二氢吡啶设计指导书
药物分析二氢吡啶
H N
612
543
CH3
COOR3 R4
NO2
R5
鉴别试验
化学
分光 光度
色谱
ChP2010尼莫地平的鉴别：
取 约20mg，加乙醇2ml溶解 后，加新制的5%硫酸亚铁铵溶液 2ml，1.5mol/L硫酸溶液1滴与 0.5mol/L氢氧化钾溶液1ml，强烈 振摇，1分钟内沉淀由灰绿色变为红 棕色。
有关物质的检查
杂质
CH3 N CH3
H CH3 N CH3
CH3 N CH3
CH3OOC
[O] COOCH3 或光 CH3OOC NO2
光 COOCH NO
ChP2010硝苯地平有关物质的检查：
避光操作。取 ，精密称定，加甲醇溶 解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液， 作为供试品溶液；另取2,6-二甲基-4-(2-硝基 苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯(杂质Ⅰ)对照品 与2,6-二甲基-4-(2-亚硝基苯基)-3,5-吡啶二 甲酸二甲酯(杂质Ⅱ)对照品，精密称定，加甲 醇溶解并定量稀释制成每1ml中各约含10μg 的混合溶液，作为对照品贮备液；分别精密量 取供试品溶液与对照品贮备液各适量，用流动 相定量稀释制成每1ml中分别含硝苯地平2μg、 杂质Ⅰ1μg与杂质Ⅱ1μg的混合溶液，作为对 照溶液
ChP2010尼莫地平片的鉴别：
H
在含量测定项下记录的色谱图中，供试品 溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰
P
的保留时间一致。
L
C
薄 层 色 谱
BP2010硝苯地平的鉴别：
取 加甲醇制成每1ml 中约含1mg 的溶液，作为供试品溶液；另取硝苯地 平对照品适量，加甲醇制成每1ml 约含 1mg的溶液，作为对照品溶液。吸取上 述两种溶液各5ul，分别点于同一硅胶 F254薄层板上，以乙酸乙酯-环己烷 （40∶60）为展开剂，展开，晾干，置 紫外光灯（254nm）下检视，供试品溶 液所显主斑点的位置和颜色应与对照品 溶液的主斑点一致。
1_4_二氢吡啶衍生物的合成方法
1，4-二氢吡啶衍生物的合成方法摘要： 1,4 - 二氢吡啶类化合物的合成-般采用 Hanztch 合成法。
近 10 年来,国内外科学工作者对此做了大量的研究工作,合成出了许多1,4 - 二氢吡啶类衍生物 , 在合成的过程中积累了经验 ,方法上有所改进 ,其中微波辐射合成法,优化了合成的过程,使合成操作更简便,减少环境污染 ,收率有所提高。
关键词：Hanztch合成法微波辐射合成法1.引言l,4-二氢吡啶类化合物具有广泛的生物学功能。
在医学上,主要用于治疗高血压、心绞痛、心律失常、充血性心肌病及缺血性心脏病等,其次用于治疗肠胃疾病、雷诺氏病以及作为治疗肺动脉高压和癫痫病的辅助药物,后来人们发现l,4-二氢吡啶类化合物还能抑制血小板凝结,增强抗癌药物的疗效。
因此对1,4-二氢吡啶类化合物合成方法的改进以及探索合成新的1,4-二氢吡啶类化合物已成为化学家们广泛关注的课题。
2.1,4-二氢吡啶类衍生物应用的研究现状2.1 作为 NADH 模型化合物的应用还原性辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）是 N-取代-1,4-二氢烟酰胺衍生物，在维持细胞生长与分化及修复多糖的合成与代谢等生物体内的氧化还原过程中起着重要的作用，其活性部位是二氢烟酰胺，与 1,4-二氢吡啶极其相似。
由于生物体是-个复杂多变的体系，直接研究辅酶NADH 在生物体内的作用机理是很困难的，因此可以通过研究含1,4-二氢吡啶环的化合物在化学条件下的作用机理，来认识辅酶 NADH 的作用机理，从而使1,4-二氢吡啶类化合物成为研究辅酶NADH 在生物体内的反应机理的重要模型。
2.2 作为钙拮抗剂在临床上的应用1,4-二氢吡啶类化合物具有很高的生理活性，是生物和医药方面非常重要的-类化合物。
二氢吡啶杂环是许多生物活性化合物的结构部分，广泛存在于血管扩张剂、支气管扩张剂、抗动脉粥样硬化剂、抗肿瘤和抗糖尿病等药物中。
1,4-二氢吡啶类化合物作为钙拮抗剂在临床上广泛应用，其机制为通道水平上选择性地阻滞钙离子经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内，以减低细胞内钙离子浓度，从而使血管平滑肌舒张，血管扩张，临床上广泛用于治疗心绞痛、高血压、心率失常、心力衰竭等心血管疾病。
钙通道阻滞药二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成
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八. 现场讲解和指导
钙通道阻滞药二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成
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八. 现场讲解和指导
钙通道阻滞药二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成
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八. 现场讲解和指导
钙通道阻滞药二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成
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八. 现场讲解和指导
钙通道阻滞药二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成
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八. 现场讲解和指导
钙通道阻滞药二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成
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四. 试验操作
2.中间体间硝基苯甲醛处理
将反应物慢慢倾入约200 mL冰水中, 边倒边 搅拌, 析出黄色固体, 抽滤。
滤渣移至研钵中, 研细, 加入5 % 碳酸钠溶液 20 mL（由1 g碳酸钠加20 mL水配成）研磨5 min, 抽滤, 用冰水洗涤7~8次, 压干, 得间硝基苯甲醛, 自然干燥。
2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二 甲酸二乙酯
钙通道阻滞药二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成
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二. 试验原理
1.结构式
2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二乙酯
钙通道阻滞药二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成
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二. 试验原理
2.合成路线
以苯甲醛为原料先合成间硝基苯甲醛, 再利用间硝基苯甲醛和二 分子乙酰乙酸乙酯以及过量氨在甲醇溶液中进行Hantzsch反应
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二. 试验原理
3.Hantzsch 反应机理
钙通道阻滞药二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成
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三. 药品与仪器
硝酸钾, 浓硫酸, 苯甲醛, 碳酸钠, 乙酰乙酸 乙酯, 甲醇氨饱和溶液。
二氢吡啶设计指导书
1.4-二氢-2.6-二甲基-吡啶3,5-二甲酸二乙酯的合成设计指导书 计划学时：８学时实验目的：1、了解杂环的制备方法、应用缩合反应的原理和条件进行吡啶衍生物的合成。
2、学习磁力搅拌器和固体物质的提纯方法。
3、巩固回流、抽滤、重结晶等操作技能。
4、掌握固体物质纯度测定方法和结构测定的方法实验原理：乙酰乙酸乙酯与乌洛托品在醋酸铵的催化下缩合反应生成1.4-二氢-2.6-二甲基-吡啶3,5-二甲酸二乙酯，此反应的特点是活性亚甲基与羰基化合物等发生亲核加成反应，氨与羰基发生，其加成产物用水分解可得到醇类化合物：反应方程式：C H 3C C H 2C O O C H 2C H 3O＋H C H O C O O C H 2C H 3C H 3C H 2O O CC H 3H 3C O H O H N H 3N C O O C H 2C H 3C H 3C H 3C H 2O O CH 3C H实验用原料：乙酰乙酸乙酯；次六甲基四胺；乙酸铵；乙醇设计要求：1 从实验原理出发设计原料配比。
2 从实验反应条件出发设计实验装置3 从原料的物理常数等条件设计实验步骤和反应温度、催化剂、溶剂、反应终点的确定。
4 设计出产物的纯化方法和纯度测定方法5 设计出产物的结构测定方法，写出红外光谱分析此化合物的意义6 完成一份设计实验报告后经教师认可才能完成实验。
设计实验评分标准：1设计实验开题报告1000-2000字的设计报告。
40%2实验以每人1组单独操作。
六人一个大组，分别选择合成工艺条件：温度、催化剂用量、原料配比等四个工艺指标进行设计，每大组讨论一个影响因素。
操作占实验分30%3设计内容与完成情况讨论，写出实验报告。
占实验分30%参考资料：关键词：缩合反应；1.4-二氢-2.6-二甲基-吡啶3,5-二甲酸二乙酯；乙酰乙酸乙酯参考合成内容：在150mL三颈瓶中依次加入乙酰乙酸乙酯50mmol,六次甲基四胺37.5mmol,相转移催化剂0.1克,蒸馏水10mL和乙醇 2.5mL,装上回流冷凝管,在水浴温度50℃～55℃磁力搅拌反应45min,有淡色晶体析出,薄层板测到反应终点后冷却至室温,抽滤,用乙醇重结晶,产品干燥后得浅黄色晶体5g -6g,收率88%左右,m.p.179℃～180℃。
药品生产技术《二氢吡啶类 电子教材》
二氢吡啶类
一结构特点
苯基-1,4-二氢吡啶的母核。
1,4-二氢吡啶环和NH基是必需基团，假设二氢吡啶环氧化或复原，就会失去活性；
2，6位多为低级烷基，至少一侧为低级烷基时有利于增加活性；3,5位酯基为必要基团，酯基中烷氧基不同时活性不同；
4位为苯环取代，苯环邻位或间位有吸电子基团时活性增强。
二主要理化性质
1 二氢吡啶环的复原性
二氢吡啶类药物分子中有二氢吡啶环，具有复原性。
可用氧化复原反响鉴别或氧化复原滴定法进行含量测定。
2 硝基的氧化性
苯环上大多有硝基，硝基具有氧化性，可被复原为芳伯氨基，进一步用重氮化-偶合反响鉴别。
3 二氢吡啶环氨基质子的解离性
与碱作用时,二氢吡啶环1,4-位氢均可发生解离,形成p-π共轭而发生颜色变化,利用该类反响可鉴别本类药物。
4 稳定性
光不稳定性：二氢吡啶类化合物遇光极不稳定，易发生光化学歧化作用，因此二氢吡啶类药物的分析应该避光操作，同时应检查引入的特殊杂质。
5 旋光性v
二氢吡啶环的C4位多为手性碳原子，具有旋光性，但是临床药物大多为消旋体。
6 吸收光谱特性
含苯环，在紫外光区有吸收，具有红外吸收。
1 二氢吡啶
L/O/G/O
第九章 二氢吡啶类 钙通道阻滞药物的分析
第一节
结构与性质
一、结构与性质
二氢吡啶类药物的基本骨架： 二氢吡啶类药物的基本骨架：
R1 R2OOC H N
6 1 2 5 4 3
CH3 COOR3 R4 R5
*
化学性质 （1）还原性：二氢吡啶环； ）还原性：二氢吡啶环； （2）氨基质子解离：二氢吡啶环； ）氨基质子解离：二氢吡啶环； （3）氧化性：硝基取代基，还原为 ）氧化性：硝基取代基， 芳伯胺，重氮化-偶合反应 偶合反应； 芳伯胺，重氮化 偶合反应； （4）稳定性：遇光极不稳定，避光 ）稳定性：遇光极不稳定， 手性， （3）旋光性：C4手性，多消旋 ）旋光性： 手性 （3）吸收光谱：UV、IR 。 ）吸收光谱： 、
（二）与氢氧化钠试液反应
R1 R2OOC H N CH3 COOR3 NaOH, 丙酮 橙红色
NO2
ChP2010硝苯地平的鉴别： 硝苯地平的鉴别： 硝苯地平的鉴别 取本品约25mg，加丙酮 ，加丙酮1ml溶解，加20%氢氧 溶解， 取本品约 溶解 氢氧 化钠溶液3～ 滴 振摇，溶液显橙红色。 化钠溶液 ～5滴，振摇，溶液显橙红色。
（二）红外分光光度法
ChP2010尼群地平片的鉴别： 尼群地平片的鉴别： 尼群地平片的鉴别 避光操作。取本品（ 避光操作。取本品（约相当于尼群地平 100mg），研细 加丙酮10ml，振摇使溶解， 100mg），研细，加丙酮10ml，振摇使溶解，滤 ），研细， 滤液暗处挥干，残渣经减压干燥，依法测定。 过，滤液暗处挥干，残渣经减压干燥，依法测定。 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（ 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集 600）一致。 ）一致。
二氢吡啶类钙拮抗剂的分析概论
液相色谱－质谱－质谱联用法测定人血 浆中的氨氯地平
样品制备 在暗室中取血浆1.0 ml置10 ml具塞试管中，依次加 入流动相100μl,内标物溶液（4¹－羟基普罗帕酮溶液80ng/ml， 用流动相溶解）100μl，1mol/LnaOH溶液100 ul,涡旋30 s。 加乙醚－二氯甲烷（2：1）3 ml提取，往复振荡10 min，离心 5 min，分取有机相于40ºC空气流中吹干。残留物加100μl流动 相溶解，取20μl进样。
回收率
2.0 25.0 100.0
82.3％ 88.4％ 89.2
日间 日内
8.8％ 7.5％ 2.9％
8.5％ 7.0％ 1.1％
高效液相色谱法
一般进行的是反相液相色谱法 一般使用紫外检测器或电化学检测器 一般多选用含有缓冲液的甲醇或乙腈 为流动相 可选用同类药物或安定类药物为内标
RP-HPLC法测定血浆中的硝苯地平
气相色谱分析
色谱柱：填充柱或毛细管柱 OV-1 OV-17 柱温：225℃～270℃ 检测器：电子捕获检测器 ECD
人血浆中尼群地平的GC法测 定
色谱条件：DB-1毛细管柱（25 m× 0.328 mm, I.D., 0.5 μ m)
载气：高纯氮气
检测器: ECD
进样温度：260 ℃ 检测温度：300 ℃
样品制备：加入1μg/ml的尼群地平，再 加入1mol/lNaOH 0.5ml，混匀后，用乙 酸乙酯－正己烷（1：1）萃取，4000 rpm离心，取有机相吹干后用甲醇溶解后 进样分析。
色谱条件：OV-101毛细管柱（25 m× 0.2 mm, I.D., 0.5 μm) 载气：高纯氮气 检测器: ECD 进样温度：260℃ 气化室温度：270℃ 检测温度：300℃ 升温方式：恒温洗脱 分流进样：33：1
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1.4-二氢-
2.6-二甲基-吡啶3,5-二甲酸二乙酯的合成设计指导书 计划学时：８学时
实验目的：
1、了解杂环的制备方法、应用缩合反应的原理和条件进行吡啶衍生物的合成。
2、学习磁力搅拌器和固体物质的提纯方法。
3、巩固回流、抽滤、重结晶等操作技能。
4、掌握固体物质纯度测定方法和结构测定的方法
实验原理：乙酰乙酸乙酯与乌洛托品在醋酸铵的催化下缩合反应生成1.4-二氢
-2.6-二甲基-吡啶3,5-二甲酸二乙酯，此反应的特点是活性亚甲基与羰基化合物等发生亲核加成反应，氨与羰基发生，其加成产物用水分解可得到醇类化合物：
反应方程式：
C H 3C C H 2C O O C H 2C H 3O
＋H C H O C O O C H 2C H 3C H 3C H 2O O C
C H 3
H 3C O H O H N H 3N C O O C H 2C H 3C H 3C H 3C H 2O O C
H 3C H
实验用原料：
乙酰乙酸乙酯；次六甲基四胺；乙酸铵；乙醇
设计要求：
1 从实验原理出发设计原料配比。
2 从实验反应条件出发设计实验装置
3 从原料的物理常数等条件设计实验步骤和反应温度、催化剂、溶剂、反应终点的确定。
4 设计出产物的纯化方法和纯度测定方法
5 设计出产物的结构测定方法，写出红外光谱分析此化合物的意义
6 完成一份设计实验报告后经教师认可才能完成实验。
设计实验评分标准：
1设计实验开题报告1000-2000字的设计报告。
40%
2实验以每人1组单独操作。
六人一个大组，分别选择合成工艺条件：温度、催化剂用量、原料配比等四个工艺指标进行设计，每大组讨论一个影响因素。
操作占实验分30%
3设计内容与完成情况讨论，写出实验报告。
占实验分30%
参考资料：
关键词：缩合反应；1.4-二氢-2.6-二甲基-吡啶3,5-二甲酸二乙酯；乙酰乙酸乙酯参考合成内容：
在150mL三颈瓶中依次加入乙酰乙酸乙酯50mmol,六次甲基四胺37.5mmol,相转移催化剂0.1克,蒸馏水10mL和乙醇 2.5mL,装上回流冷凝管,在水浴温度50℃～55℃磁力搅拌反应45min,有淡色晶体析出,薄层板测到反应终点后冷却至室温,抽滤,用乙醇重结晶,产品干燥后得浅黄色晶体5g -6g,收率88%左右,m.p.179℃～180℃。
IR:υ=1760(C=O),1600～1650(C=C),1150～1200(C- O )cm-1。