肿瘤血管内皮标志物TEM8与肿瘤的研究进展论文
TEM8_在恶性肿瘤中的研究进展
855综述新医学2023年12月第54卷第12期TEM8在恶性肿瘤中的研究进展黄芙蓉 冯诚天 曹世玉 姜永冬【摘要】 肿瘤内皮细胞标志物8（TEM8）是一种高度保守的单次跨膜糖蛋白。
TEM8是肿瘤内皮标志物家族中较为特别的一员，首次发现于结肠癌组织中，研究表明TEM8在多种恶性肿瘤细胞与肿瘤血管内皮特异性表达，并参与肿瘤增殖、血管形成等恶性生物学行为，是一些恶性肿瘤早期诊断和预后的生物标志物，并可作为恶性肿瘤治疗新靶点。
该文将介绍TEM8在恶性肿瘤中的作用机制以及其在临床中的应用进展。
【关键词】 肿瘤内皮细胞标志物8；恶性肿瘤；靶点；机制通路Research progress on TEM8 in malignant tumors Huang Furong △， Feng Chengtian ，Cao Shiyu ， Jiang Yongdong.△Breast Surgery Ward 1， Harbin Medical University Cancer Hospital （Harbin Medical University ）， Harbin 150000， China Corresponding author ， Jiang Yongdong ， E -mail:************************【Abstract 】 Tumor endothelial marker 8 （TEM8） is a highly -conserved single -shot transmembrane glycoprotein. TEM8 is aspecial member of the tumor endothelial marker family ，which was first discovered in colon cancer tissues. Studies have shown that TEM8 is specifically expressed in a variety of malignant tumor cells and tumor vascular endothelia ，and participates in malignant biological behaviors ，such as tumor proliferation and angiogenesis ，which is a biomarker for early diagnosis and prognosis of somemalignant tumors ，and can be used as a new target for the treatment of malignant tumors. This article will introduce the mechanism of TEM8 in malignant tumors and its clinical application progress.【Key words 】 Tumor endothelial marker 8； Malignant tumor ； Target ； Mechanism pathway恶性肿瘤是全球范围内最主要的健康威胁之一，其对人类生命和健康造成了严重影响。
血管内皮生长因子与肿瘤转移的研究进展
Ｐ ａ ｎ Ｙ ｕ － ｘ ｉ ａ ｎ ｇ １ ， Ｚ ｈ ｏ ｕ Ｌ ｉ － ｍ ｉ ｎ ￣ △
Ｓ ｉ ｃ ｈ ｕ ｎ ａ Ｕｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ， Ｓ ｉ ｃ ｈ ｕ ａ ｎ Ｃ ｈ ｅ ￣ ｇ ｄ ｕ ６ １ ０ ０ ４ １ ；２ ．脚 ａ
ｔ ｏ ｆ Ｐ ｈ ａ ｒ ｒ ｍｅ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ， Ｗｅ ｓ ｔ Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ
Ｓ ｃ ｌ ｘ ￣ ｏ ｌ ｏ ｆ Ｐｒ ｅ ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ ａ ｎ ｄ Ｆ ｏ ｒ ｅ ｎ ｓ ｉ ｃ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ，Ｓ ｉ ｃ ｈ ｕ ａ ｎ Ｕｎ ｉｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ，Ｓ ｉ ｃ ｈ ｕ ａ ｎ Ｃ ｈ ｅ ｎ ｇ ｄ ｕ ６ １ ０ ０ ４ １ ）
摘 要 血管内皮生长因子家族是一类具有多种功能的细胞 因子， 在新生血管及淋巴管生成中具有直接和间接 的调控作
用， 可促进新 生血 管生成 、 内皮细胞增殖 、 增加血管的通透性 、 促进 细胞 迁移和抑 制细胞 凋亡 ， 在 形成肿 瘤转移 所需的微 环境起到 了
重要作 用。研 究血 管内皮 生长因子与肿瘤转移之 间的关 系， 对 于恶性肿 瘤的治 疗有极其 重要 的意 义， 其 中以血 管 内皮生 长 因子和 血 管 内皮生长 因子 受体 为靶 ． 最治疗癌症是 药物研 究的热点 。
（ １ － Ｂ ａ Ｓ ｉ ｃ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ２ ０ ０ ９ ｕ ｎ ｄ ｅ ｒ ｇ ｒ ａ ｄ ｕ ａ ｔ ｅ ｓ ｍｄ ｅ ｎ ￣，Ｗ ｅ ｓ ｔ Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ Ｓ ｃ ｈ Ｃ ０ １ ｏ ｆ Ｐ ｒ ｅ ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ ａ ｎ ｄ Ｆ ｏ ｒ ｅ ｎ ｓ ｉ ｃ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ，
血管内皮生长因子与肿瘤相关性的研究进展
常 的血 管 ， 使 肿 瘤 的形 成 加 速 ， 与各系统的多种肿瘤密切相关 。
现就 Ｖ Ｅ ＧＦ与 肿 瘤 的相 关性 研究 做 如 下 综 述 。
１ ＶＥ ＧＦ的 分 子 结 构 及 生 物 学 功 能 ＶＥ Ｇ Ｆ 是 由 ２个 相 对 分 子 质 量 为 １ ７ ×１ Ｏ 。 ～２ ２ ×１ Ｏ 。的 相
体 的结 合 ， 使血管通透 性增 加 ， 刺 激 脉 管 形 成 。 ＶＥ ＧＦ作 为 血 管 内皮 细胞 特 异 的 有 丝 分 裂 原 ］ ， 有如下 功能 ： （ １ ） 促 进 血管 内
皮 细 胞 增 殖 和新 生 血 管 的 形 成 。 （ ２ ） 增 加 血 管 通 透 性 。ＶＥ Ｇ Ｆ
和 淋 巴 内皮 细 胞 的生 长 ［ ５ ］ 。 ＶＥ ＧＦ与 各 系 统 常 见 肿 瘤 的 关 系
如下 。
诱 导 肿 瘤 血 管形 成 的 作 用 强 、 特 异性高 的调控 因子之 一 ， 在 肿 瘤生长过程 中 ， ＶＥ ＧＦ加 快 血 管 形 成 ， 产 生 大 量 结 构 和 功 能 异
文献标识码 ： Ａ
文章编号 ： １ ６ ７ ３ — ４ １ ３ ０ （ ２ ０ １ ３ ） ２ １ — ２ ８ ６ ７ — ０ ２
血管生成 与肿瘤 的生长 、 发展 、 转 移 有 着 密 切 的 关 系 。 血
管 内皮 生 长 因子 （ ｖ ａ ｓ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｅ ｎ ｄ ｏ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ａ ｌ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ， ＶＥ Ｇ Ｆ ） 是
的６ ｐ ， 由 ８个 外 显 子 及 ７个 内含 子 构 成Ｇ Ｆ 由 以 下 ７个 家 族 成 员 构 成 ： ＶＥ Ｇ Ｆ ＿ Ａ、
血管内皮生长因子家族及其受体与肿瘤血管生成研究进展
ｖＥＧＦ．Ｃ ｍＲＮＡ表达【４阁。 １－４Ⅵ１ＧＦ．Ｄ人ｖＥｃＢＤ基因位于染色体ｘｐ２２．３ｌ， 全长５０ｋｂ，由７个外显子和６个内含子组成。它的 ｃＤＮＡ序列含有４１９个碱基对，其中开放阅读框编 码一种含有３５４个氨基酸的多肽。大多数人类组织中
还能通过一些结合蛋白间接与肌动蛋白结合。
点的调控，保证染色体的正常分离。 纺锤体检验点蛋白互相交流，共同参与纺锤 磷酸化的速度显著提高【２ ｌ，所以，ＡＰｃ 化ＡＰｃ蛋白，而已被ＧＳＫ．３Ｂ磷酸化 与纺锤体检验点的调节，在体外此两种激酶 裂。纺锤体检验点的ＢｕＢｌ、ＢｕＢ３两
道板上后，才启动染色体的分离，使细胞正 体检验点保证细胞内染色体都正常完整地排 正常生成，将引起细胞的纺锤体定位异常【加 稳定罄襄麓嘲囊噩蠢薹一霎：扛基藿喜！；。囊墓囊薹，差，酐是辇受：蓦，毫篓薹参一誊雨州饼节食鬟￡÷兰；童专三；排列，若用ＲＮＡｉ技术干扰Ｅ
２．１ ⅦＧＦＲ．１（ｎｔ．１） ｖＥＧＦＲ－１是最早发现的Ⅵ粥Ｆ
的受体酪氨酸激酶（ＲＴＫ）型受体，但其功能仍有很 大争议，这可能与其在不同细胞型或不同细胞周期 所发挥的作用或所调控的信号通路不尽相同有关。
ＨⅢ．１可以上调ⅦＧＦＲ．１的表达。除了ｖＥｏＦ＿Ａ外，
ｖＥＧＦＲ，ｌ还可以与ＰＩＧＦ、ｖＥＧＦ．Ｂ结合。不同的 剪切方式会产生可溶性的ｎｔ－１，与ｖＥＧＦ．Ａ结合后 可抑制其活性。经图谱分析．ｖＥＧＦＲ一１与ｖＥＧＦ． Ａ的结合位点在其第二个免疫球蛋白样结构域上，与 ｖＥＧＦ—Ａ结合后会发生微弱的自身酪氨酸磷酸化。 Ｐａｒｋ等州认为ｖＥＧＦＲ．１并不是作为介导有丝分裂信
素刺激分泌，故推测ｖＥ（壮ＢⅣⅦＧＦ＿Ａ…的异源二聚
体控制着ｖⅨ壮Ａ的生物利用度。ｖＥＧＦ＿Ｂ主要在胚胎 及成人的肌肉组织中表达，在许多组织中（主要是心 肌）与ｖＥＧＦ．Ａ共同表达，在人类的各种肿瘤细胞中 也有表达。与Ⅵ粥Ｆ．Ａ不同的是，Ⅵ强Ｆ＿Ｂ ｎｌＲＮＡ较 稳定，在缺血、缺氧、癌蛋白、癌基因刺激下， 表达未见增加ｎ“。 １．３ ｖＥＧＦ，ｃ 人ｖＥＧＦ．ｃ基因位于染色体４ｑ３４ 上，ｖＥＧＦ．ｃ ｃＤＮＡ的开放阅读框编码一种含有４１９ 个氨基酸残基的蛋白，分子量为４６．９ｋＤ。这种 ｖＥＧＦ．ｃ前蛋白包括一个Ｎ端信号肽、ｖＥＧＦ．Ａ的 同源区和一个ｃ端前肽。ｃ端的前肽包含４个重复 的富含半胱氨酸的结构；ｖＥＧＦ．ｃ的ｖＥＧＦ．Ａ同源 区包含３个与Ｎ相连的糖基化位点。ｖＥＧＦ．Ｃ可咀 自由分泌到细胞外，其分泌形式是同源二聚体，大 多数分泌型ｖＥＧＦ．Ｃ是其多肽蛋白前体的水解产 物。在许多胚胎和成人组织中探测出两个分子量分 别为２．４ｋＤ和２．０ｋＤ的ｖＥＧＦ．Ｃ ｍＲＮＡ。肿瘤细胞 特异性地表达２．４ｋＤ的ｍＲＮＡ。据Ｅｉｃｈｍａｌｌｎ等㈣研 究发现，ｖＥＧＦ．ｃ在淋巴管丰富的区域有明显的表 达，与ｆｌｔ．４的表达范围相似。缺氧、癌蛋白等条 件并不促进其表达，而血清及其生长因子组分，如 ＰＤＧＦ、ＥＧＦ、ＴＧＦ．Ｂ等均可促进ｖＥＧＦ．ｃ ｍＲＮＡ 的表达，延长ｖＥＧＦ．Ｃ ｍＲＮＡ的半衰期。一些炎 症因子，如ＩＬ．１ Ｂ可呈浓度及时间依赖性地使
血管内皮生长因子在肿瘤中的表达及其在肺肿瘤诊治中的临床应用价值
血管内皮生长因子在肿瘤中的表达及其在肺肿瘤诊治中的临床应用价值【关键词】血管内皮生长因子；肺肿瘤；血管生成近年来,探讨肿瘤的分子生物学因素与肿瘤的生长方式、速度、转移、预后等临床生物学行为的相关关系已成为肿瘤学研究的一个重要方向〔1〕。
肿瘤的血管生成(Angiogenesis)不仅为肿瘤组织的生长提供营养及气体交换，同时也是肿瘤转移的直接基础。
肿瘤血管生成受到肿瘤微环境中一系列生物因子的调节，血管内皮生长因子(VEGF)是参与血管生成的主要正向调节因子，它直接参与诱导肿瘤血管生成〔2～4〕。
VEGF的表达情况不仅在肿瘤的生长和扩散(包括侵袭和转移)中有重要作用，而且对病理分类、放射治疗和预后判断都有重要的评估价值〔5～7〕，尤其在肿瘤诊疗中的应用日趋受到临床重视〔7〕。
1 VEGF的基本结构人VEGF基因位于染色体6p21.3,由8个外显子和7个内含子交替构成，不同肿瘤组织中,VEGF的表达形式有差异〔8〕。
VEGF生理作用的发挥依赖于与其相应受体的特异性结合。
现已发现3种VEGF受体:VEGF受体1(VEGFR1,Flt1)、VEGF受体2(VEGFR2,KDR/Flk1)和VEGF受体3(VEGFR3,Flt4)。
VEGFR1、VEGFR2主要分布于内皮细胞上。
研究表明KDR/Flk1在促进血管发生和再生方面发挥作用，而Flt1在维持血管内皮细胞方面发挥作用〔9〕。
KDR是VEGF发挥功能的主要受体，即效应性受体。
另有一种可溶性的Flt1,与VEGF 高度亲和，同效应性受体竞争结合VEGF阻断其作用。
据此,可溶性的Flt1片段已作为一种有效手段用于实体瘤的抗血管生成疗法。
Flt4与KDR/Flk1和Flt1高度同源，VEGF对其特异性不高。
Flt4仅表达于淋巴管内皮细胞，被认为是多种恶性肿瘤的淋巴内皮细胞特异性标志物〔10〕。
2 VEGF的生物学功能2.1 促进内皮细胞分裂，刺激肿瘤新生血管形成在肿瘤组织中，肿瘤细胞和许多宿主细胞能分泌一系列细胞因子，形成一个有利于血管生成的微环境。
血管内皮生长因子与肿瘤血管生成的研究进展
关键 词 ： 肿瘤； 血管生成 ； 血管内皮生长因子
恶性肿瘤 的生 长和转 移 依赖 于血 管生 成 （ ｎ ｉ ｅｅｉ） Ａ ｇｏ ｎ ｓ 。 ｇ ｓ 当肿 瘤体积超过 ２ ｍ 后局 部缺血缺氧［ ， 要产 生新 的毛 ￣３ ｍａ １需 ］ Ｎｅ ｒｐｌ （ Ｐ １ ， 三种 均为 酪氨酸 激 酶受 体 ， ＶＥ Ｆ ｕ ｉ １ ＮＲ ＿） 前 ｏ ｉ 与 Ｇ
结合后 引发受体 自身酪 氨酸磷酸化和 酪氨酸激 酶活性 ， 激活 一
系列 的信号途径从 而发挥生 物学效 应。ＶＥ Ｆ － Ｇ Ｒ １和 ＶＥ Ｒ ＧＦ － ２ 择 性 的表 达 在 血 管 内 皮 细 胞 ＿ ， Ｖ Ｆ － 要 表 达 在 选 ５ 而 ＥＧ Ｒ ３主 ］
淋 巴 内皮 细 胞 和 肿 瘤 血 管细 胞 。
Ｓ ｎ ｈｎｓ ａ ｏ ｇ Ｓ ａ － ｈ ｎ，Ｌｉ ｉｇ ｈ ａ ￣ ｕＭ ｎ － ｕ ｚ （ ｒ ｍａ ｔｏ Ｐ ａｍａ ｏｏ ｙ Ｄｅ￣－ ｅ ｆ ｈ ｒ ｃ ｌｇ ，Ｌｕ ｈ ｕＭ ｅ ｉ ｌＣ ｌ ｇ ，Ｓｃ ｕ ｎＬ ｚ ｏ ４ ０ ０ ｎ ｚｏ ｄｃ ａ ｏｌ ｅ ｉ ａ ｕ ｈ ｕ ６ ６ ０ ） ｅ ｈ
ＶＥ Ｆ及其受体的 表达 受到 很多 因 素的影 响 ， ① 氧浓 Ｇ 即： 度： 组织缺氧能提 高 ＶＥ Ｆ ｍＲＮ 的转 录水 平并 增 加其 稳定 Ｇ Ａ
性， 显著地上调 ＶＥ ＧＦ的表达 。② 癌 基 因和抑癌 基 因 ： 究 已 研
较为 明确 的是它们通 过调控 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ诱导 的血 管形成 反应 促进
血管内皮生长因子及其受体与淋巴瘤之间关系的研究进展
ｍ Ｎ Ｒ Ａ水平剪接 而成 ， 人类 细 胞 中 其 氨 基 酸 残 基 数 分 别 为 Ｖ Ｇ ｌ１ Ｖ Ｇ １５ Ｅ Ｆ２ 、 Ｅ Ｆ４ 、
促进有丝分裂活性 ， 虽然它在人体 内的功能 尚不清 楚 ， 但其 中
一
Ｒ Ｔ—Ｐ Ｒ检测恶性血液 肿瘤 细胞 ， Ｃ 它们 可 同时表达 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ及 其受体的 ｍ Ｎ 而受 体 ｍＲ Ａ 的表 达 又 以 Ｋ Ｒ表 达为 主。 Ｒ Ａ， Ｎ Ｄ 把 白血病细胞通 过异基因植入 Ｎ Ｄ—Ｓ Ｉ Ｏ Ｃ Ｄ小 鼠体 内， 然后 用 针对 Ｋ Ｒ的单抗阻断 Ｋ Ｒ表达 ， Ｄ Ｄ 发现 白血病 细胞 无法 生长。 在这些肿瘤细胞 的提取液 中发 现 了 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ蛋 白表达 ， 而说 从
到刺激时 ， 小窗开 启使血 浆 内的蛋 白质外 渗。此外 它可通过
与内皮 细胞 的囊 泡小 体结合 ， 细胞膜 上形成 通道容 许蛋 白 在
质 等生 物大 分 子通 过 ， 而增 加 血 管 通 透性 。④ 细 胞 质聚 从
Ｃ２ ａ 的作用 ： Ｅ Ｆ与受体结合后最先 出现 的生 物学效应就 是 ＶＧ 细胞质 的钙离子 浓度增 加。培养 中的内皮细胞 与 ＜２ ｐ ｏ Ｌ ２ｍ ｌ ／ 的ＶＧ Ｅ Ｆ接触几分钟 ， 细胞质 内的钙离子浓度 就开始增 加 ， 可
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侯 艳秋
血 管 内 皮 生长 因子 及 其 受体 与淋 巴瘤 之 间 关 系 的研 究 进 展
血 管 内皮 生长 因子及 其 受体 与 淋 巴瘤 之 间关 系的研 究进 展
侯艳秋 ， 韩济南 综述 ， 占全 李 审校 （ 青海大学 医学 院， 青海 西宁 ８ ００ ） １０ １
TEM8在人脑胶质瘤中的表达及其意义
ｔ ｉ ｓ ｓ ｕ ｅ ｓ （ ４ ７ ． ６ ％， ４ ０ ／ ８ ４ ） ｔ ｈ ａ ｎ ｔ ｈ ａ ｔ （ ６ ． ７ ％， １ ／ １ ５ ） ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｎ ｏ ｒ ｍ ａ ｌ ｂ ｒ ａ ｉ ｎ ｔ ｉ ｓ ｓ ｕ ｅ ｓ （ 尸 ＜ ０ ． ０ １ ） ． Ｔ ｈ ｅ ｐ ｏ ｓ ｉ ｔ ｉ ｖ ｅ ｅ ｘ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ ｒ ａ ｔ ｅ （ ６ ４ ． ４ ％， ２ ９ ／ ４ ５ ） ｏ ｆ Ｔ Ｅ Ｍ８ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ｗ ａ ｓ ｓ ｉ ｇ ｎ ｉ ｉ ｆ ｃ ａ ｎ ｔ ｌ ｙ ｈ ｉ ｇ ｈ ｅ ｒ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｇ ｒ ａ ｄ ｅ ｓ Ｉ ｌ ｌ — Ｉ Ｖ ｇ ｌ ｉ ｏ ｍａ ｓ ｔ ｈ ａ ｎ ｔ ｈ ａ ｔ （ ２ ８ ． ２ ％， １ １ ／ ３ ９ ） ｉ ｎ ｇ ｒ ａ ｄ ｅ ｓ ｌ —Ｉ Ｉ ｇ ｌ ｉ ｏ ｍａ ｓ （ Ｐ ＜ ０ ． ０ ５ ） ． Ｋ ａ ｐ ｌ ａ ｎ － Ｍｅ ｉ ｅ ｒ
血管内皮生长因子表达与肿瘤干细胞关系的研究进展
Ｂｏｎｎｅｔ和 Ｄｉｃｋ［ 于 １９９７年 发 现 了 一 种 以 ＣＤ３４ ＣＤ３８一为 特 征 性 表 面标 志 的 细 胞 ，可 以将 人 类 的 急 性 髓 系 白血 病 （ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ， ＡＭＬ）转 移 给 ＮＯＤ／ＳＣＩＤ小 鼠，并 且 这 种 细 胞 的数 量极 少 ，被 认 为 是 ＡＭＬ肿 瘤 干 细胞 。 这 些 发 现 给 肿 瘤 的 研 究提 供 了新 的视 野 。 肿 瘤 干 细胞 理 论 认 为肿 瘤 组 织 内有 一小 群 具 有 与 干 细 胞 类 似 生 物 学 特 性 的 细 胞 ，这 一 小 部 分 细 胞 被 认 为 是肿 瘤 发 生 、 发 展 、扩 散 及 复 发 过 程 的 根 源 。 并 且 ，有 研 究 发 现 ，肿 瘤 干 细 胞 对 放 化 疗 不敏 感 ，原 因 可 能 与肿 瘤 干 细 胞 细 胞 膜 上 表 达 的 ＡＴＰ结 合 盒 （ＡＴＰ．ｂｉｎｄｉｎｇ ｃａｓｓｅｔｔｅ，ＡＢＣ）膜 转 运 蛋 白 ，肿 瘤 干 细 胞 生 长 的微 环 境 可 增 加 其 对 于 放 化 疗 的 耐 受 能 力 ，肿 瘤 干 细
关 于 肿瘤 干细 胞 的 来源 ，目前 还没 有 完 全 的 定 论 ，也 未 经 科 学 的 证 实 ，从 众 多研 究 成 果 中 ，很 多 学 者 提 出 了肿 瘤 干 细胞 有 可 能 来 源 于 正 常 的组 织 干 细 胞 ，因 为 正 常 干 细 胞 是 体 内 唯 一 具 有 自我 更 新 能 力 的 细 胞 ，而 且 肿 瘤 干 细 胞 与 正 常 干 细 胞 一 样 具有 很 多类 似 的特 征 和 表 面标 志物 。Ｓｅｌｌ 的 理 论 认 为 ，激 发 和 促 进 这 两 个 阶 段 导 致 了 正 常 干 细 胞 的分 化 受 阻从 而产 生 了癌 细 胞 ，其 中，激 发 过 程 使 干 细 胞 不 能 向 最 终 的体 细 胞 分 化 ，而 促 进 过 程 使 已激 发 的 细 胞 产 生 克 隆 扩 增 ，使 得 正 常 的 干 细 胞 向着 肿 瘤 干细 胞 的方 向发 展 。Ｒａｊａｒａｍａｎ等” 提 出 的肿 瘤 干 细胞 学 说 也 认 为 肿 瘤 干 细 胞 是 正 常 干 细 胞 突 变 累积 的 结 果 。Ｃｈｅｎ等［１６１在 培 养 小 鼠多 能 干 细 胞 的 容 器 中模 拟 与 生 物 体 内相 似 的 生 长 环 境 ，成 功 地 在 容 器 内 生成 了肿 瘤 干 细胞 ，并 在 小 鼠 身 上 得 到验 证 。 １．３ 肿 瘤 干 细 胞 与微 环 境 及 其通 路
肿瘤内皮标志物(TEM8)及其与肿瘤关系的研究进展
肿瘤内皮标志物(TEM8)及其与肿瘤关系的研究进展
李圣磊
【期刊名称】《实用医药杂志》
【年(卷),期】2011(028)006
【摘要】@@ 根据Parkin等[1]报道,预计到2020年,全球恶性肿瘤新发病例和死亡病例将达到2000万和1200万,癌症即成为人类健康的第一杀手.传统的放、化疗疗效都非常有限,且常伴有难以忍受的不良反应,因此迫切需要新的诊治手段[2].100多年前即已发现肿瘤周围有新生血管,肿瘤血管生成这一概念是20世纪70年代由Folkman[3]提出.
【总页数】2页(P563-564)
【作者】李圣磊
【作者单位】250031,山东济南,辽宁医学院济南军区总医院实习基地
【正文语种】中文
【中图分类】R730.23
【相关文献】
1.新肿瘤标志物—长链非编码RNA分子机制及其与肿瘤关系研究进展 [J], 黄楚媚;曾林涓;苏红;黄开红
2.血管内皮细胞与恶性肿瘤关系的研究进展 [J], 徐晓卿;张盈盈;齐元富
3.肿瘤干细胞标志物Musashi1与实体肿瘤关系的研究进展 [J], 苏克举;王旭;何华;曹洪明;李薇
4.DNA氧化损伤标志物8-羟基脱氧鸟苷与相关肿瘤关系的研究进展 [J], 杨柳春;
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5.循环内皮细胞、内皮祖细胞与肿瘤关系的研究进展 [J], 郭小芹;孙奕
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人肿瘤内皮标记物8(TEM8)SV3重组异型体的构建及特点研究的开题报告
人肿瘤内皮标记物8(TEM8)SV3重组异型体的构建及特点
研究的开题报告
【题目】
人肿瘤内皮标记物8(TEM8)SV3重组异型体的构建及特点研究
【背景】
肿瘤内皮标记物8(TEM8)是一种特异性在肿瘤血管内皮细胞表达的分子，它与肿瘤血管的形成、生长、转移等过程密切相关。
因此，TEM8成为了研究肿瘤血管生成的关键分子，具有潜在的应用价值。
目前已有很多的TEM8相关研究，但是对于此分子的结构和生物学特性的研究还很少，仍然需要深入研究。
【研究内容】
本研究旨在构建TEM8的SV3重组异型体，并对其进行生物学特性的研究。
具体内容包括：
1.构建TEM8-SV3重组异型体的方法和流程。
通过基因克隆技术，将TEM8的SV3（splice variant 3）与适合表达、纯化和检测的基因载体进行重组，构建出TEM8-SV3重组异型体。
2.检测TEM8-SV3重组异型体的表达和纯化情况。
利用Western Blot和SDS-PAGE对TEM8-SV3重组异型体进行表达和纯化情况的检测。
3.研究TEM8-SV3重组异型体的生物学特性。
通过细胞实验和动物实验，对TEM8-SV3重组异型体的抗原性、免疫原性和生物活性等进行研究和分析。
【意义】
本研究将有助于深入研究TEM8在肿瘤血管生成过程中的作用机制，为开发TEM8作为新的治疗靶点提供了实验基础。
同时，本研究还为TEM8相关结构生物学特性的研究提供了新的思路和方法。
血管内皮细胞生长因子与恶性肿瘤侵袭转移关系的研究进展
血管内皮细胞生长因子与恶性肿瘤侵袭转移关系的研究进展雷正文【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2012(018)010【摘要】恶性肿瘤是导致人类发病和死亡的主要原因之一.恶性肿瘤的病因至今尚未完全明确,但是国内外众多的研究证实其与血管内皮细胞生长因子(VEGFs)家族有关,VEGFs是从牛垂体滤泡星形细胞体外培养液中纯化出来的.在受到恶性肿瘤侵袭和转移的组织中,通过免疫组织化学方法可以检测到这些因子的表达,为恶性肿瘤的筛选、预测和诊疗提供了新的思路.%Cancer is a major cause of mankind morbidity and mortality. Although the etiology of cancer has not yet been fully clear,a lot of studies in China and abroad confirmed the correlations between cancers and vascular endothelial growth factors( VEGFs )which is purified from bovine pituitary follicular stellate cells in vitro liquid. The family members can be detected in the malignant tumors invasion and metastasis tissues by immunohistochemistry, which provides a new way of thinking for selection prediction and treatment of malignancies.【总页数】4页(P1472-1475)【作者】雷正文【作者单位】南华大学附属第一医院心胸血管外科,湖南,衡阳,421001【正文语种】中文【中图分类】R736.4【相关文献】1.ELMO 蛋白家族与恶性肿瘤侵袭转移关系的研究进展 [J], 郭称明;彭会云;罗文;余琼芳;高典2.基质金属蛋白酶与恶性肿瘤侵袭转移关系的研究进展 [J], 段炳烽3.血管内皮细胞生长因子及其受体与血液系统恶性肿瘤的关系 [J], 李树军;石太新;唐成和4.波形蛋白与恶性肿瘤侵袭转移关系的研究进展 [J], 李国炜;李海洋5.血管内皮细胞生长因子在血液恶性肿瘤中的研究进展 [J], 王黎;赵维莅;沈志祥因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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破免疫耐受的ＭＤＢ２和ＴＥＭ８的融合疫苗，与含有空载体或 仅含ｐｍＴＥＭ８的疫苗的作用相比，注射了这种融合疫苗的 ＢＡＬＢ／ｃ小鼠释放的ＣＤ８Ｔ细胞更多、肿瘤体积更小、血管生
成的密度更低、生存时间更长。Ｃｈａｕｄｈａｒｙ等¨副研究一种针 对ＴＥＭ８胞外域的抗体（包括Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ５、ＩＤ２），其中Ｌ２ 的作用最为理想，它可以激发ＮＫ和补体介导细胞毒性抑制 肿瘤的生长和血管生成，但不延迟伤口的愈合，其毒性不随 剂量的增加而增加，当Ｌ２和其他类型的抗癌剂（ＤＣｌ０１、
ＣＡＲ
Ｔ细胞），这种细胞能够识别和杀死ＴＥＭ８阳性
的三阴性乳腺癌细胞而对ＴＥＭ８阴性的细胞则无杀伤作用， 这为三阴性乳腺癌的治疗提供一个新的策略。从它近几年 的有关治疗的研究来看，抗ＴＥＭ８治疗具有特异性强、副作 用少、耐药性低等优点，由此可见它是一个非常有潜力的靶 向治疗领域。
ＴＥＭ８的作用机制
目前ＴＥＭ８的作用机制仍不明确。但是目前许多研究
ｄ，
因此推测它在结肠癌上抗ＴＥＭ８治疗可能比抗ＣＥＡ治疗更 有效¨…。Ｒｕａｎ等’２０ ｏ构建了减毒沙门氏菌携带编码人 ＴＥＭ８的ＤＮＡ疫苗，实验表明这种疫苗能够克服外周免疫的 耐受性和针对ＴＥＭ８阳性细胞抑制肿瘤血管生成，有效减少 小鼠肿瘤体积，增加小鼠生存时间及无明显副作用。为了能 够进一步减少免疫耐受性，Ｌｉｕ等旧¨在小鼠模型中构建了打
２
ｅｘｐｒｅｓｓ，ＳＡＧＥ），发现９个在肿瘤内皮
细胞特异性表达的基因或蛋白，命名为肿瘤内皮标志物 （ｔｕｍｏｒ
ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ
ｍａｒｋｅｒ，ＴＥＭ）…。其中的ＴＥＭ８有个很重
要的特征：它是ＴＥＭｓ中唯一一个高表达在肿瘤血管内皮细 胞，但是在伤口愈合、卵巢以及正常组织的血管中未检出旧Ｊ， 这种差异性表达正好符合临床上最佳的靶向肿瘤血管生成 治疗条件，且目前许多研究已表明：在小鼠的多种肿瘤模型 中基因消除ＴＥＭ８和使用抗ＴＥＭ８抗体能明显减弱肿瘤的 生长和血管生成”。，因此笔者就ＴＥＭ８的临床意义综述 如下。
疗较其他血管生成因子副作用少，因此目前许多研究者对其 抗血管生成方面的作用进行了探索。如Ｆｅｒｎａｎｄｏ等¨９。研究 开发出一种针对ＴＥＭ８的融合蛋白，它可以通过局部的血栓 形成破坏肿瘤的血管。作者将这种抗ＴＥＭ８的融合蛋白注 入结直肠癌的裸鼠体内，它能够在第１８天时显著减少肿瘤 大小，而抗ＣＥＡ组在第３０天减少的肿瘤体积才具有统计学 意义，而且在肿瘤生长延迟实验中发现：抗ＴＥＭ８融合蛋白 组的中位肿瘤生长延迟时间是４２．５ ｄ，而其他组是２８．２
癌的一个预后指标¨“。Ｃｈａｕｄｈａｒｙ等¨纠对比了分别在
ＴＥＭ８野生型（ＷＴ）和敲除型（ＫＯ）的裸鼠接种恶性黑色素 瘤（ＵＡＣＣ
ａｎｄ
ＬＯＸ）、乳腺癌（ＭＤＡ－ＭＢ－２３１）、肺癌（ＮＣＩ—
Ｈ４６０）和结肠癌（ＳＷ６２０、ＨＣＴｌｌ６和ＤＬＤＩ）等肿瘤细胞，这 些细胞在敲除型裸鼠的生长比野生型缓慢，其中注射了 ＳＷ６２０的ＫＯ型裸鼠内需要超过１００ ｄ才达到８００ ｍｍ３的平 均体积，而相同条件下的ｗＴ型只需要３５ ｄ，由此可以得出 ＴＥＭ８可以促进不同来源肿瘤的生长。除了在动物和细胞 水平上的研究外，Ｍａｕｒｙａ等旧。研究了ＴＥＭ８在人不同分期 胆囊癌的表达水平，发现有淋巴结转移肿瘤患者的ＴＥＭ８水 平明显高于没有淋巴结转移的患者；Ｍａｎｃｕｓｏ等‘１ ６‘认为 ＴＥＭ８表达在ＣＤｌ０９＋循环肿瘤细胞，这有可能与肿瘤的转 移有关。以上说明ＴＥＭ８不仅能促进某些肿瘤的生长，而且 还能促进肿瘤的转移以及作为某些肿瘤的预后指标。 ＴＥＭ８在肿瘤方面的作用主要体现在肿瘤的血管生成 和促进肿瘤的生长、转移外，近年来Ｃｈｅｎ等‘１驯的研究认为 它可作为肿瘤干细胞的标志物。
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・综述・
肿瘤血管内皮标志物ＴＥＭ８与肿瘤的研究进展
阳琼芝（综述）
４１００１３
何琼琼（审校）
长沙，中南大学基础医学院病理学系
通信作者：何琼琼，Ｅｍａｉｌ：ｑｉｏｎｇｑｉｏｎｇｈｅ＠ＣＳＵ．ｅｄｕ．ＣＢ
ｌｅｓｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｖｅｓｓｅｌｓ
ｔｉｓｓｕｅ，ｗｈｉｃｈ ｓｕｇｇｅｓｔｅｄ ｔｈａｔ ＴＥＭ８ ｗａｓ ｖｅｒｙ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｇｒｏｗｔｈ．
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】
Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ／ＭＥ；Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ，ｖａｓｃｕｌａｒ；Ｔｕｍｏｒ ｍａｒｋｅｒｓ，ｂｉｏｌｏｇｉ—
万方数据
・６２６・
６２５・
网的形成有非常重要的作用０１８］；由此可见ＴＥＭ８对血管生 成和生长的调节机制非常复杂。
４
ＴＥＭ８在肿瘤治疗上的意义 由于ＴＥＭ８能特异性表达在肿瘤血管内皮上，其靶向治
皮中表达很微弱旧Ｊ，此后更多实验表明ＴＥＭ８不仅高表达于 结肠癌的血管内皮细胞，而且高表达于其他肿瘤如食管癌、
肺癌、膀胱癌、胆囊癌的血管内皮细胞，而在正常组织的内皮 细胞中很少表达∞．９ Ｊ，由于ＴＥＭ８在肿瘤的内皮细胞和正常 组织的内皮细胞的差异表达，因此Ｑｕａｎ等¨叫提出ＴＥＭ８可 以作为评价肿瘤微血管指标。在ＴＥＭ８敲除型（ＫＯ）的小鼠 中，正在发育的血管和伤口的愈合基本是正常的，肿瘤的生 长却受到损害，表明ＴＥＭ８参与的是肿瘤的血管生成而不是 正常的生理血管生成¨川。 ２．２促进肿瘤细胞生长和转移ＴＥＭ８除了在肿瘤血管中 表达存在差异外，有研究者开始关注其在肿瘤细胞的表达情 况。Ｏｐｏｋｕ—Ｄａｒｋｏ等¨２１检测了８株乳腺癌细胞，其中有５种 细胞高表达ＴＥＭ８，高表达ＴＥＭ８的乳腺癌细胞具有易侵袭 性、促进原发肿瘤生长、增加肿瘤血管生成、淋巴结和肺的转 移。Ｃｈｅｎ等¨纠研究表明高表达ＴＥＭ８的ＥＲ阴性乳腺癌患 者的预后更差、生存时间更短、更易复发，推测它可作为乳腺
３
ＡＳＡ４０４、５－氟尿嘧啶、伊立替康）联合运用时，会增加这些药 物的活性而不增加毒性，其中Ｌ２与伊立替康联合治疗注射
了结肠癌细胞（ＨＣＴｌｌ６、ＳＷ６２０）的小鼠，部分小鼠在接种
１００
ｄ之后肿瘤完全消退，甚至在观察７个月之后依然是无
肿瘤生长状态。Ｙａｎｇ等旧２ ｏ转导ＴＥＭ８重组腺病毒的树突状 细胞可产生ＩＦＮ．＾ｙ和裂解肝癌细胞，以防止肝癌血管生成和 癌细胞的生长。在最近热门ＣＡＲ免疫治疗领域，Ｂｙｒｄ等口列 利用硅片构建了有ＴＥＭ８特异性嵌合抗原受体的Ｔ细胞 （ＴＥＭ８
【关键词】
重组融合蛋白质类／代谢；内皮，血管；肿瘤标记，生物学；肿瘤／代谢；综述
基金项目：国家自然科学基金（３０９０１４５２）
Ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｍａｒｋｅｒ ８ ａｎｄ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ
ｃａｎｃｅｒ
ｙ０增Ｑｉｏｎｇｚｈｉ，Ｈｅ Ｑｉｏｎｇｑｉｏｎｇ
ａ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ＴＥＭ８
ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ
ｍａｒｋｅｒｓ（ＴＥＭｓ），ｔｈｏｕｇｈ
ｏｒ
ｉｔ ｗａｓ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ
ｏｒ
ｉｎ ｔｈｅ ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｔｕｍｏｒｓ ａｎｄ ｉｎ ｓｅｖｅｒａｌ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ．ｗａｓ ｎｏｔ
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００８—１３７２．２０１６．０４．０４３
【摘要】ＴＥＭ８是肿瘤内皮标志物（ＴＥＭｓ）之一，ＴＥＭ８在肿瘤血管和某些恶性肿瘤细胞中高表
达，在正常组织的血管及正常组织中表达较少或者不表达，这种差异性的表达提示ＴＥＭ８在肿瘤血 管生成的过程中起着非常重要的作用。
表明ＴＥＭ８参与肿瘤的血管生成和生长，调节内皮细胞的形 状、黏附、迁移。３ Ｊ。如：有研究显示ＴＥＭ８的胞外域有一个类 似ｏｔＤ整合素的结构域，可能与内皮细胞的黏附有关；激活 细胞内－ｃａｔｅｎｉｎ．ｗｎｔ信号途径，调节血管生成的形态和密度 及肿瘤的增长和浸润¨’７ ｏ；与胶原Ⅵ－仅３亚单位的Ｃ５Ａ的相 互作用可能在肿瘤的血管生成、胶原裂解、肿瘤微环境重塑 和驱动肿瘤的转移起重要作用。１…；它可以与脂蛋白受体相 关蛋白６（ＬＲＰ６）和血管内皮生长因子受体２的相互作用分 别调节ＷＮＴ或ＶＥＧＦ下游的信号通路‘１…，从而影响血管生 成。现在许多研究已证明它对内皮细胞的迁移和毛细管样
５展望
ＴＥＭ８作为肿瘤新生血管内皮标志物，因其在肿瘤血管 内皮细胞高表达而备受关注。但目前就其介导肿瘤血管生 成的机制并不是十分的清楚以及它的胞内和胞外结构域在 肿瘤血管生成中扮演什么角色值得进一步研究。此外，它在 临床诊断和评估预后上是否优于其他指标；在治疗上，目前 研究仅处于细胞和动物模型中，是否能够真正运用到临床和 优于其他肿瘤血管的靶向治疗，还需进一步研究；以及临床
ｃａｌ；Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ／ＴＨ；Ｒｅｖｉｅｗ Ｆｕｎｄ ｐｒｏｇｒａｍ：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｎａｔｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｏｆ
Ｃｈｉｎａ（３０９０１４５２） 白¨ｏ，根据ＴＥＭ８基因剪切不同，ＴＥＭ８有５个不同的异构
肿瘤血管在肿瘤形成、生长、转移过程中具有重要的作 用，它可以为肿瘤快速增殖提供营养。目前多种血管内皮细 胞的标志物如ＣＤ３１、ＣＤ３４、ＶＥＧＦＲ、Ｔｉｅ－２、ＣＤｌ０５等已经被 用来评估血管生成，其中ＶＥＧＦＲ已经作为血管靶向治疗的 靶点。但是由于这些标志物既表达在癌组织的血管中又表 达在正常组织的血管，所以其特异性较差，极大限制了其在 肿瘤血管生成的基础研究和对临床的诊断及治疗中的作用。 为了寻找肿瘤血管内皮更为特异性的标志物，在２０００年Ｓｔ． Ｃｒｏｉｘ分离纯化得到结直肠癌肿瘤组织血管内皮细胞和临近 正常组织血管内皮细胞，对其基因表达进行基因串连比对分 析（ｓｅｒｉａｌ
１
ＴＥＭ８的结构
ＴＥＭ８基因位于染色体２ｐ１４【４ Ｊ。ＴＥＭ８是１型膜蛋