免疫应答(2)-8

——TH细胞活化的第1信号;
• 协同刺激分子CD80 CD28 ——提供TH活化的第2信号; TH2细胞充分活化后表达的产物 辅助B细胞的活化和增殖
· 6·
T细胞活化的双信号：
· 7·
2、B细胞的活化：
BCR识别Ag分子表面的决定簇
——第1刺激信号
T细胞接受B细胞递呈的Ag肽以及B7分子
—表达CD40L, 与B细胞表面的 CD40结合 ——第2刺激信号。
MHC基因控制免疫应答强弱。
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第二节 抗原抗体的免疫调节
一、抗原的调节作用
• 抗原的剂量 • 抗原进入体内的先后
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二、抗体的调节：
抗体的反馈性抑制：抗原刺激产生的相应抗体， 对体液免疫有抑制作用。
机制：
1、抗体的封闭作用：
2、BCR和FcR接受Ic传入抑 制信号。 3 、 Ab 与 Ag 结合 , 促进吞噬 细胞吞噬处理抗原，减少抗 原的进一步刺激。
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（三）B细胞耐受的形成：
1.克隆流产（clonal abortion)： 未成熟B细胞(仅表达SmIgM) 如与抗原接触， 阻断B细胞表达SmIgD, 不对抗原应答。 2.BCR冻结：大量有重复排列表位的TI-Ag与 BCR广泛交联，阻止BCR向胞内凹陷介导抗原内 吞，使B细胞处于“冻结”状态不能活化。
抗 体
感应阶段 效应阶段
· 2·
二、B2细胞对TD-Ag的应答过程：
• 参与细胞：Mφ、TH2、B2细胞。
• B2细胞通常对TD-Ag中的外源性抗原产生 应答。
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（一）感应阶段 ( B细胞 和 T细胞对Ag的识别） 1. B细胞对抗原的识别：
（1）直接识别游离抗原
（2）识别Mφ 捕获的Ag-Ab复合物
第三节、体液免疫应答
一、不同B细胞对抗原应答的特点：
B1细胞 应答抗原 Mφ、T细胞 产生抗体 TI-Ag 不需要 IgM B 2细胞 TD-Ag 需要 IgG为主
记忆B细胞
再次应答
不产生
无加强反应
产生
有加强反应
· 1·
B细胞介导的体液免疫应答过程
Mφ
Ag B细胞
T细胞
活化 增殖 分化
反应阶段
浆 细 胞
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四、Ts细胞的作用：
• Gerson等发现： – 大剂量SRBC注射小鼠后，使Ts细胞被活 化 – 导致对SRBC的免疫耐受。 • 能合理解释人工诱导耐受现象。
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第四节、研究免疫耐受的实际意义
一、探讨免疫学的基础理论研究：
二、临床意义： 1、降低器官移植排斥反应 2、自身免疫性疾病和超敏反应的防治
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五、细胞因子的调节:
• 促进免疫：IFN-γ、TNF-α、IL-1、2等。 • 抑制免疫：TNF-β、IL-10。 TH1细胞 • NK、TH1与Mφ
间细胞因子反馈环：
NK细胞
巨噬细胞
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第四节 免疫调节学说
一 、独特型免疫网络学说：
– 1974年Jerne根据抗体存在独特型理论而提出。
耐受原（Tolerogen）：诱导免疫耐受的抗原
具有免疫应答的基本特征：
诱导性，特异性和记忆性。
· 21·
第二节 免疫耐受形成条件
主要取决于抗原和机体两方面因素。
一. 抗原：
1.抗原的性质：
种系差异越大，抗原性越强——不易耐受。
小分子可溶性抗原----易耐受；如低分子多糖。 大分子颗粒性抗原----不易耐受。如细菌、血细 胞等。
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B细胞活化的双信号：
· 9·
比较T细胞和B细胞充分活化的条件 T细胞
第1信号 TCR—Ag-MHC分子 第2信号
CD28—B7
B细胞
BCR—Ag
CD40—CD40L
· 10·
B细胞充分活化的表现：
a、高表达IL-2R、4R、5R、6R b、结合TH2细胞分泌的IL-2、4、5、6 c、细胞开始增殖
• 如胚胎期发生感染，相应的淋巴细胞克隆排除
——对感染抗原耐受
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（二）克隆无能（clonal anergy)
• 针对自身或外来抗原的淋巴细胞克隆存在， 但处于不应答状态，又称克隆失活， 见于： 1. 协同刺激因子表达不良。
2. 组织细胞自身抗原浓度太低。 3. MHC-II类分子表达不良。
3、B细胞的增殖和分化：B细胞在TH2细胞 产生的细胞因子的作用下，进入增殖和分 化阶段。
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IL对B细胞分化成产生不同类型Ig浆细胞的影响 • IL-2、4、5 ： 促进 IgM; • IL-5 • IL-4 ：促进 IgA; ：促进 IgE;
• IL-4、5、6 ：促进 IgG;
识别特点：不需APC加工
无MHC限制
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2. TH细胞对抗原的识别 初次进入的TD-Ag ：由APC进行加工、处理 和递呈。 再次进入的TD-Ag ：由B细胞进行加工、处 理和递呈。
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（二）反应阶段（活化，增殖和分化）
TH细胞的活化 + B细胞的活化 1. TH细胞的活化：
• Ag肽/MHC-II类分子 TCR/CD4
Burnet提出的“克隆 选 择假说”可解释该现 象。
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二、获得性免疫耐受现象
• 1953年Medawar建立了胚胎期诱导耐受的小鼠 模型。
输入
CBA系 小鼠脾细胞
A系 胚胎小鼠
8w后 可接受CBA系
小鼠皮肤移植
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三、免疫耐受的概念及基本特征
免疫耐受：机体免疫系统接触某种抗原后形 成的特异性无应答状态，又称负免疫应答。 不同于免疫缺陷和免疫抑制。
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较易
TD-Ag(低、高剂量) 较短(1~2d) 较长(数月)
二、免疫耐受形成的机制：
（一）克隆排除（clonal deletion）：
• 又称克隆丢失，是指对某种抗原起反应的淋巴 细胞克隆的排除或丢失。 • T、B细胞对自身抗原的克隆排除主要发生于胚 胎期（阴性选择）——Burnet克隆选择学说。
· 45·
SmIg B
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱFcR
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第三节 免疫细胞和细胞因子的免疫调节
一、T细胞的免疫调节： • 正调节：
• TH1释放IFN-γ、IL-2等----促进NK、Tc活化。 • TH2释放IL-4、5、6----促进B 细胞合成抗体。
负调节：
Ts分泌抑制因子(TsF)---抑制T、B、NK活化；
TH2分泌IL-10---抑制THI、Tc、NK、Mφ活化。
• 参与免疫损伤。
· 15·
二、B1细胞对TI-Ag的应答过程：
• TI-Ag: 又称B细胞丝裂原，包括细菌多糖、多 聚蛋白，LPS等。 • 特点： 无需TH细胞帮助 应答速度快
B1
· 16·
· 17·
免疫耐受
Immune Tolerance
第一节
一、天然免疫耐受现象
机体对自身组织成分不 发生免疫应答——自身 耐受性 1945年Owen观察到: 一对形成血型嵌合体的 异卵双胎小牛，相互输 血不发生输血反应。
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二. 机体
• 免疫系统的成熟程度：
胚胎期＞新生期＞成年期。
• 动物种属：
– 小鼠和大鼠在新生期和成年期均能诱导耐
受；
– 而兔、猴、马和羊只能在胚胎期诱导耐受。
· 24·
第三节、免疫耐受的细胞学基础及 形成机制
一、免疫耐受的细胞学基础：
T细胞和/或B细胞对某种抗原形成了耐受。
T细胞 耐受形成 抗原 诱导期 维持时间 B细胞 较难 TD-Ag,TI-Ag(高剂量) 较长(数十天) 较短(数周)
· 36·
T细胞亚群间相互调节：
–TH1细胞:
• 分泌IFN-γ、TNFβ • 抑制TH2细胞活化，
• 促进TH1细胞增殖；
–TH2细胞:
• 分泌IL-4、10
• 抑制TH1细胞活化，
• 促进TH2细胞增殖
· 37·
二、B细胞的免疫调节
• 正调节：
– 高效递呈抗原， – 分泌IL-1、12，促进T、B细胞活化。 • 负调节： – 抑制性B细胞（Bs），抑制T细胞活化。
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（三）效应阶段 抗体产生的一般规律：
· 13·
初次应答与再次应答的特点：
初次应答 潜伏期 需要的Ag剂量 Ab产量 再次应答 短（2-3天）
长（>7天）
大 低
小
高
Ab类型
维持时间 与Ag亲和力
IgM为主
短 低
IgG为主
长
高
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抗体的生物学活性 • 抗感染。 – 中和作用： – 与补体协同溶菌； – 调理吞噬: • 促进NK细胞发挥ADCC作用。
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三、Mφ的免疫调节：
• 正调节：
–高效递呈抗原, –分泌IL-1、TNF-α、IFN-α、GM-CSF –活化T、NK、B细胞。
• 负调节：
– 抑制性Mφ细胞，分泌PGE等抑制因子。
· 39·
四、NK细胞的免疫调节：
• 正调节： – 分泌IL-2、IFN-γ、TNF-α/β – 活化Tc、NK、TH1细胞。 • 负调节： – 抑制骨髓造血干细胞的发育。 – 抑制B细胞的功能。
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2. 抗原的剂量：
TI-Ag-----需要高剂量才能诱导耐受；
TD-Ag-----低剂量或高剂量均可诱导耐受。
– 低区带耐受---反复给予小剂量抗原诱导的耐 受。 • 仅诱导T细胞耐受。 – 高区带耐受-----给予大剂量抗原诱导的耐受。
3. 抗原进入途径： • T和B细胞均耐受。
口服最易＞静注＞腹腔注射＞ 皮下注射。
3、抗肿瘤免疫
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免疫调节 Immunoregulat ion
概述：
• 免疫调节-----immunoregulation，指免疫应
答过程中免疫细胞、免疫分子和神经内分泌 系统间的相互作用。
· 32·
第一节
控制免疫应答的基因：
编码直接识别Ag分子的基因：如Ig基因、TCR基因 编码调控免疫应答分子的基因：MHC基因。
独特型
ARC 激活细胞 内影像组
Ag
ARC
抗原反应 细胞
Jerne 网络某型
ARC 抑制细胞
抗独特型组
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二、独特型-抗独特型网络学说： 1975年年Richter在Jerne的学说基础上提出。
Ab1
Ab2 Ab2a=抗Id抗体
Ab2b=内影像组
Ab3
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第五节 神经内分泌免疫调节网络学说
神经 内分泌系统
ACTH（-） 皮质激素（-） 内啡肽（+） 生长激素（+) 甲状腺素(+) 细胞因子
内环境稳定
irACTH irEnk IL_1 IL-6 IFN-
免疫系统-细胞和组织
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本节重点内容：
1、B细胞介导的体液免疫中对TD抗原的应答过程 2、体液免疫应答的效应。 3、抗体产生的一般规律。 4、免疫耐受的概念、诱导条件和形成机制， 5、免疫调节的概念。