外消旋加兰他敏全合成研究-刘涛

溶物, 分出甲苯层 , 减压蒸除部分甲苯后 , 残留液在 搅拌下加入到 100 m L 石油醚中, 析出固体 , 过滤, 60 真空干燥过夜 . 得到产品 2. 72 g , 熔点为 181~ 183 , 文献
[ 7] 中熔点为 200~ 205 , 收率 46. 1% . R f = 0. 50 ( 展开剂中乙酸乙酯与石油醚体积比为 9 % 1) , 质 谱 : m/ z = 379. 1. 2. 5 外消旋加兰他敏的合成 将 800 mg ( 2. 12 m mol) 化合物 ∃溶于 30 mL 干燥的四氢呋喃中 , 0 ~ 5 滴加到含有 240 mg ( 6. 36 mmo l) L iAlH 4 的 50 m L 干燥的四氢呋喃溶液中 , 回流 8 h, 加水和乙 酸乙酯分解过量的 L iA lH 4 , 过滤, 分液 , 30 mL 乙 酸乙酯洗涤沉淀, 重复洗涤 3 次 , 合并有机层, 浓缩, 硅胶柱层析洗脱液中苯与乙酸乙酯体积比为 1 % 1. 得到白色粉末 505 mg , 熔点为 118~ 120 献 [ 7] 中熔点为 117~ 118 , 收率 83. 0% . ,文
为主要原料 , 经溴化、 缩合 还 原、 甲 酰化、 氧化 偶 合 及还 原 五步 反 应 , 合 成了 外 消 旋加 兰 他 敏 . 用 高效 液 相 色 谱 ( H PL C) 、 红 外光谱( IR) 、 质谱 ( M S) 、 核磁共振光谱 ( N M R) 对产物及重要中间体进行定性及结构表征 . 分别考察了 温度、 催化剂、 溶剂对单元反应过程的影响 . 结果表明 , - 60~ - 65 下甲醇中溴化反应的收率为 85. 5 % ; 以 SSY 型分子筛为催化剂、 以 N aBH 4 为还原剂的缩合还原反应的收率为 91. 2 % ; 甲酰化反应的收率为 80. 0 % ; 以 K 3 [ F e ( CN) 6 ] 为氧化剂 , 氧化偶合反应的收率为 46. 1 % ; 以 L iA lH 4 为还原剂的还原反应的收率为 83. 0 % . 关键词 : 外消旋加兰他敏 ; 溴化 ; 甲酰化 , 氧化偶合 ; 中图分类号 : R931. 6, T Q463. 4 文献标识码 : A 文章编号 : 1008 973X( 2006) 03 0520 04
化 合 物 ∃的 合 成
6
2 g K 2 CO3 和 10 g
K [ F e( CN) ] 溶于 50 mL 水和 50 m L 甲苯中, 升温 至 70 , 搅拌下快速加入 6 g( 16. 0 m mol ) 化合物
图1 Fig . 1 外消旋加兰他敏合成路线
# , 氮气保护 , 70
下搅拌反应 30 min. 过滤除去不
Abstract: Considering t he problem of t ot al synthesis of g alant ham ine, a new t echnolog y of t ot al synt hesis of t he r acemic g alant ham ine w as put f orw ard. Using iso vanillin and t yramine as t he initial m at erials, race m ic galant hamine w as prepared in f ive st eps including bro minat ion, condensat io n and r educt io n, f ormy la t ion, ox idation coupling and reduct ion. T he t it le co mpound and t he key interm ediat es w ere charact er ized by high perfo rmance liquid chrom at og raphy ( H P L C) , inf rared spect rum ( IR) , mass spect rum ( M S) and nuclear magnetic resonance ( NM R) . T he eff ect s of t emperat ure, cat alyst and solvent o n cell react io n w ere st udied. T he result s show t hat Bro minat ion in m et hano l has t he y ield of 85. 5% at - 60~ - 65 . T he yield of co ndensat ion is 91. 2% wit h SSY m olecular sieve as cat alyst and NaBH 4 as reducing agent. T he yield of fo rmy lat ion is 80. 0% . T he yield of ox idat io n pheno lic coupling by K 3 [ F e( CN) 6 ] is 46. 1% . T he yield of reduct ion is 83. 0% w ith LiAlH 4 as reducing ag ent . Key words: racem ic Galant ham ine; brom inat io n; f ormy lat ion; ox idat ive phenolic coupling 加兰他敏是从石蒜科植物雪花莲、 石蒜和近缘 植物中分离得到的一种生物碱 , 具有可逆性和选择 性的胆碱酯酶抑制作用。近年来 , 加兰他敏已成功 地用于治疗小儿麻痹后遗症、 重症肌无力和肠麻痹 等。该药可以透过血脑屏障, 对中枢神经系统细胞 突触有兴奋性刺激作用, 能改善学习记忆和认知功 能, 临床用来治疗老年痴呆症的记忆障碍, 即阿尔茨 海默 病 ( a1zheim er s disease, AD ) , 获 得 很 好 疗
synthesis path of racemic Galanthamine
1. 2. 1 化合物 ! 的合成 1) 将 5. 0 g ( 0. 033 m ol ) 异香草醛溶于 50 mL 甲醇 . 在一定温度下搅拌滴加 2. 5 m L ( 0. 048 mo l) 溴, 15 m in 内滴加完毕后 , 继续反应 30 m in. 2) 薄层色谱跟踪反应, 薄层色谱的展开剂中乙 酸乙酯与石油醚体积比为 5 % 5, 异香草醛、 6 溴异 香草醛和其 他两种溴代产 物的 R f 值 分别为 0. 4、 0. 55 、 0. 45 和 0. 65. 3) 待原料点基本消失后, 搅拌下, 向反应液加入 50 mL 冰水, 析出固体, 过滤后用 10 m L 冰甲醇洗 涤滤饼, 重复洗涤 3 次, 50 下真空干燥过夜, 得白 色固体产物. 在- 60~ - 65 反应时, 化 合物 ! 的收率 为 85. 5 % , 熔点为 107~ 109 , 文献 [ 6] 中熔点为 105 ~ 108 , 质谱 : m/ z = 231.
收稿日期 : 2005 03 10.
效[ 1 ] . Bart on 等人[ 2] 首次用化学合成法制备了加兰 他敏之后, 大多数合成加兰他敏的方法均采用中间 体诺维定的还原来制取 . 而 Bar ry 等人 则首先 采用先醚化 , 后成氮杂环来合成加兰他敏 , 但此种路 线选用多种手性试剂, 路线长, 且成本高 , 因此制取 诺维定或其衍生物成为合成加兰他敏关键所在 . 本文以易得的异香草醛为原料, 先溴化制得 6 溴异香草醛 , 再与酪胺缩合还原 , 然后甲酰化、 氧化
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1. 1
实验部分
分析器 WRR 熔点仪 , 杭 州 高新 电子 有限 公司 制造 ;
5973GC/ M S 气 质 联 用 仪 和 高 效 液 相 色 谱 ( hig h perf ormance lig uid chrom at og raphy, H PL C) 1100 高效液相色谱 , 安捷伦公司制 造; Avance DM X500 核磁共振仪, 布鲁克公司制造 ; ESP560 红外分光光 度计 , 尼高力公司制造. 1. 2 产品制备 以异香草醛 为原 料, 依次 制取 6 溴 异 香草 醛 ( !) 、 N ( 4 羟基苯乙基 ) 2 溴 5 羟基 4 甲氧基 苯 甲胺 ( ∀) 、 N ( 4 羟基 苯乙基 ) N ( 2 溴 5 羟基 4 甲 氧基苄基 ) 甲酰胺( # ) 、 诺维定的衍生物 ( ∃) 和外消 旋加兰他敏, 合成路线如图 1 所示 .
Research on total synthesis of racemic galanthamine
L IU T ao, QIA N Chao, CH EN Xin zhi
( College of M aterials S cience and Chemical Engineer ing , Zhej iang Univ er city , H angz hou 310027 , China)
[ 3 4] [ 5]
浙江大学学报 ( 工学版 ) 网址 : w w w . journals. z ju. edu . cn/ eng
作者简介 : 刘涛 ( 1974- ) , 女 , 辽宁辽阳人 , 博士生 , 从事化学工程与精细化学品合成研究 . E mail: liu 1073@ 163. com 通讯联系人 : 陈新志 , 男 , 教授 . E mail: xzchen @ zju. edu . cn
第3期
刘涛 , 等 : 外消旋加兰他敏全合成研究 1. 2. 2 化合物 ∀ 的合成
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偶合制得诺维定衍生物, 经过一步还原合成外消旋 加兰他敏 .
1) 将 5 g ( 0. 024 mol ) 化合物 ! 、 4. 5 g ( 0. 033 m ol) 酪胺、 15 g SSY 分子筛和 60 m L 乙醇搅拌混 合 . 氮气保护下回流反应 2 h. 2) 过滤 , 并用 40 mL 乙醇洗涤沉淀 3 次, 合并 滤液, 减压蒸除 150 mL 乙醇, 余下溶 液冰水 浴冷 却 , 滴加由 0. 864 g N aBH 4 和 1. 2 mL 水配制的水 溶液, 滴加完毕后 , 室温下搅拌反应 1 h, 然后搅拌 下加到 130 m L 的水中 . 3) 过滤, 用 150 m L 水洗涤, 重复洗涤 3 次, 50 下真空干燥过夜 . 得到产物 7. 7 g , 收率 91. 2% , 熔点为 122~ 124 , 文献 [ 4] 中熔点为 122~ 125 , R f = 0. 40, 薄 层色谱的 展开 剂 中乙 酸 乙酯 与 石油 醚 体 积比 为 5 % 5. 1. 2. 3 化合物 # 的合成 20 g( 0. 057 mol) 化合物 ∀ 溶于 200 mL N, N 二甲基甲酰胺 , 加入 7. 6 mL ( 0. 08 mo l) 甲酸乙酯和 0. 1 mL 甲 酸, 氮气保护下 回流 3 h, 反应过程中利用分水装置移除生成的水. 减压蒸除低沸点物 . 剩余物加到 60 mL 冰水混合物 中 , 搅拌 1 h, 过滤, 滤饼用 40 m L 水洗涤 , 重复洗涤 3 次, 在 60 真空干燥过夜. 得到产物 17. 2 g , 收率 80. 0% , 熔点 为 162~ 163 , 文献[ 4] 中熔点为 164~ 165 , Rf = 0. 85( 薄 层色谱的展开剂中乙酸乙酯与甲醇体积比为 9 % 1. ) 1. 2. 4