喹诺酮类药物

药物的光毒性比较：洛美沙星，氟罗沙星>司帕沙
星>依诺沙星>克林沙星>曲伐沙星>加替沙星>莫西沙星 >氧氟沙星，环丙沙星，诺氟沙星
关节病变
早年动物实验，服用喹诺酮药物100-500 mg/kg.d后，其负重关节软骨发生破坏性改 变，部分动物表现关节肿胀，活动受限。
关节病变
软骨毒性的机制：FQNs与镁离子发生螯合反应，造成局
OH
3
2 1
F
6
4
O
R
7
8
N
R
R
第二代
wenku.baidu.com第一代
第三代 氟喹诺酮类
氟甲喹
氟喹诺酮母核
研究发现，母核上为萘啶环的喹诺酮毒性一般 比喹啉环的喹诺酮大
氟喹诺酮药物构效关系
•控制抗菌强度以及抗G+菌活性
•OH<F<Cl<OCH3<NH<CH3 增加脂溶性，组织亲和力，细胞 穿透力以及与DNA旋转酶的结合 •活性所必需基团 •药物与受体酶蛋白形成离子键和氢键 •抗菌活性增强
儿童用药的合理性
学者观点：不宜用于18岁下骨髂生长发育尚未完全儿童患者，但在目前尚无其他 有效安全治疗药物的感染患者，可充分权衡利弊后采用，如假单胞菌感染引起儿 童肺囊性纤维化（目前氟喹诺酮在儿科领域应用的有关资料主要是关于环丙沙星 的），但尚需进行严格对照试验，以确定其治疗作用和远期安全性(骨、关节)。 其他应用：治疗其他疗法难以对付的重度感染，如伤寒发热、志贺菌性痢疾和肠 杆菌脑膜炎。 权威文献：在小儿、18岁以下青少年、孕妇、哺乳期妇女中应用的安全性和有效 性尚未建立，该药应避免用于18岁以下的未成年人(《中华人民共和国药典临床用 药须知》)。 18岁以下未成年患者避免使用本类药物，妊娠期及哺乳期患者避免应用本类药物 (《抗菌药物临床应用指导原则》)。 药品说明书：不宜使用，避免使用，禁用。
光敏毒性
表现：光毒性反应的表现：红斑、水肿、色素 沉着等，严重者出现大疱性皮炎。 相关性：与剂量密切相关。 光毒性还与8位母核上取代基团、紫外光照 射强度和时间，以及机体自身的敏感性有关。 而与年龄无关。
光敏毒性
8位取代基的光毒性比较：F≥Cl>N>H>CF3>OCH3
代表药物： F—司帕沙星、氟罗沙星、洛美沙星 Cl—克林沙星 OCH3—加替沙星、莫西沙星、吉米沙星
FQNs的临床应用—呼吸系统感染
CAP
不建议将呼吸FQNs作为一线用药,可用于二代头孢、青霉素 类药物过敏或耐药的感染。 2007年IDSA/ATS成人CAP指南：有基础疾病或最近使用过抗 生素、大环内酯耐药肺链感染率较高地区：单用呼吸FQNs或 新大环内酯＋β-内酰胺类。
HAP
无MDR危险因素早发性HAP初始经验治疗：可选呼吸FQNs或环 丙沙星 有MDR危险因素晚发性HAP初始经验治疗：抗铜绿假单胞菌活 性的FQNs(联合用药)，如环丙沙星，左氧氟沙星；嗜肺军团 菌感染；嗜麦芽窄食单胞菌感染。
FQNs的体内过程(2)
代谢
经肝脏细胞色素P450系统氧化
排泄
大多数FNQs有45%-65%以原形从尿中排出 某些代谢物进入肠肝循环，通过粪便排出
清除半衰期
短清除半衰期：诺氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星等， T1/2约3-5h 长清除半衰期：司帕沙星(17h)、加替沙星(7-14h)、莫西沙星 (12h)等
支原体、衣原体
对沙眼衣原体、肺炎支原体、解脲支原体和人型支原 体等病原微生物有一定的抑制或杀灭作用。
嗜肺军团菌
耐药性
近几年来，伴随着氟喹诺酮类药物在国内的广泛应用，细菌对
该类药物的耐药性呈迅速增长趋势，并且各品种间呈交叉耐药。 • • • • • 耐药性增长最高者为大肠杆菌,对氟喹诺酮类耐药株达50%以上 葡萄球菌（甲氧西林耐药）耐药性增多； 铜绿假单胞菌等耐药率略上升； 除大肠杆菌以外的其他肠杆菌科细菌耐药性略增多； 奈瑟氏菌属淋球菌敏感性下降
对肺炎克雷伯菌、产气杆菌、阴沟肠杆菌、变形杆菌 属、沙门菌属、志贺菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属 等肠杆菌科细菌，流感杆菌敏感。 对不动杆菌属和假单胞菌属的抗菌作用比对肠杆菌科 细菌的抗菌活性差。 体外实验中，环丙沙星对革兰阴性杆菌的抗菌活性最 高，左氧氟沙星、氧氟沙星和氟罗沙星次之，诺氟沙 星、依诺沙星和培氟沙星较差。
FQNs的体内过程(1)
吸收
口服与静脉给药几乎等效：除诺氟沙星、环丙沙星外，大部分药物的口服生 物利用度达80%-95% 大多数FNQs蛋白结合率约20%-40%
分布
分布容积大于2 L/kg：在肺、肝、肾、膀胱、前列腺、卵巢、输卵管和子宫 内膜的药物浓度高于血药浓度 能集中在人肺泡巨噬细胞和多形核白细胞中 骨组织：骨组织浓度可达血浓度的0.3-2倍 前列腺：可达血浓度的0.5-3倍 脑脊液：脑膜炎症时可达抑菌或杀菌浓度 胎儿循环：透过血-胎盘屏障较多，胎儿血浓度可达母体血浓度的50%-100% 浆膜腔和关节腔
氟喹诺酮类药物
氟喹诺酮类抗菌药物
• 分类、作用机制
• 化学结构和构效关系
• 抗菌谱、耐药性 • 临床应用、不良反应及注意事项
• 喹诺酮类药物是近年来迅速发展起来的合成抗 菌药物，具有抗菌谱广、抗菌活性强、结构简 单、给药方便等特点。 • 与其它常用抗菌药物无交叉耐药性。 • 目前滥用严重，耐药菌株增多，尤其大肠杆菌 等。
几种FQNs的药代动力学参数
药物 氧氟沙星 环丙沙星 左氟沙星 加替沙星 莫西沙星 吉米沙星 单次口 服 400mg 500mg 200mg 400mg 400mg 320mg Cmax mg/L 5.85 2.56 2.69 4.1 3.1 1.48 Tmax (h) 0.64 1.25 0.92 1.4 2.5 1.8 T1/2 (h) 5.0 4.0 6.24 7.8 12 6.65 AUC mg· h/L 35.0 12.0 19.3 33.5 36 9.30 生物利 用度(%) 90 70 100 96 91 90 蛋白结 合率(%) 20 36.7 32 26 40 56.9 尿回 收(%) 80 40 80 82 25 35
FQNs的临床应用


首选： 铜绿假单胞菌所致尿路感染：环丙沙星 细菌性前列腺炎：前列腺浓度可达血浓度的0.5-3倍 细菌性肠道感染 肠杆菌科或铜绿假单胞菌所致骨/关节感染：骨组织浓度可达血浓度 的0.3-2倍 伤寒沙门菌：成人患者 炭疽芽孢杆菌 可选： 肠杆菌科或非发酵革兰阴性菌败血症：FQNs血药浓度不高 不宜选用： 脑膜炎及颅内感染：要求最大治疗剂量，容易发生ADR 感染性心内膜炎：心脏毒性
FQNs的化学结构和构效关系
母核：1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸
O
5
•3-羧基，4-羰基抗菌活 性必须基团 •6-氟高活性所必需，抑 制拓扑异构酶能力增强10 倍 •7位通常5或6元碱性氮杂 环-对抗菌谱，药代动力 学有较大影响 •8位主要控制体内活性， 扩大抗菌谱，包括厌氧菌 活性 •1位取代基控制抗菌活性
部镁离子缺乏,进而阻碍了镁离子依赖的整合素与细胞基 质的信号转导，导致细胞基质的退变，损伤了软骨细胞， 造成软骨细胞坏死与硫酸软骨素空泡。
表现：关节僵硬，颌关节痛。大多可逆。 相关性：年龄，剂量。
成人和儿童分别约为0.1%和2%-3%。 所有FQNs都可造成软骨损伤。
代表药物：培氟沙星
关节病变
R5
O COOH
F
影响药物疏水性 抗菌谱（G-） 药代动力学
R7
X8
影响药代动力学 以及抗菌活性
N R1
R2
影响与旋转酶的结合力
影响抗菌活性 抗菌谱（非典型性致病菌） 药代动力学分布
氟喹诺酮各取代基与毒性的关系
影响光毒性和遗传毒性 CH3>H>NH2 F在副作用方面的影响 尚未见报道 •金属离子鳌和作用
氟喹诺酮类抗菌药物（FQNs）共同特点：
抗菌谱广 组织浓度高 无交叉耐药 抗菌活性强 口服吸收好 不良反应少
FQNs的抗菌作用机制
抑制细菌的DNA拓朴异构酶(Ⅱ和Ⅳ)，从而影响细菌 DNA的复制而呈现杀菌作用。 拓朴异构酶Ⅱ(DNA回旋酶)：主要影响DNA合成过程中 切口封闭功能，而阻碍细菌DNA合成。在G-菌中喹诺酮 主要抑制DNA回旋酶。 拓扑异构酶Ⅳ：负责将子代的DNA解环连，喹诺酮类抑 制此酶，影响子代DNA解环连而干扰DNA复制。在G+菌 中喹诺酮类主要影响拓扑异构酶Ⅳ。
起源及发展简史
Naildixic Acid 萘啶酸 Flumequine 氟甲喹 CIPRO® 环丙沙星 FLOXIN®
氧氟沙星
LEVAQUIN®
左氧氟沙星
FACTIVE®
吉米沙星
AVELOX®
莫西沙星
1962
1970s
1984
1987
1990
1992
1996 1997
ZAGAM®
司帕沙星
1999
FQNs的临床应用—围手术期预防感染
《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》卫办医发 〔2008〕48号，2008年3月24日
除泌尿系统外，不得作为其他系统的外科围手术期预防用药。 泌尿外科手术推荐预防药物：第二代头孢，环丙沙星。
《关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》卫办医政发 〔2009〕38号，2009年3月24日
严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。 泌尿外科手术推荐预防药物：第一、二代头孢，环丙沙星。
美国感染病学会公布预防手术感染指南(2004）
氟喹诺酮类可适用的手术：经腹或阴道子宫切除术，结肠手术。 不推荐：心胸和血管手术；髋或膝关节成形术。 氟喹诺酮类须在术前120分钟内开始滴注第一剂。
防止FQNs耐药性的发展
• 临床用药应有明确的应用指征，不应用于轻微 感染者和没有希望获得治疗效果的感染者。 • 用药前尽可能分离出病原菌，并做药敏试验， 减少无根据预防用药。 • 正规治疗72h后，如症状、体征及实验室检查 均无好转或者有加重者，可考虑换药。 • 掌握合适的剂量与疗程，不将本类药物作为局 部外用药，防止诱发耐药性。
中枢神经系统ADR
相关性： 与剂量，基础性疾病，性别，年龄(45岁以下)有 关。 与7位侧链结构有关。 进餐后和睡觉前服药可明显降低眩晕和头痛的发 生率。 常见药物：曲伐沙星，格帕沙星，莫西沙星 发生率:曲伐沙星>诺氟沙星，加替沙星，莫西沙 星>司帕沙星>环丙沙星>氧氟沙星>左氧氟沙星。 危险人群：合用NSAID或CYP450抑制剂，有精神 病史、癫痫史、脑血管硬化者。
RAXAR®
格帕沙星
2003
Pipemidic Acid 吡哌酸
Norfloxacin 诺氟沙星
OMNIFLOX®
替马沙星
TROVAN®
曲伐沙星
TEQUIN®
加替沙星
第一个氟喹诺 酮类药物
当前市售 退市
最新分类
第一代 萘啶酸、 吡哌酸 对G-杆菌作用强，仅适用于尿路、肠道感染 第二代 诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星 对G-杆菌作用强，体内较稳定，毒性降低， 可用于各系统感染 第三代 左旋氧氟沙星 、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、 司帕沙星、格帕沙星 在第二代基础上增加了对G+球菌、衣原体、支原体、军团菌 和结核杆菌的作用，安全性高，半衰期长 第四代 克林沙星 、加替沙星 、莫西沙星 在第三代基础上增加了对抗G+球菌的活性，增加了对厌氧菌 的抗菌活性
药物不良反应（ADR）
胃肠道反应 肝毒性 中枢神经系统反应 皮肤及光敏毒性 关节病变 肌腱炎 心血管毒性 致血糖改变 过敏反应 血液系统毒性 肾毒性 其他
中枢神经系统ADR
表现：发生率17%。 轻—中度：头昏/头痛、眩晕、失眠 、视觉异常（长期大量用药可致白 内障、视力丧失、色觉障碍），震 颤。 重度—神志异常、幻觉、抽搐/惊厥 。
FQNs的抗菌谱及抗菌活性
分支杆菌
司氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星对结核 分枝杆菌和其他分枝杆菌具有一定的抗菌作用，可作 为二线抗结核药物。 左氧氟沙星比氧氟沙星有更好的抗结核活性和更高的 生物利用度，其强度是氧氟沙星的2倍，临床药理显示 ，该药对巨噬细胞内外的结核菌有很好的杀菌作用。
•如抗酸药、牛奶、铁离子
R5 F
O
•二价阳离子等
COOH X8
控制光毒性 CF>CCl>N>CH>OMe 控制茶碱相互作用 和遗传毒性
控制与GABA的结合 与茶碱的反应
R7
N R1
R2
影响与旋转酶的结合力， 与副作用无明显关系
FQNs的抗菌谱及抗菌活性
革兰阳性球菌：有一定的抗菌活性 革兰阴性杆菌：杀菌剂