外致突变试验的代谢活化系统。
第四节
机体对致突变作用的影响
对标准致突变实验组合的结果进一步研究时，可以 缺点：S9随实验动物种属或器官不同而有差异；
有些中药能够抗突变作用，而其他一些则具有诱导突变的作用，如抗肿瘤药山慈菇能诱导小鼠骨髓嗜多染红细胞微核率增加；
过程。
碱基切除修复是细胞对碱基氧化损伤的主 要防御系统。
（三）核苷酸切除修复
使细胞具有从DNA上移除较大损伤。
所有生物体最常见的修复机制。基本可以修复所有种
类的DNA损伤。 过程：内切酶， ①损伤识别；②损伤两侧切除
损伤链；③切除寡聚核苷酸；④修复合成填补产 生的缺口；⑤DNA连接酶封闭，恢复原有DNA序列。
骨髓细胞微核试验的不足
某些化ห้องสมุดไป่ตู้物在骨髓难以达到有效浓度。
骨髓中的SCE是动态平衡，其不断成熟为红细胞
，红细胞又衰老死亡。 化学物毒物主要在肝脏活化，其活化中间产物可
能在到达骨髓之前消失。
仅观察体细胞其结果外推其他组织应慎重。
微核实验进展
体外微核试验：中国仓鼠肺细胞/中国仓鼠卵巢细胞/中国仓
检测化学物的致突变性的目的：
3、谷胱甘肽硫转移酶 缺点：S9随实验动物种属或器官不同而有差异；
鉴定生殖细胞和体细胞的致突变物； －基因突变和染色体畸变的检测可直接反映外源化学物的致突变性，是评价化学物致突变性唯一可靠的方法。
2. 常用菌株：鼠伤寒沙门菌组氨酸缺陷型突变株为指示微生物。 目前推荐使用
TA100 TA102
特点：它主要含有混合功能氧化酶(MFO)，是国内常规应用于体外致突变试验的代谢活化系统。
第四节
机体对致突变作用的影响
对标准致突变实验组合的结果进一步研究时，可以 缺点：S9随实验动物种属或器官不同而有差异；
有些中药能够抗突变作用，而其他一些则具有诱导突变的作用，如抗肿瘤药山慈菇能诱导小鼠骨髓嗜多染红细胞微核率增加；
过程。
碱基切除修复是细胞对碱基氧化损伤的主 要防御系统。
（三）核苷酸切除修复
使细胞具有从DNA上移除较大损伤。
所有生物体最常见的修复机制。基本可以修复所有种
类的DNA损伤。 过程：内切酶， ①损伤识别；②损伤两侧切除
损伤链；③切除寡聚核苷酸；④修复合成填补产 生的缺口；⑤DNA连接酶封闭，恢复原有DNA序列。
骨髓细胞微核试验的不足
某些化ห้องสมุดไป่ตู้物在骨髓难以达到有效浓度。
骨髓中的SCE是动态平衡，其不断成熟为红细胞
，红细胞又衰老死亡。 化学物毒物主要在肝脏活化，其活化中间产物可
能在到达骨髓之前消失。
仅观察体细胞其结果外推其他组织应慎重。
微核实验进展
体外微核试验：中国仓鼠肺细胞/中国仓鼠卵巢细胞/中国仓
检测化学物的致突变性的目的：
3、谷胱甘肽硫转移酶 缺点：S9随实验动物种属或器官不同而有差异；
鉴定生殖细胞和体细胞的致突变物； －基因突变和染色体畸变的检测可直接反映外源化学物的致突变性，是评价化学物致突变性唯一可靠的方法。
第七章外源化学物致突变作用
掌握：遗传毒理学相关概念；化学毒物致 突变类型；观察化学致突变物作用的基本 方法。
熟悉：化学毒物的致突变作用及其后果. 了解：机体对致突变作用的影响.
第一节 概述
案例 1 食品的致突变性
人类的食物中存在某些致突变的化合物。 在这些化合物中，除了本来就存在食品中 外，有相当一部分是在烹调加工过程中形 成的。
1.概念： 基因中DNA序列的变化。亦称点突变，是组成一个染色 体的一个或几个基因发生改变，不能用学显微镜直接 观察。
2.类型： （1）根据基因结构的改变分类：
碱基置换、移码突变
（一）碱基置换（base substitution）
某一碱基配对性能改变或 脱落所致的突变。 转换：同类碱基间的取代。 颠换 ：不同类碱基间的取 代。
蛋白质含量最高的肉类在烹调时可形成大 量致突变物。这是由于蛋白质热解时可形 成许多含氮的杂环物质，提供了致突变物 的前体。
案例2 化妆品的致突变性
由于育发、染发、烫发、脱发、美乳、健 美、除臭、祛斑和防晒的化妆品属于特殊 用途化妆品。由于配方中含有特殊的功效 成分如育发剂中含有氮芥、染发剂中含有 邻苯二胺，这些物质在体现功效的同时， 常具有强致突变性，其安全性日益收到重 视。卫生部对特殊用途化妆品的安全性评 价有明确规定，Ames试验是试验组合中的 必做项目。
第七章 外源化学物致突变作用
一般毒性作用 特殊毒性作用
（致畸、致突变、致癌）——“三致”作用
致突变作用---造就了“蜘蛛侠”？
现实生活中……
2公斤重的太空茄
经历过太空遨游的辣椒种子，经宇宙射线照射大多发生了遗传性基因突变。 太空椒的培育利用了可遗传的变异：基因突变
目的要求
表 21-2 点突变的类型(以 Tyr 的密码子为例)
熟悉：化学毒物的致突变作用及其后果. 了解：机体对致突变作用的影响.
第一节 概述
案例 1 食品的致突变性
人类的食物中存在某些致突变的化合物。 在这些化合物中，除了本来就存在食品中 外，有相当一部分是在烹调加工过程中形 成的。
1.概念： 基因中DNA序列的变化。亦称点突变，是组成一个染色 体的一个或几个基因发生改变，不能用学显微镜直接 观察。
2.类型： （1）根据基因结构的改变分类：
碱基置换、移码突变
（一）碱基置换（base substitution）
某一碱基配对性能改变或 脱落所致的突变。 转换：同类碱基间的取代。 颠换 ：不同类碱基间的取 代。
蛋白质含量最高的肉类在烹调时可形成大 量致突变物。这是由于蛋白质热解时可形 成许多含氮的杂环物质，提供了致突变物 的前体。
案例2 化妆品的致突变性
由于育发、染发、烫发、脱发、美乳、健 美、除臭、祛斑和防晒的化妆品属于特殊 用途化妆品。由于配方中含有特殊的功效 成分如育发剂中含有氮芥、染发剂中含有 邻苯二胺，这些物质在体现功效的同时， 常具有强致突变性，其安全性日益收到重 视。卫生部对特殊用途化妆品的安全性评 价有明确规定，Ames试验是试验组合中的 必做项目。
第七章 外源化学物致突变作用
一般毒性作用 特殊毒性作用
（致畸、致突变、致癌）——“三致”作用
致突变作用---造就了“蜘蛛侠”？
现实生活中……
2公斤重的太空茄
经历过太空遨游的辣椒种子，经宇宙射线照射大多发生了遗传性基因突变。 太空椒的培育利用了可遗传的变异：基因突变
目的要求
表 21-2 点突变的类型(以 Tyr 的密码子为例)
外源性化学物致突变作用
36
终止密码突变
❖ 链终止突变：指无义突变使肽链过早终止。 ❖ 延长突变：指如果终止密码子因突变而为氨基酸编码，
结果产生过长的肽链的现象。
37
酪氨酸
天冬氨酸
天冬酰胺
组氨酸
半胱氨酸
苯丙氨酸
丝氨酸
酪氨酸
38
（二）移码突变（frameshift mutation)
➢ 指发生一对或几对不等于3的倍数的碱基减少或增加， 以致从受损点开始碱基序列完全改变，形成错误的密码， 并转译为不正常的氨基酸。
➢ 动物正常体细胞染色体数目2n为标准，为二倍体，又称双体 （disomy）。染色体数目异常可能表现为整倍性畸变和非 整倍性畸变。
➢ 整倍性畸变可能出现单倍体、三倍体或四倍体。超过二倍体 的整倍性畸变也统称为多倍体。非整倍性畸变系指比二倍体 多或少一条或多条染色体(2n+1, 2n-1)。
55
整 倍 性 畸 变
➢突变基因：基因内存在突变的基因； ➢野生型基因：没有发生突变的基因。
28
(一) 碱基置换（base subsititution)
碱基置换是某一碱基配对性能改变或脱落而 引起的突变。
➢ 转换(transition)：即嘌呤到嘌呤或嘧啶到嘧啶的变化 ➢ 颠换(transversion) ：即嘌呤到嘧啶或嘧啶到嘌呤的变化
51
(4) 易位(translocation)：从某个染色体断下的节段接到另一 染色体上称为易位。
52
➢染色体结构异常是染色体或染色单体断裂所致。 ➢当断端不发生重接或虽重接而不在原处，即可出现
染色体结构异常。
53
三、染色体数目异常
Normal human Karyotype: 46, XY
终止密码突变
❖ 链终止突变：指无义突变使肽链过早终止。 ❖ 延长突变：指如果终止密码子因突变而为氨基酸编码，
结果产生过长的肽链的现象。
37
酪氨酸
天冬氨酸
天冬酰胺
组氨酸
半胱氨酸
苯丙氨酸
丝氨酸
酪氨酸
38
（二）移码突变（frameshift mutation)
➢ 指发生一对或几对不等于3的倍数的碱基减少或增加， 以致从受损点开始碱基序列完全改变，形成错误的密码， 并转译为不正常的氨基酸。
➢ 动物正常体细胞染色体数目2n为标准，为二倍体，又称双体 （disomy）。染色体数目异常可能表现为整倍性畸变和非 整倍性畸变。
➢ 整倍性畸变可能出现单倍体、三倍体或四倍体。超过二倍体 的整倍性畸变也统称为多倍体。非整倍性畸变系指比二倍体 多或少一条或多条染色体(2n+1, 2n-1)。
55
整 倍 性 畸 变
➢突变基因：基因内存在突变的基因； ➢野生型基因：没有发生突变的基因。
28
(一) 碱基置换（base subsititution)
碱基置换是某一碱基配对性能改变或脱落而 引起的突变。
➢ 转换(transition)：即嘌呤到嘌呤或嘧啶到嘧啶的变化 ➢ 颠换(transversion) ：即嘌呤到嘧啶或嘧啶到嘌呤的变化
51
(4) 易位(translocation)：从某个染色体断下的节段接到另一 染色体上称为易位。
52
➢染色体结构异常是染色体或染色单体断裂所致。 ➢当断端不发生重接或虽重接而不在原处，即可出现
染色体结构异常。
53
三、染色体数目异常
Normal human Karyotype: 46, XY
外源化学物致突变作用2
首都医科大学
2012-11-12
Page 17
3. 双链断裂修复
DNA双链断裂严重威胁细胞存活。 未修复的双链断裂可以启动 DNA 损伤反应系统，使 细胞阻滞于周期的某一期或诱发细胞凋亡。 双链断裂可以通过同源重组或者非同源末端连接机 制被修复。
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第七章
外源化学物致突变作用
第一节 概述 第二节 外源化学物致突变的类型 第三节 外源化学物致突变作用的机制和后果 第四节 机体对致突变作用的影响 第五节 观察外源化学物致突变作用的基本方法
第三节 外源化学物致突变作用的后果
突变的后果，主要取决于化学毒物所作用的靶细 胞，是生殖细胞，还是体细胞。
体细胞突变：仅能在直接接触该物质的个体身上表现出来， 而不可能遗传到下一代。 生殖细胞突变：可遗传到下一代。
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一、DNA损伤的修复 二、遗传因素对致突变作用的影响
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一、DNA损伤的修复
1. 直接修复（direct repair） 2. 切除修复（excision repair） 3. 双链断裂修复（double-strand break repair） 4. 交联修复（crosslink repair）
（2）“适应性”反应（adaptive response）
鸟嘌呤O-6位被烷化，易造成碱基错配。 机体有一种修复功能，主要依赖烷基转移酶作用，将鸟嘌呤O6位甲基 转给蛋白质，O-6甲基鸟嘌呤-DNA甲基化转移酶（MGMT）。这样鸟 嘌呤可恢复其正常的碱基配对特性。
外源化学物致突变作用 (2)优秀课件
一、基因突变—碱基置换
碱基置换(base substitution)：指某一碱基 配对性能改变或脱落所致的突变。
转换(transition)：即嘌呤到嘌呤或嘧啶到嘧啶 的变化 颠换(transversion):即嘌呤到嘧啶或嘧啶到嘌 呤的变化
一、基因突变—碱基置换
致突变 物
DNA 复制
脱落
DNA链
配对性能改变
碱基
DNA 再次 复制
错误 配对
DNA链 另外 碱基对
一、基因突变—碱基置换
A
G
T
C
转换 颠换
一、基因突变—碱基置换
后果
转换和颠换的结果取决于其在蛋白质合成过程 中的错义密码和无义密码的多少。 有一个碱基发生转换或颠换，只有这一种相应 的氨基酸发生改变。 同义突变(missense mutation)：指没有改变 基因产物氨基酸序列的改变。
学因子引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且此 种改变可随同细胞分裂过程而传递
致突变物(mutagen)：凡能引起生物体遗传物质发生
改变的化学物质或任何环境因子，又称诱变剂。 直接致突变物(direct-acting mutagen)：具有很高的 化学活性，其原型就可引起生物体突变的物质 间接致突变物（indirect-acting mutagen)：本身不能 引起突变，必须在体内经过代谢活化，才具有致突变 性的物质。
因为这种变化起源于基因和染色体，所以，是 可遗传的变异。
第一节 概述
从发生原因上，可分为：
自发突变(spontaneous mutation)：是由于普 遍存在的未知因素作用下，在自然条件下发生 的突变
特点：发生过程长、频率很低，与物种进化有关
第八章外源化学物致突变作用ppt课件
二、致突变试验中的一些问题
1. 阴性和阳性对照的设立 2. 体外试验的活化系统 S9 3. 致突变试验与致癌试验的关系
4.试验结果在毒理学安全性评价中的 作用。
质量控制 a）阴性对照组和阳性对照组的设立 b）盲法观察； c）资料处理； d）实验结果重现性。 阴性结果判定条件 阳性结果判定条件
三、常用的致突变试 验方法
受试组回变菌落数≥阴性对照组回变菌落 数的2倍,并有剂量反应关系或至少某一测试 点有可重复的并有统计学意义的阳性反应.
▲ 点试法: 如受试物点样纸片周围长出较多密集的回
变菌落,与阴性对照组相比有明显区别.
结果报告(平板掺入法) 阳性结果至少重复试验共3次,阴性结果
至少重复试验共2次,才能作出判断.
2.多倍体 ——细胞染色体数目成倍增加。 (三倍体,四倍体等)
第三节 化学毒物致突变作用的
机制及后果
一、机制
（一）引起DNA突变
1.碱基损伤 1）碱基错配 2）碱基类似物的取代 3）碱基的结构改变或破坏 4）平面大分子嵌入DNA链
2。DNA链受损 1）二聚体的形成 2）DNA加合物形成 3）DNA-蛋白质交联物形成
毒理学基础
第八章 外源化学物的致突变作用
第一节 概述
一、基本概念
1. 变异(variation)-----由于遗传物质在自我复 制过程 中的偶而失误,或由于个体发育与 生存受到变化的内外环境条件的影响,一 种物种在个体或历代间的性状出现不同 程度的差异.
2. 突 变 （ mutation ） ——因遗传结构本 身的改变及其引起的变异（可遗传的 变异)。
本试验使用的TK座位杂合子(TK+/-)细胞， 它单步正相突变就会形成TK+/-表型，失去 TK活性，获得TFT抗性，即能像杂合子一 样利用从头合成途径在普通培养基中生长， 又能在TFT选择性培养基中存活，此时存 活的即为自发或致突变的TK+／-集落．
第七章外源化学物致突变作用ppt课件
第二节 化学物致突变的类型
病原体侵入机体，消弱机体防御机能 ，破坏 机体内 环境的 相对稳 定性， 且在一 定部位 生长繁 殖，引 起不同 程度的 病理生 理过程
突变的分类
自发突变 (spontaneous mutation) 是由于普遍存在的未知因素作用下，在自然条件下发生 的突变。 特点：自发突变的发生过程长，频率极低 , 与物种的进 化有关。
遗传毒性（genetic toxicity）：指对基因组的损害能力，包 括对基因组的毒作用引起的致突变性以及其他各种不同效应。 遗传毒性的概念广泛，包括致突变性，其效应可能转变固定 为突变，也可能被修复。
病原体侵入机体，消弱机体防御机能 ，破坏 机体内 环境的 相对稳 定性， 且在一 定部位 生长繁 殖，引 起不同 程度的 病理生 理过程
突变的分类
基因突变 (gene mutation)：一个或几个DNA 碱基对的改变。 用光学显微镜观察不到，必须通过生长发育、生化、形态 等表型改变来判断。
染色体畸变 (chromosome aberration)：染色体的结构及数 目改变，可用光学显微镜进行观察。 染色体结构改变 染色体数目改变
② 错义突变：密码子中某一碱基为另一碱基取代后，密码子的 意义改变，成为另一种氨基酸的密码子。如AGU（丝氨酸）变 成了GGU（甘氨酸），则mRNA指导合成的肽链中的丝氨酸变 成了甘氨酸。 致死突变：发生在必需基团上，严重影响蛋白质功能。 渗漏突变：突变的产物仍有部分活性，表现型介于突变型与 野生型之间。 中性突变：突变不影响或基本不影响蛋白质的功能，性状改 变不明显。
致突变物 (mutagen)：指能够引起突变的物质，又称诱变剂。
病原体侵入机体，消弱机体防御机能 ，破坏 机体内 环境的 相对稳 定性， 且在一 定部位 生长繁 殖，引 起不同 程度的 病理生 理过程
第七外源化学物致突变作用演示文稿
致突变性（mutagenicity）：
引起遗传物质发生突变的能力。
二者既有联系又有区别。
第二十二页，共60页。
案例3 镰刀型细胞贫血病
镰刀型细胞贫血病是一种血液红细胞为镰刀状
的严重疾病。其特点使患者的血红蛋白β-亚基 N端的第六个氨基酸残缺是缬氨酸，而不是 正常的谷氨酸残基。
正常的血液红细胞为光滑圆形，他们能顺利通 过血管，运送氧到全身各个部位。
发生率8/1000000，仅在某些人种中有较高 的发生率，例如非洲裔的美国人为1/600。
第二十四页，共60页。
问题
镰刀型细胞贫血病发生的原因是什么？
突变的特点是什么？突变有哪些类型？突 变有什么样的后果？
第二十五页，共60页。
第二节 外源化学物的致突变类型
第二十六页，共60页。
突变的类型
第四十八页，共60页。
多倍体(polyploidy ) 指染色体数目成倍增 加。三倍体、四倍体
，由于细胞核分裂和 细胞分裂不同步所致 。
第四十九页，共60页。
染色体数目异常的基本类型
类型
公式
染色体组
整倍体
单倍体
n
(ABCD)
二倍体
2n
(ABCD) (ABCD)
三倍体
3n
(ABCD) (ABCD) (ABCD)
第七外源化学物致突变作 用演示文稿
第一页，共60页。
（优选）第七外源化学物致突 变作用
第二页，共60页。
致突变作用---造就了“蜘蛛侠”？
第三页，共60页。
第四页，共60页。
第五页，共60页。
第六页，共60页。
第七页，共60页。
第八页，共60页。
第九页，共60页。
引起遗传物质发生突变的能力。
二者既有联系又有区别。
第二十二页，共60页。
案例3 镰刀型细胞贫血病
镰刀型细胞贫血病是一种血液红细胞为镰刀状
的严重疾病。其特点使患者的血红蛋白β-亚基 N端的第六个氨基酸残缺是缬氨酸，而不是 正常的谷氨酸残基。
正常的血液红细胞为光滑圆形，他们能顺利通 过血管，运送氧到全身各个部位。
发生率8/1000000，仅在某些人种中有较高 的发生率，例如非洲裔的美国人为1/600。
第二十四页，共60页。
问题
镰刀型细胞贫血病发生的原因是什么？
突变的特点是什么？突变有哪些类型？突 变有什么样的后果？
第二十五页，共60页。
第二节 外源化学物的致突变类型
第二十六页，共60页。
突变的类型
第四十八页，共60页。
多倍体(polyploidy ) 指染色体数目成倍增 加。三倍体、四倍体
，由于细胞核分裂和 细胞分裂不同步所致 。
第四十九页，共60页。
染色体数目异常的基本类型
类型
公式
染色体组
整倍体
单倍体
n
(ABCD)
二倍体
2n
(ABCD) (ABCD)
三倍体
3n
(ABCD) (ABCD) (ABCD)
第七外源化学物致突变作 用演示文稿
第一页，共60页。
（优选）第七外源化学物致突 变作用
第二页，共60页。
致突变作用---造就了“蜘蛛侠”？
第三页，共60页。
第四页，共60页。
第五页，共60页。
第六页，共60页。
第七页，共60页。
第八页，共60页。
第九页，共60页。
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21
易位
缺失
22
插入 insertion-ins 重复 duplication-dup
A A
B B
23
倒位 inversion-inv
A
B
B
A
24
非整倍体与多倍体 (aneuploid and polyploid)
数目改变
二倍体 三倍体
25
致突变作用机制
引起突变的DNA变化
碱基损伤
1. 碱基错配 2. 平面大分子嵌入DNA链 3. 碱基类似物取代 4. 碱基的化学结构改变或破坏
遗传结构本身的变化及引起的变异，是遗传 物质的一种可遗传的变异，是致突变作用的 后果
自发突变 (spontaneous mutation) 诱发突变 (induced mutation)
基因突变（gene mutation）
一个或几个DNA碱基对的改变
染色体畸变(chromosome aberration)
3 错配修复 (Mismatch repair) 4 双链断裂修复 5 交联修复 6 呼救性修复（SOS repair）
36
DNA 修复系统 DNA Repair systems
37
（二）遗传因素对致突变作用的影响
▲代谢酶遗传多态性
氧化代谢酶 细胞色素P-450是机体代谢化学毒物的主要酶类
酯酶 环氧水化酶（EH）
26
碱基错配
27
碱基类似物取代
28
碱基化学结构改变 29
DNA链损伤
1 二聚体的形成 (dimer) 2 DNA加合物 (DNA adduct) 3 DNA-蛋白质交联物 (DNA-protein
crosslinks, DPC)
30
N
HO H
HO
OP
O
N
O H HH
O-
N
N
H HO OP
O
OH HH
O-
NH2 N
N
O
NH H O
N
HNΒιβλιοθήκη NH2 NNO
H HO
O
P
O
O H HH
O-
O NH
N
O
O
H
H
HO
HH
O
P
O-
O-
DNA加合
OH OH
31
32
引起突变的细胞分裂过程改变
1 与微管蛋白二聚体结合 2 与微管上的巯基结合 3 已组装好微管的破坏 4 中心粒移动受阻 5 其他作用 其他改变 1 DNA高保真复制受损 2 DNA修复受损
指对基因组的损害能力,包括对基因组的毒 作用引起的致突变性及其他各种不同效应
致突变性（mutagenicity)
指引起遗传物质发生突变的能力
DNA 遗传信息储存之处，大分子
脱氧核糖+磷酸+碱
基因 DNA分子中最小的具有完整功能的单位
染色质与染色体
DNA + 组蛋白 + 非组蛋白 + 少量RNA
核型
2 移码突变（frameshift mutation）
一对或几对（3对除外）的碱基减少或增加，以 致受损点开始碱基序列完全改变
17
点突变模式图 18
移码突变模式图
19
染色体畸变(chromosome aberration)
结构改变
染色单体型畸变 （chromatid-type aberration) 染色体型畸变 （chromosome-type aberration)
将体细胞全部染色体按大小形态等方式排列
8
DNA分子模型
9
染 色 体 结 构
10
人类染色体核型 荧光染色照片
人类染色体核型照片
11
中 心 法 则
12
体细胞和生殖细胞
体细胞：癌变 生殖细胞：突变可以传给下一代
显性突变 纯合或杂合表型均异常 隐性突变 纯合表型异常
杂合表型正常，为携带者
基因型与表型
谷胱甘肽-S-转移酶 N-乙酰转移酶 UDP-葡糖醛酸转移 酶
CYPs参与了90%以上的化合物代谢
39
▲修复功能的个体差异 O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（MGMT） 聚（二磷酸腺苷-核糖）多聚酶（PARP） 是另一类参与DNA断裂修复酶 其他 DNA错配修复酶
33
化学毒物致突变作用的结果
34
机体对致突变作用影响
（一）DNA损伤的修复
1 直接修复 光复活（photoactivation）光裂合酶 “适应性”反应 烷基转移酶 O6-甲基鸟嘌呤 -DNA甲基化转移酶（MGMT）
35
2 切除修复
a 核苷酸切除修复(Nucleotide excision repair) b 碱基切除修复(Base excision repair)
谷胱甘肽硫转移酶(GST) 体内重要的解毒酶系之一，许多疏水性及亲电子 物质通过GST与谷胱甘肽结合形成硫醚酸，经尿 排除体外。
38
参与化学物代谢的主要酶类
人肝中I相和II相代谢酶
I 相酶
II 相酶
CYP1A1/2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4/5 NADPH-醌氧化还原 酶(CPR)
染色体数目及结构的改变
致突变物(mutagen) 能够引起突变的物质
遗传毒理学（genetic toxicology） 研究化学性和放射性物质的突变作用以
及人类接触致突变物可能引起的健康效应
⑴ 研究致突变的作用机制 ⑵ 应用检测系统发现和探究致突变物 ⑶ 提出评价致突变物健康危害的方法
遗传毒性 (genetic toxicity)
基因型控制生物性状的基因组成 表型是在发育过程中，由基因所控制生物性 状的具体表现
13
细胞分裂周期
14
有丝分裂
15
减 数 分 裂
16
致突变类型
基因突变
1 碱基置换（base substitution）
指某一碱基配对性能改变或脱落所致的突变 转换：嘌呤→嘌呤，嘧啶→嘧啶 颠换：嘌呤→嘧啶，嘧啶→嘌呤
外源化学物致突变作用
基本概念
遗传（heredity）
物种通过各种繁殖方式保证世代间生命延续 的过程
变异（variation）
亲子之间或子代个体之间出现不同程度的差 异
致突变作用（mutagenesis）
外来因素，特别是化学因子引起细胞核中的 遗传物质发生改变的能力
可随细胞分裂过程而传递
突变（mutation）
20
染色体结构异常类型
1 缺失 deletion-del 2 易位 translocation-t
3 等臂染色体 isochromosome-iso 4 插入 insersion-ins 5 重复 duplication-dup 6 倒位 inversion-inv 7 双着丝粒染色体 dicentric chromosome-dic 8 环状染色体 ring chromosome –r
易位
缺失
22
插入 insertion-ins 重复 duplication-dup
A A
B B
23
倒位 inversion-inv
A
B
B
A
24
非整倍体与多倍体 (aneuploid and polyploid)
数目改变
二倍体 三倍体
25
致突变作用机制
引起突变的DNA变化
碱基损伤
1. 碱基错配 2. 平面大分子嵌入DNA链 3. 碱基类似物取代 4. 碱基的化学结构改变或破坏
遗传结构本身的变化及引起的变异，是遗传 物质的一种可遗传的变异，是致突变作用的 后果
自发突变 (spontaneous mutation) 诱发突变 (induced mutation)
基因突变（gene mutation）
一个或几个DNA碱基对的改变
染色体畸变(chromosome aberration)
3 错配修复 (Mismatch repair) 4 双链断裂修复 5 交联修复 6 呼救性修复（SOS repair）
36
DNA 修复系统 DNA Repair systems
37
（二）遗传因素对致突变作用的影响
▲代谢酶遗传多态性
氧化代谢酶 细胞色素P-450是机体代谢化学毒物的主要酶类
酯酶 环氧水化酶（EH）
26
碱基错配
27
碱基类似物取代
28
碱基化学结构改变 29
DNA链损伤
1 二聚体的形成 (dimer) 2 DNA加合物 (DNA adduct) 3 DNA-蛋白质交联物 (DNA-protein
crosslinks, DPC)
30
N
HO H
HO
OP
O
N
O H HH
O-
N
N
H HO OP
O
OH HH
O-
NH2 N
N
O
NH H O
N
HNΒιβλιοθήκη NH2 NNO
H HO
O
P
O
O H HH
O-
O NH
N
O
O
H
H
HO
HH
O
P
O-
O-
DNA加合
OH OH
31
32
引起突变的细胞分裂过程改变
1 与微管蛋白二聚体结合 2 与微管上的巯基结合 3 已组装好微管的破坏 4 中心粒移动受阻 5 其他作用 其他改变 1 DNA高保真复制受损 2 DNA修复受损
指对基因组的损害能力,包括对基因组的毒 作用引起的致突变性及其他各种不同效应
致突变性（mutagenicity)
指引起遗传物质发生突变的能力
DNA 遗传信息储存之处，大分子
脱氧核糖+磷酸+碱
基因 DNA分子中最小的具有完整功能的单位
染色质与染色体
DNA + 组蛋白 + 非组蛋白 + 少量RNA
核型
2 移码突变（frameshift mutation）
一对或几对（3对除外）的碱基减少或增加，以 致受损点开始碱基序列完全改变
17
点突变模式图 18
移码突变模式图
19
染色体畸变(chromosome aberration)
结构改变
染色单体型畸变 （chromatid-type aberration) 染色体型畸变 （chromosome-type aberration)
将体细胞全部染色体按大小形态等方式排列
8
DNA分子模型
9
染 色 体 结 构
10
人类染色体核型 荧光染色照片
人类染色体核型照片
11
中 心 法 则
12
体细胞和生殖细胞
体细胞：癌变 生殖细胞：突变可以传给下一代
显性突变 纯合或杂合表型均异常 隐性突变 纯合表型异常
杂合表型正常，为携带者
基因型与表型
谷胱甘肽-S-转移酶 N-乙酰转移酶 UDP-葡糖醛酸转移 酶
CYPs参与了90%以上的化合物代谢
39
▲修复功能的个体差异 O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（MGMT） 聚（二磷酸腺苷-核糖）多聚酶（PARP） 是另一类参与DNA断裂修复酶 其他 DNA错配修复酶
33
化学毒物致突变作用的结果
34
机体对致突变作用影响
（一）DNA损伤的修复
1 直接修复 光复活（photoactivation）光裂合酶 “适应性”反应 烷基转移酶 O6-甲基鸟嘌呤 -DNA甲基化转移酶（MGMT）
35
2 切除修复
a 核苷酸切除修复(Nucleotide excision repair) b 碱基切除修复(Base excision repair)
谷胱甘肽硫转移酶(GST) 体内重要的解毒酶系之一，许多疏水性及亲电子 物质通过GST与谷胱甘肽结合形成硫醚酸，经尿 排除体外。
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参与化学物代谢的主要酶类
人肝中I相和II相代谢酶
I 相酶
II 相酶
CYP1A1/2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4/5 NADPH-醌氧化还原 酶(CPR)
染色体数目及结构的改变
致突变物(mutagen) 能够引起突变的物质
遗传毒理学（genetic toxicology） 研究化学性和放射性物质的突变作用以
及人类接触致突变物可能引起的健康效应
⑴ 研究致突变的作用机制 ⑵ 应用检测系统发现和探究致突变物 ⑶ 提出评价致突变物健康危害的方法
遗传毒性 (genetic toxicity)
基因型控制生物性状的基因组成 表型是在发育过程中，由基因所控制生物性 状的具体表现
13
细胞分裂周期
14
有丝分裂
15
减 数 分 裂
16
致突变类型
基因突变
1 碱基置换（base substitution）
指某一碱基配对性能改变或脱落所致的突变 转换：嘌呤→嘌呤，嘧啶→嘧啶 颠换：嘌呤→嘧啶，嘧啶→嘌呤
外源化学物致突变作用
基本概念
遗传（heredity）
物种通过各种繁殖方式保证世代间生命延续 的过程
变异（variation）
亲子之间或子代个体之间出现不同程度的差 异
致突变作用（mutagenesis）
外来因素，特别是化学因子引起细胞核中的 遗传物质发生改变的能力
可随细胞分裂过程而传递
突变（mutation）
20
染色体结构异常类型
1 缺失 deletion-del 2 易位 translocation-t
3 等臂染色体 isochromosome-iso 4 插入 insersion-ins 5 重复 duplication-dup 6 倒位 inversion-inv 7 双着丝粒染色体 dicentric chromosome-dic 8 环状染色体 ring chromosome –r