强直性脊柱炎遗传机制研究进展

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强直性脊柱炎的病因及发病机制

强直性脊柱炎的病因及发病机制

1t27抗原中的第 72~77位 的 6个 氨基酸 序列 与 Kp 固氮酶还 原酶第 188~193位的氨基 酸 序列完全 相 同。由此推测,当肠道 J(p苗^侵 并经抗 原递呈 细 胞后,通过 分子模拟 B27抗原被作 为 自身抗原 或靶 细胞来对待 ,出 现强烈 而持续 的免疫反 应。As的 病 变部位主要 由骶髂关节开始 ,进 而累及腰 椎或 以
实 ,但两 者问相关的机制目前尚不完全 清楚 。有学 者认为 As患者肠道 肺炎克雷白杆 菌检出率增 高且 与病情活动相关的结果提示肠道非特异性炎 症可能
相关。 目前 ,有较 多学者认 为 B2704和 B2705这两 源于持续 性或 复发 性肠道感 染 ,肠道 细 菌过量 生
种亚 型在 中 国汉族是 As的主要 易感基 因。mA— B27影响 As易感性的可能因素 :(1)各亚型按有序 列特征导致了 As疾病的发生 ,即一个 }ILA—B27特
尽管 B27与 As密切相关 .近年 来国外 研究还 发现 ,除 1t27外,I ̄LA,一I360、DR1及 DR8在某些人 群中也可能与 As关联 。Rubin等发现 B40基因也可
素也起一生
一 、 遗 传 因素
A S 的可能性 3倍 于仅有 1t27阳性者 。至于其具体机
莲学研究通讯 2002年 第31卷 第3期
维普资讯
·进展与综述 ·
强直性脊柱炎的病 因及发病机制
山东中医药大学附属医 院 (2500t1) 鲁缘青 虎海姨
强直性 脊柱炎是以骶 髂关节和脊柱慢性炎症为 主的周身性疾病 。其病 因和发病 机制迄今不明 。考 虑其主要发病 因子是遗传 因素,细菌 感染 等外界因
列 上的一些点突变可改变 As的易感性。(3)B27本 种形式 的 “主 动转 运” 可能 是更 为 重 要 的原 因。 身并 不重要 ,但它的编码等位基 因和 另一种 未知基 Schwinmabeck等通 过 电子计 算机 检索 证实 ,HLA一

强直性脊柱炎的治疗研究进展

强直性脊柱炎的治疗研究进展

2.强制性脊柱炎 的治疗方 法
用 ,从 而实现扶 正祛邪 、标本兼 治 ,减 少不 良反 应且 补益 肝 肾、活血化 瘀 ,已
2.1 西 医对强直性脊 柱炎 的治疗 。西 医对 强直 性 脊柱 炎 的治疗 主 要 达到个性化 治疗 ;同时 ,以奏效迅速 且短期缓 解症状 见长 的西药 也是治疗 强
2004,44(17):25—26.
2.2 中医对强直性 脊拄炎 的治疗 。由于 中医对 As的原 因分析主 要包
括 内因和外 因两个 方面 ,因 中医对 该疾 病 的治 疗也 包括 内治 法 和外 治法 两
本刊于2010年7月第 5卷第7期(中旬刊)刊登《早期乳腺癌诊治进展 》一文 ,因编辑排版校对工作失误 ,导致作者姓名刊登错误,现此文目录和正文 处作者 姓名更正为 “祝孔 发”,相 应期 刊网若未 变更 ,以此为准 。
囊 、椎 间盘和韧带等 的骨化 ,肋 椎关 节、椎 间关 节和 四肢 关 节等 的增 生与 炎 2.3 中西 医结合对强 直性 脊柱 炎 的治疗 。关 于 中西医 结合 对强 直 性
症 … 。AS的发生多见 于青壮年 ,我 国发病率 约为 0.026%,且有 明显 的家族 脊柱炎 的治 疗 ,我国中西 医结合学会风 湿类疾病专 业委员 会提 出要“抓 好早
(TNF—a)、沙利度胺 等 ,这 些新型药 物对 当前 As的治疗也 发挥 了极 为关键 的作用 [ 。
[3]
黄泰康 ,陈德济 ,等,编著.中医风 湿病学
北京 :中 国医药科技 出版 社,
2003,59.
其次是 通过理疗 的方法治疗 As。所谓理疗 是指通过 电 、光 、热、声 、磁或 [4] 黄烽 ,古洁若 ,赵伟 ,等.反应停 治疗强直性脊 柱炎 的临床 与实 验研 究.

病例分析—强直性脊柱炎课件

病例分析—强直性脊柱炎课件
病例分析—强直性脊柱炎课 件
• 强直性脊柱炎概述 • 强直性脊柱炎病例介绍 • 强直性脊柱炎的治疗方法 • 强直性脊柱炎的预防与康复 • 强直性脊柱炎的科研进展与展望
01
强直性脊柱炎概述
定义与特点
定义
强直性脊柱炎(AS)是一种慢性 炎症性疾病,主要侵犯骶髂关节、 脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周 关节,并可伴有关节外表现。
诊断标准
根据患者的临床表现、实验室检查和影像学表现进行综合诊断。其中,影像学 表现如骶髂关节的骨质破坏和关节间隙变窄等对诊断具有重要意义。
02
强直性脊柱炎病例介绍
病例选择与背景
患者年龄:35岁男性
家族史:无强直性脊柱炎 家族史
病程时间:2年
职业:办公室职员,长期 久坐
病例症状与表 现
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避免感染和外伤
感染和外伤可能诱发强直性脊柱炎的发作。
康复训练
关节活动度训练
肌肉力量训练
呼吸功能训练
物理疗法
通过适当的运动,保持 关节灵活性和减轻疼痛。
增强肌肉力量,提高身 体稳定性和平衡能力。
改善呼吸功能,减轻胸 廓僵硬和呼吸困难的症状。
如按摩、温泉浴等,有 助于缓解疼痛和肌肉紧张。
患者自我管理与心理支持
药物治疗
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非甾体消炎药
如布洛芬、吲哚美辛等, 用于缓解疼痛和减轻炎症 反应。
免疫抑制剂
如甲氨蝶呤、环孢素等, 用于控制疾病进展和减轻 关节损害。
生物制剂
如肿瘤坏死因子抑制剂等, 可以抑制炎症反应和免疫 过程,减轻疼痛和僵硬。
手术治疗
脊柱矫形手术
对于严重的脊柱畸形患者, 手术矫形是必要的治疗手段。

强直性脊柱炎发病机制的研究进展

强直性脊柱炎发病机制的研究进展

强直性脊柱炎发病机制的研究进展丁繁荣,姜萍,刘巍(山东中医药大学,济南250014)摘要:强直性脊柱炎(AS)是一种以中轴关节炎症为特点的慢性进行性疾病,发病机制目前尚不明晰。

人类白细胞抗原B27(HLA-B27)是人类主要组织相容性复合体(MHC)I类分子,是最早发现的与AS相关的风险因素,在AS的发病因素中占主导地位;与AS风险基因关联分析筛选发现存在非MHC区域的高风险基因,尤以内质网氨基肽酶1和白介素23受体为主;此外,炎症性肠病作为以AS常见的关节外表现,已有不少证据支持肠道免疫与AS 发病有关,肠道微生物菌群失调导致免疫反应的发生可能是AS发生的重要机制。

关键词:强直性脊柱炎;发病机制;HLA-B27;炎性肠病doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2019.17.029中图分类号:R593.23文献标志码:A文章编号:1002-266X(2019)17-0102-04强直性脊柱炎(AS)是一种慢性进行性免疫性疾病,其病理特征是紙骼关节的骨侵蚀、附着点炎及后期的骨性强直。

AS的发病机制尚不明确,目前认为与遗传、感染等因素有关。

人类白细胞抗原B27 (HLA-B27)组性合体(MHC)I类分子,主要作用是向T细胞提呈内源性抗原。

HLA-B27是最早发现的与AS相关的风险因素,90%的AS患者呈HLA-B27阳性,但这也表明HLA-B27并不能完全解释AS的发病。

随后与AS风险基因关联分析筛选发现存在非MHC区域的高风险基因,尤以内质网氨基肽酶1(ERAP1)和白介素23受体(IL-23R)为主。

EARP1在抗原提呈中负责调整抗原肽长度,是APC激活免疫应答的重要一环; IL-23是促炎症性细胞因子,主要促进Th17细胞增殖,而Th17细胞与免疫性疾病有密切关系,提示IL-23在AS发病中有重要作用。

此外,炎症性肠病(IBD)作为以AS为典型的脊柱关节病的常见关节外表现,二者间的相互作用也有很多研究报道,已有不少证据支持肠道免疫与AS发病有关。

强直性脊柱炎非HLA区域易感基因研究进展

强直性脊柱炎非HLA区域易感基因研究进展

A h i d a a dP am cucl or l 2 1 c;4 1 ) n u Mei l n hr aet a J un 0 0O t (0 c i a 1
强 直性 脊柱 炎 非 HL . A 区域 易 感基 因研 究 进 展
张 立 综 述 , 发明 审校 潘
nnH Arg n ntennHL ei eet er alt f e ucpiit gn sw r fud T i a i efcsso eerh o — L i .I o— Arg ni rcn ya w ss t ly ee ee on . hs rc oue nr a eo h o n s oon e b i tl s c
p  ̄ d ta A— 2 e e a d te o c ie c fA t n ] o r lt .b t h 2 一 o i v e p e w r n ls h n 1 % o e d v l o e h tHL B 7 g n n c u n eo S s o g yc reae u e B 7 p st e p o l ee i s ta 0 h T r t i e ft e e — h o me t fAS ag u e f e e rh s g e t h t n a dt n t A—l7 g n .i h A r go y s l e it t e u c p ii — p n .A lr e n mb ro s ac u g s a d i o HL t e e n te HL e in ma t l xs h r s e t l o r t i i o 2 i o s bi t e e ,b tti a n y i tr r t i d i o o a o t 0 y g n s u h sc n o l n e p ee n a dt n t b u % o e e i s s e t i t , o p e u b y s s e t i t e e l x s i i 5 f n t u c p i l y s r s ma l u c pi l y g n s as e i n g c bi bi o t

强直性脊柱炎遗传病因机制研究进展

强直性脊柱炎遗传病因机制研究进展
i n c l u d i n g I LI R2 , ANT XR2 , TNF R1 , KI R, ANKH C YP 2 D 6 4 , 5 q 1 4 . 3 a n d ANO6 . Th i s p a r t o f t h e n e wl y f o u n d s u s c e p t i b l e g e n e s a n d ma r k e r l o c i e n r i c h t h e g e n e t i c p a t h o g e n e s i s o f AS a n d p e r f e c t t h e p a t h o g e n e s y h y p o t h e s i s a b o u t AS .
该部分新易感基 因和标记位点的发现 , 丰富 了我们对 A S 发病 机制的基因水平认识 , 并且完善 了 A S的发病假说 。
【 关键词 】 强直性脊柱 炎; 遗传机制 ; MHC基 因 ; 非 MHC基 因 ; 其他基 因 【 中图分类号 1 R 9 9 3 . 2 【 文献标识码 】 A 【 文章编号 】 2 0 9 5 — 0 6 1 6( 2 0 1 3) 0 4 — 3 5 — 0 3
2 0 1 3 年 2 Y l 第 3 卷 第 4 期
・ 综
述 ・
强直性脊柱 炎遗传病 因机制研究进展
戚晓军 陈立群 崔凤俊 綦瑞霞 1 . 山东省军区蓬莱第三干休所, 山东蓬莱 2 6 5 6 0 0 ; 2 . 山东省军区济南第二干休所, 山东济南 2 5 2 1 1 1
L T BRT NF RS F1 A, TBKB P1 , KI F 2 1 B , RUN X3 , I L 一1 g e n e c l u s t e r , c h r o mo s o me 2 p1 5 a n d 2 1 q 2 2 d e s e r t s a n d o t h e r g e n e s

2024版强直性脊柱炎PPT课件图文版

2024版强直性脊柱炎PPT课件图文版

常规实验室检查项目介绍
红细胞沉降率(ESR) 用于评估炎症反应的程度,强直性脊 柱炎患者通常会出现ESR升高。
C反应蛋白(CRP)
另一种反映炎症活动的指标,强直性 脊柱炎患者CRP水平也会升高。
血常规
包括白细胞计数、血小板计数等,可 用于评估患者的全身炎症状况。
肝功能检查
部分强直性脊柱炎患者可能伴随肝功 能异常,因此需要进行肝功能监测。
相应治疗。
神经系统受累
少数患者可出现神经系统受累表 现,如头痛、眩晕、瘫痪等,需 及时诊断和治疗。
肾脏受累
部分患者可出现肾脏受累表现, 如蛋白尿、血尿、肾功能不全等, 需积极治疗并保护肾功能。
骨质疏松和骨折
长期慢性炎症和药物治疗可能导 致骨质疏松和骨折风险增加,需
加强骨密度监测和预防措施。
06
康复锻炼与生活质量提升途径探 讨
合理安排工作与休息时间,避免长时间保持 同一姿势,定时起身活动。
心理干预在改善患者生活质量中作用
心理干预的重要性
AS患者常伴有焦虑、抑郁等心理问题, 心理干预有助于改善患者心理状态、提
高生活质量。
心理干预的效果
心理干预能够减轻患者疼痛、改善功 能、提高生活质量,对AS患者的康复
具有积极意义。
心理干预的方法
个性化康复计划制定和实施过程指导
01
02
03
04
评估患者情况
了解患者病情、功能受限程度、 疼痛程度等,为制定个性化康
复计划提供依据。
制定康复计划
根据评估结果,制定针对性的 康复计划,包括运动类型、强
度、频率等。
实施康复计划
指导患者进行正确的运动训练, 注意运动安全,避免过度劳累

强直性脊柱炎(1)

强直性脊柱炎(1)

强 直 性 脊 柱 炎 骶 髂 关 节 CT 改 变
Ⅱ级 多见于髂骨侧关节面的 模糊,局限骨质疏松和硬 化 多见于中下部的软骨下 骨质破坏和微小囊性变 关节间隙基本正常及韧 带关节局部糜烂或正常
强 直 性 脊 柱 炎 骶 髂 关 节 CT 改 变
Ⅲ级 软骨下骨质有明显破 坏和弥漫性硬化 关节边缘模糊并呈毛 刷状或锯齿状 骨质疏松和囊变明显 关节间隙不规则狭窄 或宽窄不均,可部分 强直 韧带关节骨质破坏
强直性脊柱炎与类风湿关节炎的区别
AS
男女比例 家族史 发病年龄 HLA-B27 RF 3-5:1 明显 10-30岁 (+) (-)
RA
1: 4 不明显 30-50岁 (-) (+)
病理
骶髂关节炎 关节受累 脊柱
附着点炎
(+) 大关节、少关节不对称 全部,上升性
滑膜炎
(-) 小关节、多关节对称 颈椎
掌 握 下 腰 痛 鉴 别 炎性 机械性 发病年龄 < 40 任何年龄 起病方式 渐起 急性 症状持续时间 >3月 <4周 晨僵 >1小时 <30分 夜间痛 常 无 活动 改善 加剧 SI压痛 多有 无 腰部活动 各方向均受限 屈曲受限 扩胸度 多减少 正常 神经检查异常 少 见 多见
临床表现-关节表现
纤维连接关节 和滑膜关节 均出现侵蚀 病变
骶髂关节强直性脊柱炎。骶髂关节面均模糊,边缘呈 小囊状骨破坏连成锯齿状,以髂骨面为重,周围骨质 硬化增白。
腰段强直性脊柱炎。椎体呈方形,小关节间隙狭 窄或消失,关节面模糊不清。椎旁韧带骨化连成 竹节样脊柱
脊柱X线改变
shining corners
正常骶髂关节CT片
关节外表现

强直性脊柱炎致病机理和诊治进展

强直性脊柱炎致病机理和诊治进展

国家 荷兰1 德国2 挪威3 海达印第安人4
AS患病率 0.1% 0.55%
1.1-1.4% 6.1%
HLA-B27患病率 7.8% 9% 15.9% 50%
男女比例大约为2:15 * B27亚型与疾病相关
1Linden VD et al. Arthritis Rheum 1984;27:241-249 2Braun J et al. Arthritis Rheum 2005;52:4049-4050
男性 AS 患者
AS患者死亡率增高与疾病活 动度相关
与较少使用非甾体类 抗炎药物相关
提纲
强直性脊柱炎的历史回顾 强直性脊柱炎的治病机理 强直性脊柱炎的临床表现 强直性脊柱炎的诊断 强直性脊柱炎的治疗
ASAS 2009定义
34
Stage 1
Stage 2
Stage 3
背痛 MRI
背痛影像学 骶髂关节炎
Radiographic Phase 1897 - 1931
• X-ray evidence of spondylitis applied to post mortem
specimens by Beneke (1897) and Frankel (1903-4) fully delineating ankylosis
? ??
? ?
IL-17 IL-1 IL-6 TNF-α
IL23 介导的T细胞参与了强直的致病
Nature Med 2012;18:1018
提纲
强直性脊柱炎的历史回顾 强直性脊柱炎的治病机理 强直性脊柱炎的临床表现 强直性脊柱炎的诊断 强直性脊柱炎的治疗
强直性脊柱炎患病率
26
AS患病率与HLA-B27频率基本一致 *

中医药治疗强直性脊柱炎研究进展

中医药治疗强直性脊柱炎研究进展
2005, 23( 4) : 628 作者简介: 甘琴霞( 1981- ) , 女, 研究生, 中医妇科学专业。
收稿日期: 2006- 07- 23
编辑: 傅如海
2007 年总第 39 卷要为湿热瘀邪痹阻经络。[3]朱晓 鸣 强 调 了 风 邪 在 致 病 中 的 作 用 并 相 应 地 采 取 祛 风 之 法 [4], 因 “风为百病之长”, 其它邪气为病多易与之兼夹, 故在辨证论治 基础上添加祛风剂, 或对久治无明显作用的病例适当加用搜 风之品当为可取之道。周正球[5]认为, 初期与急性活动期邪胜 标实, 此时寒凝湿阻、痰瘀互结、经络痹阻、骨节壅滞为病机关 键; 至中后期或缓解期肾虚阳微、督脉失充、精亏髓少、骨失滋 养为病机关键。金明秀将本病病机概括为本虚、邪盛、瘀阻, 认 为肾气虚损, 督脉失温, 复又感受外邪, 导致气血运行不畅, 形 成痰浊瘀血等病理产物, 日 久 则 损 伤 筋 骨 , 发 为 骨 痹 。[6]帖 泰 等[7]则认为, AS 多由正气虚弱, 卫外不固, 风寒湿邪侵袭所致, 多数患者需长时间服用止痛药物, 但该类药物多有发汗与刺 激作用, 易伤卫气和肠胃, 导致脾胃虚弱, 运化无力, 使病情加 重 或 缠 绵 难 愈 , 而 脾 为 后 天 之 本 , 气 血 生 化 之 源 , 故 治 疗 AS 以扶正为本, 扶正应以健脾益气为先。 2 辨证论治
[16] 孙红祥, 张海燕.有毒中药炮制品质量的模糊综合评价.中草药, 1994, 25( 10) : 514
[17] 赵 蔡 斌 , 周 鲁 , 付 超 , 等.中 药 复 方 的 模 糊 分 析.中 国 实 验 方 剂 学 杂志, 2003, 9( 2) : 62
[18] 杨松涛.中药组方中的模糊分析法.安徽中医学院学报, 1997, 16 ( 5) : 48

强直性脊柱炎易感基因研究进展

强直性脊柱炎易感基因研究进展
杨 媛媛 王 庆 文
强直性脊 柱炎 ( a n k y l o s i n g s p o n d y l i i f s , A S ) 是一种 主要侵 犯 中轴关节 . 并 可累及外周关节 、 肌腱 韧带附着点及其 他组 织 的慢 性炎 症 性 疾病 ; A S全 球 范 围 内的发 生 率 为 0 . 1 %~
根据 S N P检测技术的原理可将 S N P位点检测技术分 为
验证 。但 A S患者 中有约 1 0 %左右 H L A — B 2 7为 阴性 , 健康人 群 HL A . B 2 7阳性率 8 %左右 , 在H L A — B 2 7阳性的人群中也 仅
有约 5 %的人罹患 A S .提示 除 H I A. B 2 7外还可能有其他 的
易感性越来越受到关注 。有关基 因与 A S的关联性的研究 E t 益增多 。 本文就与 A S相关联的易感基 因研究进展作一综述 。
1 AS的 遗 传 学研 究方 法 1 . 1 连 锁 分 析
( g e n e c h i p s ) 、 T a q m a n探 针技术 、 全基因组关联研究 ( g e n o m e
w i d e a s s o c i a t i o n s t u d i e s . G WA S ) 、 高 分 辨 溶 解 曲 线 技 术 ( H R M) 、 分子信标 ( m o l e c u l a r b e a c o n s ) 、 动态等位基 因特异杂
交( d y n a m i c a l l e l e — s p e c i i f c h y b i r d i z a t i o n ,D A S H) 等 。②基 于 P C R或酶的方法 。限制性片段长度 多态性 ( r e s t i r c t i o n f r a g — m e n t l e n g t h p o l y mo r p h i s m, R F L P ) 、 随机扩增 多态性 D A N( r a n .

强直性脊柱炎遗传病因机制研究进展

强直性脊柱炎遗传病因机制研究进展

由 B2705突变而 来 ;HLA-B2701主要 见 于 意大 利 和土 耳其 人 ;B2702主要见 于白种 中东 犹太人 和北非人 ;B2704主要 见在于东方人和波利尼亚人 ,但 B2704的分布频率 在东方各 民族 问又存在一定差异 。据报 道韩 国人 以 B2705为主 j,
B2719与 AS成正相 关性 ,其 中 HLA.B2702、B2704、B2705与
AS强相 关 ;B2701、B2703与 AS的相 关性 尚存争 议 。HLA. B2706,B2709与 AS呈 负 相 关 ,但 近 年 来 不 断 有 报 道 发 现 HLA-B2706.B2709阳性 AS患者 J。
的糖蛋 白。2009年 WHO正式命 名 的 HLA-B27等 位基 因 已 达 44个 (B2701一B2721,B2723一B2745),各 亚型 间 只有 1~7 个氨基酸的差别 。HLA-B27等位 基 因分 布具有 明显 的种族 差异 。B2705是高加索人 的优势等 位基 因 ,其 他亚 型可能是
强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是一种 累及 中 轴关节和肌腱韧带骨 附着 点并 且具 有共 同 的遗 传背 景及 临 床特征 的炎性风湿性 疾病 。家 族 聚集性 是该疾 病 的重要特 征 ,由此表 明遗 传 因素在发 病机 制 中的道 以 B2704为 主。B2706主要 分布于印度尼西亚 ,B2709主要分布 于东南 亚及撒 丁岛及意 大利 【8]。
全球 性 的人 群 HLA—B27基 因频 率 研 究 显 示 ,B2701、
B2702、B2704 132705 B2707、B2708 B2710、B2714 B2715
HLA—B27在 AS发病机制 中的作用在动 物模 型中得到证 实 ,HLA-B2704/05转基因 鼠可 出现 自发性关 节炎 ;HLA.B27

白介素12与强直性脊柱炎的研究进展_杨婷

白介素12与强直性脊柱炎的研究进展_杨婷

· 1143·
3 3. 1
IL12 在 AS 中可能的作用机制
免疫功能, 在 自 身 免疫 系 统 中 发 挥 着 重要的作 用。 NK 细胞不仅可以 通过 调 节 NK 细胞 活 性 来 增加 自 身免疫性疾病的 患 病 风 险, 还 可以 通过 NK 细胞 活 化性受体 NKG2D 对内在易感 配 体 特异 性 识 别 来 调 NK 细 节 NK 细胞对自身免疫性疾病的 影响。 总 之, 胞和 部 分 T 细胞 的 异常 活 化 都 有 可 能 导 致 自 身 免
IL12B 基因的 一 个 单 核 苷 酸 多 有研究 显示, 态性 位点 ( rs6556416 ) 可 能 会 影响 到 AS 的 发 生, 与 AS 的遗传易感性高度相 关 ( P < 0. 01 ) 。 同时, 台湾
[9 ] 12B 基因的另一个多态 的 Wong et al 研究发现 IL性位点( rs3212227 ) 与 AS 的 发 病 也 有一定 的 关 系,
分化, 促进干扰素 γ( IFNγ) 、 肿瘤坏死因子 α ( TNF2 的合成;④ 抑制 Th2 合成 IL4、 IL5 和 ILα ) 和 IL10 ;⑤ 选择性抑 制 IL4 诱 导的 免疫球蛋白 E ( IgE ) 合成。 12R) 属于Ⅰ型跨膜糖蛋白, 白介素 12 受体( IL由 β1 和 β2 两 条 多 肽链组 成, β1 链与 p40 亚 基 结 合, 而 β2 链 可 与 p35 亚 基 或 异 二 聚 体 中 的 结构结 合, 任何一个单独 的 亚 单位 结 合 其 配 体 都 表 现 为 低 12 高 亲 和 亲和力, 只有 两 者 共 表达 后 才 能 产 生 IL[6 ] 12Rβ1 和 IL12Rβ2 的缺 力结合位点 。而受体 IL12Rβ2 在信 号 转 陷均可影响信号转导功能, 其中 IL12 与其 受 体相 互 作 用, 导过程中, 使得 IL激活 了相 互磷酸化 的 激 酶 ( Janus Kinase ) JAK2 和 TyK2 , 进而 12 受体发 生 酪 氨 酸 磷 酸 化, 催化 IL募 集 含 SH2 结 构域的信 号 转 导 及 转 录 活 化 因 子 ( signal transducer and activator of transcription, STAT ) 4 、 STAT3 、 STAT1 和 STAT5 , 使其在激酶 JAK2 和 TyK2 的作 用 下 发 生 , 磷酸化 其中磷酸化的 STAT4 在胞 质 形 成 同 源 二 聚 体进入胞核, 调节目的基因表达 2 IL12 参与 AS 发病的证据

PTGER4基因多态性与强直性脊柱炎及其伴发葡萄膜炎遗传易感性的相关性研究

PTGER4基因多态性与强直性脊柱炎及其伴发葡萄膜炎遗传易感性的相关性研究

PTGER4基因多态性与强直性脊柱炎及其伴发葡萄膜炎遗传易感性的相关性研究PTGER4基因多态性与强直性脊柱炎及其伴发葡萄膜炎遗传易感性的相关性研究强直性脊柱炎(Ankylosing Spondylitis,AS)是一种炎症性关节病,主要表现为脊柱炎症和关节病变。

该病通常在青壮年发病,严重影响患者的生活质量。

临床观察表明,AS患者的遗传背景与疾病易感性密切相关,并且与HLA-B27基因的突变有关。

近年来的研究发现,除了HLA-B27呈现高度相关外,其他基因的多态性也可能对AS的发病起重要作用。

本文将重点探讨PTGER4基因的多态性与AS及其伴发葡萄膜炎遗传易感性的相关性。

PTGER4(Prostaglandin E receptor 4)基因编码脂肪酸氧合酶(COX)介导的前列腺素E2(PGE2)受体。

研究表明,PGE2在免疫炎症中发挥重要作用,是免疫调节的关键分子。

PTGER4基因多态性可能会引起其表达水平的改变,因此可能在AS发病中起到重要作用。

一项针对中国人群的病例-对照研究发现,PTGER4基因多态性与AS的发病风险密切相关。

该研究纳入了500例AS患者和500名对照个体,通过基因测序技术分析PTGER4基因的单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism,SNP)。

结果显示,PTGER4基因的某些SNP变异与AS的发病风险显著相关。

进一步分析发现,这些SNP变异与AS伴发的葡萄膜炎的发病风险也存在相关性。

研究还发现,PTGER4基因多态性对AS患者的疾病严重程度和治疗反应也有一定影响。

通过对AS患者的临床资料进行回顾性分析,发现携带特定SNP变异的患者具有更严重的疾病表现和更差的治疗效果。

这表明PTGER4基因多态性可能参与了AS的发展和进展过程。

PTGER4基因多态性与AS及其伴发葡萄膜炎遗传易感性的相关性可能涉及到PGE2通路的异常调节。

在正常情况下,PGE2通过PTGER4受体参与炎症和疼痛信号传导的调节,调节免疫炎症反应的程度。

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・综述与讲座・强直性脊柱炎遗传机制研究进展杨清锐,户中丹,玄敬敬,张源潮(山东大学附属省立医院,济南250012) 关键词:强直性脊柱炎;遗传机制;基因中图分类号:R539.2 文献标志码:A 文章编号:10022266X(2009)4320111202 强直性脊柱炎(AS)是一种以骶髂关节和椎旁小关节慢性炎症为主的多基因复杂性状疾病,遗传度大于90%[1],归属血清阴性脊柱关节病范畴。

目前,AS病因尚未完全明确,其发生与遗传、慢性感染、自身免疫功能紊乱和内分泌失调等因素有关,特别是遗传因素与该病的关系尤为密切,现将AS遗传机制的研究进展综述如下。

1 AS的家系1.1 AS的遗传模式 AS的遗传模式目前无明确定论。

多数研究认为AS是多基因遗传基础上的寡基因致病模式,易感基因间存在优势复合作用。

B r own等对40例AS双生子进行遗传背景分析,8对单卵双生子中有6对皆患AS,患病一致性达75%;32对异卵双生子中AS共患率为12.5%;二者共患率比值约为6∶1,远高于单基因遗传疾病者(2∶1)。

AS双胞胎和各级亲属再显风险率研究显示,单卵双胎为63%,一级、二级、三级亲属分别是8.2%、1%、0.7%[1]。

发病风险率高于单基因遗传疾病随亲缘关系增长一代发病风险率下降1倍的理论值。

1.2 AS的全基因组扫描 近年来,先后有多项研究采用微卫星标记或单核苷酸(S NP)多态性针对不同种族和人群AS患者进行全基因组扫描分析,结果显示包含人类白细胞抗原(HLA)2B27在内的HLA区域是AS最强连锁的区域,另外还有其他多个非HLA易感区域。

1998年,B r own等采用259个微卫星标记(5个集中分布于HLA2Ⅲ类区域)对105个英国高加索白人家系进行全基因组扫描,连锁分析发现HLA2Ⅲ类区域的微卫星标记D6S273与AS有关(LOD= 3.8);紧邻T NF和淋巴毒素A基因、距HLA2B位点着丝粒端100~300Kb处的微卫星标记8222与AS的LOD值达到8.1;非HLA区域最大LOD值为D16S422的2.6倍。

证实HLA区域与AS呈强连锁关系,推测HLA区域占AS易感基因贡献率的31%。

Laval等[2]在B r own的研究基础上通过增加微卫星标记覆盖密度对含有445个AS患病同胞对的185个英国高加索白人家系再次进行全基因组扫描,两点与多点非参数连锁分析显示HLA区域是AS最主要的易感位点(LOD=15.6),16q区域LOD值为4.7,同时还发现1p,2q, 9q,10q和19q的某些区域存在潜在的AS易感基因位点。

顾鸣敏等报道了对中国上海9个AS大家系全基因组扫描的结果,显示D6S276与AS间存在较强的连锁关系,D6S10912D6S2762D6S1618区域存在AS的易感基因位点。

全基因组单核苷酸(S NP)多态性扫描的初步结果,与AS有极强关联性的是HLA区域内的多个S NP位点。

另外,5号染色体AR2 TS1基因的2个S NP位点(rs27044,rs30187)与AS强关联;I L223R的一个S NP位点(rs11209026)也与AS关联。

Hoyle 等对AS与X染色体的连锁分析研究发现,X染色体编码基因效应不能解释AS的性别偏差。

杜新运等则报道中国湖北汉族人群Y染色体DYS389I、DYS390、DYS19等位点与AS 易感性和临床表型相关。

上述全基因扫描研究因种族、人群等各种因素结论并非完全一致,但结果为AS候选基因的定位提供了有益的线索和依据。

2 AS的易感基因2.1 HLA2B27 HLA2B27是人6号染色体短臂上HLA2I类分子B位点上的等位基因,由8个外显子和7个内含子组成,编码相对分子量为43,000u的糖蛋白。

是迄今为止发现的和AS关联性最强的基因,在AS易感性中的作用约占16%[1]。

目前已有31个HLA2B27亚型被发现,各亚型间只有1~7个氨基酸的差别。

研究发现,HLA-B32701,02, 04,05,07,08,10,14,15,19分别在不同种族人群中与AS关联,B32703与AS呈弱相关,HLA2B32706,09与AS呈负相关。

但国内蒋黎华等报道发现了HLA2B2706阳性AS患者。

HLA2B27在AS发病机制中的作用在动物模型中得到证实, HLA2B2704/05转基因鼠可出现自发性关节炎;HLA2B27转基因鼠敲除β2M基因亦可发生关节炎,提示关节炎的发生和B27尤其是B27的重链有关。

针对HLA2B27在AS发病中的作用已提出多种假说:①HLA2B27分子自身或其与抗原组成的复合物是免疫反应攻击的靶目标;②关节源性致病肽学说或分子模拟学说;③HLA2B27通过在细胞内不正确折叠和(或)细胞表面异常表达而在AS患者体内免疫反应激活或维持疾病慢性化中起作用。

2.2 HLA2B60 HLA2B60或许是目前被发现的仅次于HLA2B27的独立AS易感基因。

1989年Robins on等在HLA2 B基因区寻找非HLA2B27的AS易感基因时发现,与正常对照相比,HLA2Bw60在HLA2B27阳性AS中显著增高,HLA2 Bw60可使HLA2B27阳性个体的AS易感性增加3倍。

此观点在加拿大和亚洲人群研究中得到证实。

2.3 T NF T NF2α与AS的关联研究多集中在其全长1053111山东医药2009年第49卷第43期bp的启动子区域,推测其S NP多态性可能通过影响T NF2α启动子的转录活性而在关节炎性病理机制中发挥重要作用。

Hohler等报道T NF2α启动子2308G/A位点与AS有关。

但随后的研究结果却并不一致,Fraile等研究认为西班牙AS 患者和T NF2α2308位点无关联;刘巧红等研究显示,T NF2α2 308G频率在AS患者中较HLA2B27阳性正常对照显著增多;林经安等却认为T NF2α308A增加了AS的易感性。

González等[3]发现,西班牙AS患者T NFα2238A的多态性与HLA2B27阴性AS患者的易感性有关;T NF2238A与AS的关联在中国人群未得到证实。

蒋黎华等报道T NF2β的遗传多态性与AS无关。

2.4 LMP和T AP LMP和T AP基因位于HLA2Ⅱ区域,呈有限的多态性,可通过改变糜蛋白酶样水解活性影响蛋白酶体在细胞内加工抗原的效率和肽谱,参与抗原分子的递呈。

研究发现,LMP2基因多态性与AS急性前葡萄膜炎(AAU)和外周关节炎发生率有关[4]。

LMP7基因多态性和AS及AAU无相关性。

LMP2基因多态性与AS+AAU及单纯AAU 间存在相关性机制不清,可能与改变抗原特性有关。

研究发现,L M P2基因和HLA2B基因间存在连锁不平衡。

T AP由亚单位T AP1、T AP2组成,参与转运抗原肽分子自胞质进入内质网,和新生成的HLA2I类分子结合。

Fraile等[5]研究发现,T AP1B等位基因频率在HLA2B27阳性AS患者中明显升高,T AP2的等位基因频率未出现差异。

动物实验显示,T AP 基因多态性与HLA2B27相关疾病的易感性关系不大。

2.5 其他 有研究显示,英国AS患者HLA2DR1频率明显增高,且纯合子更易致病;与HLA2DR5/DR12呈负相关。

Said等在70例SpA家系研究中认为HLA2DR4等位基因独立于HLA2B27优先传递给AS患者,提示HLA2DR4与AS存在相关性。

另有研究发现,HLA2DRB1303可能增加AS患病风险;DR7与AS早期发病相关;DR8与AS的虹膜睫状体炎有关。

Zhang等进行的全基因组扫描结果显示,HLA2 DRB1,DQA1,DQB1及HLA2DP B1均与AS呈显著连锁,其中以HLA2DRB1的程度最强。

HLA2B39分子和HLA2B27分子有近似的B亚单位结构,HLA2B27阴性AS患者中HLA2B39频率增加;M I CA2A4在AS患者中频率增加,可能是AS的另一易感基因[6]。

但亦有研究显示,M I CA2A4、HSP7021和HSP7022与AS的相关性是因其与HLA2B间存在强连锁不平衡。

另外,B15、B49、B38、B72creg、FC31等可影响SpA的易感性。

2.6 非HLA基因 除HLA区域基因外,众多学者对非HLA区域基因与AS的相关性也做了大量探讨,发现I L2l、I L223R、CYP2D6、TCR等基因与AS存在一定关联。

其中,有关I L21与AS关联的研究目前较多。

I L2l位于2q13区域,长约360kb。

I L21A和I L21B编码前炎症细胞因子,I L21RN编码内源性I L21受体拮抗剂,其余6个成员分别与I L1A/I L1B 或I L21RN具有结构同源性。

研究发现,I L21RN基因第2个内含子中的可变数目串联重复(VNTR)等位基因2与AS存在显著关联。

研究位于22q13.1的细胞色素P4502D6基因(CYP2D6)与AS的关系时发现,低代谢CYP2D6纯合子和AS相关,杂合子CYP2D634和AS易感无关。

推测CYP2D6基因多态性可影响毒素和抗原代谢,进而诱导AS发病。

MHCⅡ类分子、抗原多肽和CD+4T辅助细胞TCR构成的复合体是启动免疫反应的核心。

TCR多态性与免疫性疾病易感性可能相关。

TCRB编码基因位于7号染色体,TCRA、TCRD编码基因位于第14号染色体。

用微卫星DNA标记技术对同胞子女患AS的家系进行的TCR基因连锁分析显示, TCRA几乎对AS易感性无影响,TCRB仅有弱至中度的影响。

除全基因组S NP多态性扫描的初步结果显示I L223R rs11209026与AS有关联外,2008年Rueda等[7]在西班牙人群中亦发现了I L23R基因的2个S NP位点(rs11209026、rs1343151)与AS存在关联。

参考文献:[1]B r own MA,Laval SH,B r ophy S,et al.Recurrence risk modeling ofthe genetic suscep tibility t o ankyl osing s pondylitis[J].Ann RheumD is,2000,59(11):8832886[2]Laval SH,Ti m m s A,Edwards S,et al.W hole2genome screening inankyl osing s pondylitis:evidence of non2MHC genetic2suscep tibility l oci[J].Am J Hum Genet,2001,68(4):9182926.[3]González S,Torre2A l ons o JC,Martínez2Borra J,et al.T NF2238Ap r omoter poly mor phis m contributes t o suscep tibility t o ankyl osing s pondylitis in HLA2B27negative patients[J].J heumat ol,2001,28(6):120321206.[4]Vargas2A larcón G,Gamboa R,Zuniga J,et al.A ss ociati on study ofLMP gene poly mor phis m s in Mexican patients with s pondyl oarthritis [J].Hum I m munol,2004,65(12):143721442.[5]Fraile A,Collado MD,Mataran L,et al.T AP1and T AP2Poly mor2phis m in Spanish patients with ankyl osing s pondylitis[J].Exp ClinI m m,2000,17(4):1992204.[6]R icci2V itiani L,Vacca A,Pot olicchi o I,et al.M I CA gene tri p let re2peat poly mor phis m in patients with HLA2B27positive and negative ankyl osing s pondylitis fr om Sardinia[J].J Rheumat ol,2000,27(9):93297.[7]Rueda B,O r ozco G,Raya E,et al.The I L223R A rg381Gln non2synony mous poly mor phis m confers suscep tibility t o ankyl osing s pon2 dylitis[J].Ann Rheum D is,2008,67(10):145121454.(收稿日期:2009209217)211山东医药2009年第49卷第43期。

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