制剂用水系统验证概况

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中国GMP对制药用水及系统要求解析

现代人对自身的健康状况非常重视，对药品的质量也是越来越重视。

在药品生产中水的用量一般是最大的，也是使用最广泛的一种物料。

制药用水的原水通常为自来水公司供应的自来水或深井水，其质量必须符合中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》（GB5749-85），原水不能直接用作制剂的配制。

德国柯艾勒以关爱健康、回报生命为目标，以服务客户为核心原则，以先进的技术应用为发展方向，为不同客户提供专业用水解决方案，将先进高效的净水设备提供给客户，从而提高用水品质。

为了满足制药行业生产用水需求，首先就应该严格设计供水系统，GMP标准是一种适用于食品、制药行业的生产质量管理规范，因此制药行业的生产系统包括纯化水设备等供水系统都要严格遵循GMP标准。

柯艾勒特邀北京中日友好医院药学部马老师团队讲解“制药用水的重要性及中国GMP对制药用水的要求”，并结合德国制水标准，立志为我们的客户提供专业的供水设备及技术服务。

1、饮用水(Potable-Water)：通常为自来水公司供应的自来水或深井水，又称原水，其质量必须符合国家标准《生活饮用水卫生标准》（GB5749-85）。

用途：制备纯化水。

药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗。

除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂。

设备、容器的初洗。

2、纯化水(Purified Water)：为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水、不含任何附加剂。

纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。

采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水一般又称去离子水。

采用特殊设计的蒸馏器制备的纯化水一般又称蒸馏水。

用途：制备注射用水。

配制普通药物制剂或用于试验研究。

中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用药材的提取。

口服外用制剂配制。

非灭菌制剂用器具的精洗。

非灭菌制剂所用药材的提取。

注意：纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。

3、注射用水(Water for Injection)：是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏冷凝后经膜过滤制备而得的水。

制水系统的验证

2、对纯化水制取设备的要求

纯化水一般可以通过以下任一种方法来获得：去离子器、反渗透装臵、蒸馏水机。三种设备有不同的要求。去离子器可采用混合床，应能连续再生，并具有在无流量和低流量时连续流动的措施。反渗透装臵在进口处须安装3.0μm的水过滤器。蒸馏水机宜采用多效蒸馏水机，其316L不锈钢材料内壁电抛光（240粒）并钝化处理。
3、对注射用水（清洁蒸气）制取设备的要求

注射用水可通过蒸馏法、反渗透法、超过滤法等获得，各国对注射用水的生产方法作了十分明确的规定，如：美国药典（24版）规定“注射用水必须由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求的饮用水经蒸馏或反渗透纯化而得”。欧洲药典（1997年版）规定“注射用水为符合法定标准的饮用水或纯化水经适当方法蒸馏而得”。中国药典（2000年版）规定“本品（注射用水）为纯化水经蒸馏所得的水”。
4、水处理设备的选择原则

通常可根据原水含盐量、碱度、强酸性阴离子含量等来考虑选用合适的水处理设备。进水含盐量在500mg/L以下时，一般采用普通离子交换法除盐；对含盐量为500－1000mg/L的原水，当原水中强酸性阴离子含量超过100mg/L时，在上述系统中再增加弱碱离子交换柱；含盐量为1000－3000mg/L的苦咸水，采用反渗透法先将含盐量降至500mg/L以下，再用离子交换法脱盐；当原水碱度>500mg/L时，系统应考虑设脱气装臵。

对贮罐的要求是：采用316L不锈钢制作，内壁电抛光并作钝化处理；贮水罐上安装0.2μm疏水性的通气过滤器（呼吸器），并可以加热消毒或有夹套；能经受至少121℃高温蒸汽的消毒；排水阀采用不锈钢隔膜阀；若充以氮气，须装0.2μm的疏水性过滤器过滤。

制药用水系统微生物检测和验证

细菌性热原污染

热原是指可能致热的微生物的代谢产物外源性和内源性污染都可能导致热原污染革兰氏阴性杆菌存在于细胞壁外壁层上的内毒素－磷脂多糖与蛋白质的复合物－是热原反应的主要因素
水系统微生物控制的手段

杀灭
物理消毒法
热消毒法（巴氏消毒，蒸汽灭菌），紫外辐照化学消毒法一般采用氧化剂次氯酸钠，二氧化氯臭氧，过氧化氢，高锰酸钾，过氧乙酸
储罐水泵热交换器管道阀门接口

制药用水的质量构成

化学：
纯化阶段决定

微生物：
更注重从设计到运行和监测的整个过程
水系统微生物污染的来源
原料水外源性污染内源性污染

外源性污染
外源性污染主要指来自于水系统外部的原因对系统造成的污染，例如：

系统未与外界空气隔绝
中国、美国和欧盟药典纯化水、注射用水部分指标
1、纯化水
中国药典
微生物＜100cfu/ml ……
美国药典
内毒素不控制总有机碳：（TOC）＜0.5mg/l 微生物＜100cfu/ml 电导率＜1.3μs/cm
欧洲药典
内毒素＜0.25EU/ml 总有机碳: 同美国
微生物: 同美国电导率＜1.3μs/cm
制药用水系统微生物检测和验证
本次培训的目的

制药用工艺用水
定义? 用途? GMP的要求?

水系统基本构造水系统微生物污染的来源及控制水系统验证
制药用水的定义

Water is the most widely used substances, raw material, or ingredient in the production, processing, and formulation of compendial articles. (USP General Information section 1231)

制药用水系统验证及日常监控-葛均友1

– 在分析试剂、美国药典收载品种、原料药/中间体、药物的生产、加工及制备过程中，水是用量最大、使用最广的一种原料、成分和溶剂。
生活饮用水卫生标准-GB5749
• 饮用水为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》
纯化水药典标准概要比较
项目
来源
2010版药典附录ⅩⅥ 制药用水 • 水是药物生产中用量大、使用广的一种辅料，用于生产过程及药物制剂的制备。 • 本版药典中所收载的制药用水，因其使用的范围不同而分为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水。一般应根据各生产工序或使用目的与要求选用适宜的制药用水。药品生产企业应确保制药用水的质量符合预期用途的要求。 • 制药用水的原水通常为饮用水。
•
•
新版GMP的要求 • 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应避免死角、盲管。 • 应对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。 • 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止微生物的滋生，如注射用水可采用70℃以上保温循环。 • 应按照书面规程消毒纯化水、注射用水管道，必要时包含其它供水管道，并有相关记录。操作规程还应详细规定制药用水微生物污染的警戒限度、纠偏限度和应采取的措施。
欧盟关于制药用水的法规
• 法规(药典)
纯化水高纯水注射用水
• 法规 (EMEA)
确定需求：何处使用何种水
USP制药用水指南
• USP《1231》
– Water is widely used as a raw material, ingredient, and solvent in the processing, formulation, and manufacture of pharmaceutical products, active pharmaceutical ingredients (APIs) and intermediates, compendial articles, and analytical reagents • USP《1231》

注射用水验证方案

注射用水验证方案注射用水是指供给医疗机构和个人进行注射和溶剂制剂等操作使用的水。

它对于保障病人的健康和安全至关重要，因此需要进行严格的验证和监测。

下面将介绍一种注射用水验证方案，以确保注射用水的质量和纯净度。

首先，需要建立一个合适的注射用水质量标准，以确定注射用水的质量要求。

这可以参考国家药典或行业标准，包括对微生物限度、化学物质残留和含量、有机物含量等指标的要求。

同时，需要考虑到不同类型的药物制剂对注射用水质量的特殊要求。

其次，建立一套合适的注射用水生产工艺。

这包括源水处理、净化、消毒等环节。

源水处理可以通过多种方法实现，如过滤、气浮、净化膜等，以去除悬浮物、细菌、病毒等杂质。

净化环节可以采用离子交换、反渗透、臭氧消毒等技术，以去除溶解物、细菌、有机物等。

消毒环节可以采用紫外线辐射、臭氧消毒、电解消毒等方法，以确保水质的无菌性。

然后，制定符合标准的注射用水取样和检测方法。

取样要求按照一定的频率和数量进行，以保证样品的代表性。

检测方法可以采用物理、化学和生物学方法，包括pH值、电导率、溶解氧、微生物检测等。

对于特殊要求的药物制剂，还需要进行特殊的检测，如重金属、有机污染物等。

对注射用水进行监测和记录。

监测可以分为常规监测和定期复查。

常规监测可以通过自动监测设备进行，以确保水质的稳定性。

定期复查可以通过委托第三方实验室进行，以验证监测结果的准确性。

监测结果需要记录并保存一定的时间，以备查和追溯。

建立一个注射用水质量管理体系。

包括注射用水生产和监测的标准化管理，人员培训和考核，设备和仪器的维护和校准等。

同时，还需要建立问题处理和质量改进的机制，以及风险评估和控制措施，以确保注射用水质量的稳定和持续改进。

最后，建立注射用水的调查和追溯机制。

一旦发现注射用水质量问题，需要立即进行调查并采取相应的措施，以确保病人的安全。

同时，还需要对注射用水的历史记录进行追溯，以找出问题的根源，避免类似问题再次发生。

总之，注射用水验证方案是一个综合性和系统性的体系工程，需要建立一套完整的管理制度和技术措施，以确保注射用水质量的安全和可靠。

制药用水的标准和解释说、使用和解释说明

关于制药用水的标准、使用和解释说明（一）一、关于制药用水的分类及概述：首先，制药工艺用水分为饮用水、纯化水和注射用水。

由于水的微生物检验需要培养一段时间，检验结果是滞后于水的使用的，所以日常的清洁消毒以及防止微生物滋生繁殖对水系统是最重要的。

因此，，应当始终如一的保持水的质量符合相关标准。

1、饮用水：世界各国都有规定，我国，饮用水符合《中华人民共和国国家标准生活饮用水卫生标准》，自然水经过简单的处理包括软化、去离子、消毒、过滤等。

2、纯化水：至少由饮用水经过去离子、反渗透、蒸馏等合适的方法制备，符合国家药典要求，并保护其不再被污染和微生物繁殖。

3、注射用水：中国药典规定，注射用水通过纯化水蒸馏的方法制备，它不是无菌水，也不是最终的制剂，只是一种中间产品。

二、制药工艺用；水的使用要求1、饮用水：生产原料药和设备清洁的最低要求用水，如果有要求，使用高于饮用水的水质也可以。

2、纯化水：用于非无菌制剂，如果没有特别规定要使用注射用水的时候，产品的配方至少采用纯化水。

3、注射用水：用于注射剂的生产，或者用于制备无菌的注射用水。

如果蒸汽与注射剂生产设备直接接触，冷凝水要符合WFI的质量。

三、管理标准与微生物标准参考表水的名称标准警戒线纠偏限说明饮用水500CFU/ml 50CFU/ml 80CFU/ml 不得检出大肠杆菌，同一取样点3个样品连续超过警戒限，应调查处理有一个取样点超过纠偏限，也调查特定工艺用水30CFU/ml 50CFU/ml 无法定标准，按照注册要求纯化水100CFU/ml 30CFU/ml 50CFU/ml 法定标准100CFU/ml注射用水100CFU/ml 5CFU/ml 8CFU/ml 法定标准100CFU/ml1、警戒限和纠偏限只适用于工艺用水的运行监控，与法定标准不同；2、警戒限和纠偏限必须建立在法定标准范围内；3、超出警戒限和纠偏限不代表危及你的产品；4、法定标准和验证标准之间的参数为工艺用水管理标准规范以上对于制药工艺用水的初步描述关于制药工艺用水的设计、日常监控、取样、管理、维护等问题将在以后逐步完善请各位批评指正，或登录现代中药制药论坛参与讨论本资料为整理，拥有版权及解释权。

纯化水

纯化水、注射用水（清洁蒸汽）系统的验证发布: 2008-8-21 17:27 | 作者: sjzhtwy | 来源: 化工人网|中国化工人社区纯化水、注射用水（清洁蒸汽）系统的验证第一节、概述水是药物生产中用量最大、使用最广的一种原料，用于生产过程及药物制剂的制备。

中国药典（2000 年版）中所收载的制药用水，因其使用的范围不同而分为纯化水、注射用水及灭菌注射用水。

制药用水的原水通常为自来水公司供应的自来水或深井水，其质量必须符合中华人民共和国国家标准GB5749-85 《生活饮用水卫生标准》。

原水不能直接用作制剂的制备或试验用水。

纯化水为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。

由于各种生产方法存在不同的污染的可能性，因此对各生产装置要特别注意是否有微生物污染，对其各个部位及流出的水应经常监测，尤其是这些部位停用几小时后再使用时。

纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。

注射用水为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要求。

注射用水必须在防止内毒素产生的设计条件下生长、贮藏及分装。

注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。

灭菌注射用水为注射用水照注射剂生产工艺制备所得，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。

我国《规范》（1998 年修订）规定的工艺用水为药品生产工艺中使用的水，包括饮用水、纯化水、注射用水。

此外工艺用水还有：1．初淋水（大容量注射剂GMP 规定，菌落数<0.5CFU/ml ）;2．终淋水（大容量注射剂GMP 规定，菌落数<0.1CFU/ml ）;3．灭菌锅冷却用水（大容量注射剂GMP 规定，菌落数<0.01CFU/ml ）;4．其他用途的软化水、冷却用氨水等。

水处理系统的规模取决于原水水质、生产用水量及工艺对水质的要求，其中原水水质和工艺对水质的要求决定制水流程的繁简，而用水量只决定设备的大小。

制药用水

制药用水的质量标准
新版中国药典关于制药用水的质量标准，除适当减少了某些化学检查项外，主要是增加了两项检查： ⑴电导率检查：用于控制各种阴阳离子的污染程度。 ⑵总有机碳检查：控制有机污染（有机小分子，微生物）上述两项的在线检测可对制水系统进行实时流程监控。
我国制药用水质量标准概况
1980 年电子工业的高纯水试行标准。 1994 年电子机械工业部制定了高纯水JB/T7621-1994 行业标准。
通过系统验证的第三阶段证明，按SOP 运行，系统能在相当长的时间内始终产生符合质量要求的水。
制药工艺用水的污染
水是一种良好的溶剂，能溶解各种固态、液态和气态的物质; ⑴含有各种盐类和化合物，溶有CO2。 ⑵胶体和大量的非溶解性物质如腐殖质胶体、黏土、沙石、微生物、浮游生物等。 ⑶排放的废水、废气和废渣等有害物质。
工艺用水验证的基本思路
⑴证明水系统工艺用水的质量与预期设计的一致。 ⑵验证必须用文件证明，当根据设计的操作方法和规程，管理工艺用水系统时，系统能稳定地生产出一定数量和质量的水。 ⑶虽然验证通常需要进行适当的挑战性实验。
一般都是按照FDA 的观点进行验证，采用以下两类方法验证系统的可靠性： ⑴定期检测微生物学指标。 ⑵在特定的监控部位安装监控装置，对水系统的有关部位取样检测，以确保整个系统始终达标运行。
得过100 个。
检验方法取本品，采用薄膜过滤法处理后，依法检查。
注射用水
标准
细菌、霉菌和酵母菌总数每100m采用薄膜过滤法处理后,依
法检查。
灭菌注射用水
标准
无菌应符合规定。
检验方法照2010版《中国药典》附录无菌检查法检查。
大肠菌群检验方法
国际上对大肠菌群检验有3中不同体系 ⒈直接检查大肠埃希菌,一步到位。 ⒉检查大肠菌群。 ⒊只要是发酵型细菌便可认为是大肠菌群。采用了葡萄

制药工艺用水系统

本品为纯化水经蒸馏所得的水
为符合法定标准的饮用水或纯水经适当方法蒸
馏而得
以符合美国环保署、欧共体、日本法定要求或WHO 饮用水指南的饮用
水为原水，经蒸馏或与蒸馏去除化学物质及微生物水平相当或更
优的纯化工艺制得
性状
无色澄明液体，无臭，无味
无色澄明液体，无臭，无味
无色澄清液体，无臭，无味
/
PH
常用制纯化水的几种方案 1.预处理+RO+RO（国内“目前”常用） 2.预处理+RO+EDI（常用） 3.预处理+阴阳离子交换（10年前常用） 4.预处理+蒸馏（很少用） 5.预处理+RO+EDI+超滤（同时要求去内毒素的方案之一）
纯化水设备
深圳市科瑞环保设备有限公司
注射用水设备
深圳市科瑞环保设备有限公司
/
≤0.1μg/ml
≤0.1μg/ml
/
用于生产渗析液时方控制此项
/
符合规定
/
不得过0.50mg/L （与易氧化物二选一）
符合规定 (4.3 us/cm@20℃5.1us/cm@25℃)
≤0.5mg/L (≤500 ppb 碳)
符合规定
≤0.5mg/L(≤5 us/cm@20℃1.3us/cm@25℃)
• CQA: 制药用水的质量标准 1.电导率
2.TOC 3.微生物限度 4.内毒素
深圳市科瑞环保设备有限公司
CPP： 1.循环流速和压力 2.运行温度 3.消毒方式 4.无污染 5.无死角 6.可排尽
深圳市科瑞环保设备有限公司
主要的潜在风险
1.微生物生长 2.内毒素增加 3.杂质的引入 4.不能满足用水需求

制药用水简介

制药用水简介制药用水通常指制药工艺过程中用到的各种质量标准的水。

制药用水是制药生产过程的重要原料，参与了整个生产工艺过程，包括原料生产、分离纯化、成品制备、洗涤过程、清洗过程和消毒过程等。

因此，在制药生产过程中，制药用水系统是至关重要的组成部分。

制药用蒸汽系统是湿热灭菌的一种介质，主要应用于注射用水系统、湿热灭菌柜、生物反应器、配液罐、管路系统、过滤器等重要设备与系统的灭菌。

常见的制药用蒸汽系统主要为纯蒸汽系统，纯蒸汽的冷凝水直接与设备或物品表面接触，或者接触到用以分析物品性质的物料，纯蒸汽冷凝后的水质需满足注射用水质量标准，因此，制药用蒸汽系统也是医药行业无菌生产工艺过程中一个非常重要的组成部分。

制药用水和制药用蒸汽的质量从药品生产质量管理规范（GMP）和药典的角度来看非常重要，从良好的工程管理规范（GEP）和经济的角度来看也同样重要，制药生产企业必须证明其所使用的制药用水系统与制药用蒸汽系统能始终如一地提供达到质量标准的制药用水与制药用蒸汽。

通常情况下，制药行业将制药用水系统与制药用蒸汽系统统称为制药用水系统，简称水系统。

制备制药用水的本质是减少或消灭潜在的污染源，欧盟和WHO将制药用水中的杂质列为潜在杂质来源之一，基于这个问题的考虑，本书提出如何进行制药用水制备、储存与分配系统的设计并确保污染风险得到控制。

1.1 制药用水的分类对制药用水的定义和用途，通常以药典为准，各国药典对制药用水通常有不同的定义、不同的用途规定。

从使用角度分类，制药用水主要分为散装水与包装水两大类。

散装水特指制药生产企业按相关生产工艺自制的制药用水，例如，中国药典认可的散装水包括纯化水和注射用水；欧盟药典认可的散装水包括散装纯化水、草药提取用水和注射用水；美国药典认可的散装水包括散装纯化水、血液透析用水和注射用水等。

包装水也称成品水，特指按制药工艺生产的包装成品水，例如，中国药典收录了灭菌注射用水；欧盟药典收录了包装纯化水和灭菌注射用水等；美国药典收录了抑菌注射用水、灭菌吸入用水、灭菌注射用水、灭菌冲洗用水和灭菌纯化水等多种产品水（表1）。

口服制剂车间纯化水系统回顾验证验证报告

Q/GCP****药业有限公司技术文件PQR-CGY-060-1501口服制剂车间纯化水系统回顾验证验证报告- -****药业有限公司验证委员会颁布1.文件编制、审核及批准您的签字意味着接受了本方案，并且已经通读全文，确保接受标准准确无误。

1文件修订历史2小组成员登记表您的签字意味着执行了本方案，并且已经完成了计划中的确认和检测工作。

目录1、概述 (4)2、验证目的及方法 (4)3、验证类别 (4)4、验证依据 (4)5、范围 (4)6、认证小组成员及职责 (5)7、回顾验证进度安排 (6)8、相关文件 (6)9、系统流程图 (6)9.1 口服制剂车间纯化水管路分配流程图（附件1） (7)9.2口服制剂车间纯化水取样计划表（附件2） (7)9.3 各用水口的编号说明（附件3、附件4） (7)10、风险评估 (8)11、纯化水取样及检测方法 (11)11.1 取样方法 (11)11.2 取水量 (11)11.3 标记或贴签 (11)11.4 检测项目及标准 (11)11.5 检测方法 (11)11.6 检测周期及回顾性验证数据范围的确定 (11)11.7 质量检测中心取样检测数据统计及分析 (12)11.7.1、2015年口服制剂车间储罐、总送、总回总有机碳检测数据统计及分析 (12)11.7.2、2015年口服制剂车间各用水口微生物限度检测数据统计及分析 (17)12、偏差及其处理 (21)13、变更控制 (21)14、验证结果评定 (21)15、再验证周期 (22)16、附件 (23)1.概述本系统使用符合饮用水标准的饮用水通过石英砂滤器、活性碳过滤器、精密过滤器、1T/H反渗透纯水机组（二级反渗透）等工艺制取的纯化水。

本纯水系统于2002年经过验证后投入正常生产至今，主要作为口服制剂及非无菌制剂生产的工艺用水、设备的清洗用水和质量检验用水、同时作为注射用水的水源。

1T/H反渗透纯水机组主要技术参数如下：本系统纯化水产量：1T/h。

纯化水制备系统验证培训全文

作程序。 ✓ 负责纯化水系统的操作、清洗和维护保养。
2024/8/23
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验证示例
❖验证示例——纯化水系统验证
（2）质量管理部 ➢ 负责纯化水质量标准、检验规程及取样规程的制订。 ➢ 负责纯化水的检验，并根据检验结果出具检验报告。
2024/8/பைடு நூலகம்3
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验证示例
❖验证示例——纯化水系统验证
验证方案
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纯化水系统运行与管理
纯化水系统设备简介
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纯化水系统运行与管理
纯化水系统设备简介
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纯化水系统运行与管理
纯化水系统设备简介
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纯化水系统运行与管理
纯化水系统设备简介
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纯化水系统运行与管理
纯化水系统设备简介——反渗透膜
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纯化水系统运行与管理
纯化水系统设备简介——反渗透膜
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纯化水系统运行与管理
纯化水系统设备简介——反渗透膜
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纯化水系统运行与管理
纯化水系统设备简介——EDI系统
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纯化水系统运行与管理
纯化水系统消毒及循环模式
-- 纯化水和制药用水宜采用易拆卸清洗、消毒的不锈钢泵输送。在需用压缩空气或氮气压送的纯化水，压缩空气和氮气须净化处理。 -- 纯化水宜采用循环管路输送。管路设计应简洁，应避免盲管和死角。管路应采用不锈钢管或经验证无毒、耐腐蚀、不渗出污染离子的其他管材。阀门宜采用无死角的卫生级阀门，输送纯化水应标明流向。 -- 输送纯化水的管道、输送泵应定期清洗、消毒灭菌，验证合格后方可投入使用。 • 对设备安装前的技术资料准备工作进行核查，内容包括：水系统管网布置图、设备的操作使用及清洁规程等；按安装设计图纸进行设备和管路的安装，检查设备安装地点是否正确，检查基础用地的存载能力，确认其是否符合安装设计文件规定的安装条件。 • 检查管线与管件，阀门，水泵的材质是否采用了符合要求的材料，管道必须采用热熔式氩弧焊焊接连接，或者采用卫生夹头分段连接，供水管必须进行了内壁电抛光并作钝化处理等；要检查有无死水区，管道坡度是否向排水方向倾斜，消毒灭菌装置是否可靠。

纯化水系统验证方案及报告

甘肃大得利制药厂25m³/h（25℃）医药纯化水处置工程由西安胜泰华工科技设计、制造、安装、调试。

在该系统中，采纳了双级反渗透技术，保证最终出水的水质符合要求。

预处置+双级反渗透原水→原水箱→原水泵→絮凝剂加入系统→多介质过滤器→活性炭过滤器→阻垢剂加入系统→周密过滤器→一级高压泵→一级RO装置→中间水箱→PH调剂→二级高压泵→二级RO装置→紫外杀菌器→周密过滤器→纯水箱→纯水泵2.验证目的检查并确认该纯化水系统设备所用材质、设计、制造均符合工艺生产用水和GMP 要求；检查并确认管路分派系统的安装符合GMP要求；检查并确认设备的安装符合生产工艺要求、公用工程系统配套齐全且符合设计要求；确认该系统设备的各类仪器仪表通过效正且合格；确认该系统设备在稳固的操作范围内能稳固的运行且能达到设计标准，确认系统生产的水质能达到质量标准，为设备维修、改造和再验证提供数据资料。

3．验证范围适用于双极反渗透制水系统的验证，本验证方案包括安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）。

4.验证职责验证小组职责：制定验证方案；负责验证方案的实施及搜集各项验证、实验记录，对验证结果进行分析、评判并形成验证报告，报验证小组审批；并依照验证情形，拟订纯化水系统日常监测项目及验证周期，报验证委员会审核；发放验证证书。

工程部：负责设备的安装、调试，并做好相应的记录；成立设备档案；负责仪器、仪表的校正；起草纯化水系统的操作、清洁、保护保养的标准操作规程。

质量部：负责验证方案的审核；负责制定纯化水质量标准、查验规程及取样程序；负责完成和核准所有必需的实验并出具查验数据与查验报告书。

生产部：负责纯化水系统的操作、清洗、消毒和保护保养；负责配合验证小组完成验证工作。

5.验证内容预确认（安装前确认）5.1.1资料确认确认支持本验证的相关资料是不是齐全，确认并记录。

5.1.2售后效劳确认检查各要紧设备售后效劳的资料是不是齐全，包括单位名称、地址、联系、保修及维修等详细资料，确认并填写记录。

水系统验证

水系统验证制药用水水是药物生产中用量大、使用广的一种辅料，用于生产过程及药物制剂的制备。

因其使用的范围不同而分为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水。

制药用水的原水通常为饮用水。

制药用水的制备从系统设计、材质选择、制备过程、贮存、分配和使用均应符合药品生产质量管理规范的要求。

制水系统应经过验证，并建立日常监控、检测和报告制度，有完善的原始记录备查制药用水系统应定期进行清洗与消毒，消毒可以采用热处理或化学处理等方法。

采用的消毒方法以及化学处理后消毒剂的去除应经过验证。

饮用水为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》饮用水可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。

除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂。

纯化水纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水。

不含任何附加剂，其质量应符合二部纯化水项下的规定。

纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水；可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用药材的提取溶剂；口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂；非灭菌制剂用器具的精洗用水。

也用作非灭菌制剂所用药材的提取溶剂。

纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。

注射用水为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要求。

注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。

其质量应符合注射用水项下的规定。

注射用水可作为配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的精洗。

为保证注射用水的质量，应减少原水中的细菌内毒素，监控蒸馏法制备注射用水的各生产环节，并防止微生物的污染。

应定期清洗与消毒注射用水系统注射用水的储存方式和静态储存期限应经过验证确保水质符合质量要求，例如可以在80℃以上保温或70℃以上保温循环或4℃以下的状态下存放。

灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得。

不含任何添加剂。

主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。

其质量符合灭菌注射用水项下的规定。

工艺用水系统验证

工艺用水系统验证一、工艺用水的含义药品生产使用的水统称为工艺用水。

主要有饮用水、纯化水、注射用水三类。

药品生产工艺用水的分类，不是根据制备过程划分的，而是根据化学和微生物的质量指标进行分类的。

因此，工艺用水的类型要看水质达到什么样的质量标准。

达到饮用水质量标准的就是饮用水，达到纯化水质量标准的就是纯化水，达到注射用水质量标准的就是注射用水。

工艺用水更是一种分级的划分，因为其主要成分都是水，只是污染程度和纯度不同，就成为不同品质和不同用途的水。

灭菌注射用水属于药品，是按照注射剂生产工艺制备的注射用水，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂和注射剂的稀释剂。

其他工艺用水还有：初淋水、终淋水、灭菌锅冷却用水、冷却用氨水等。

这里主要讲纯化水、注射用水系统的验证与日常管理。

二、工艺用水在药品生产中的地位与用途及质量标准1、工艺用水的重要性与意义：水是药品生产重要的物料，药品生产离不开水而且用量很大，可以说，离开了水就谈不上制药，老祖宗就是从煎汤熬水开始的。

工艺用水的质量直接影响药品的质量和用药的安全、有效，工艺用水质量必须得到切实的保障。

2、药品生产工艺用水的应用范围水质类别饮用水制备纯化水的水源设备、容器的初洗药品包装材料初洗中药材和中药饮片的清洗、浸润、提取等纯化水制备注射用水（纯蒸汽）的水源非无菌药品直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水注射剂、无菌药品用瓶的初洗非无菌药品的配制非无菌原料药精制注射用水无菌产品直接接触无菌药品的包装材料的最后一次精洗用水注射剂、无菌冲洗剂等无菌制剂的配料用水无菌原料药精制无菌原料药直接接触无菌原料的包装材料的最后洗涤用水纯蒸汽无菌药品物料、容器、设备、无菌衣或其他物品需进入无菌作业区的湿热无菌处理培养基不温热灭菌·1·纯蒸汽冷凝水应符合中国药典注射用水标准应符合中国药典相关标准应符合中国药典相关标准用途水质要求应符合生活饮用水卫生标准（GB5749-85）3、工艺用水的质量标准1）原水的质量标准3）注射用水质量标准（中国药典）注：总有机碳和易氧化物两项可选做一项。

[药学]2010版药品GMP指南水系统

水系统1、概述水在制药工业中是应用最广泛的工艺原料，用做药品的成份、溶剂、稀释剂等。

制药用水作为制药原料，各国药典定义了不同质量标准和使用用途的工艺用水，并要求定期检测。

水极易滋生微生物并助其生长，微生物指标是其最重要的质量指标，在水系统设计，安装，验证，运行和维护中需采取各种措施抑制其生长。

水是良好的溶剂、尤其是与自然界失去平衡的纯化水和注射用水，具有极强的溶解能力和极少的杂质，广泛用于制药设备和系统的清洗。

鉴于水在制药工业中的既作为原料又作为清洗剂，各国药典对制药用水的质量标准，用途都有明确的定义和要求；各个国家和组织的GMP将制药用水的生产和储存分配系统视为制药生产的关键系统，对其设计，安装，验证，运行和维护等提出明确要求。

在指南第二章将具体介绍我国和其他国家药典和GMP对制药用水的要求。

我国幅员辽阔，各地水质不同，季节的变化也会导致水质的巨大变化，我国制药企业使用的最初原料水未必常年符合饮用水的标准要求，需将其依次处理成饮用水，纯化水，注射用水等制药用水，适合不同的工艺需求。

在指南第三章中将介绍制药用水处理的各种技术，工艺和设备。

制药生产中其它原料、辅料、包装材料是按批检验和释放的，而作为原料的制药用水（饮用水，纯化水或注射用水）通常是通过管道连续流出的，随时取用的，其微生物属性等质量指标通常无法连续地实时检测到。

通常是先使用到产品中，若干天后才能知道其微生物指标是否合格，为保证制药用水系统生产出的水在任何时候是好的，即水系统生产质量的稳定性和一致性是各国药品监管部门和制药企业共同关注的重大问题。

各国GMP对水系统的设计和验证有严格要求，第四章将介绍水系统的设计和验证。

在水系统的设计、验证和运行过程中，制药企业、药监部门都遇到各种各样的疑问、问题和争议，我们参照国际组织尤其是ISPE（国际制药工程协会）的指南和工程实践，在第五章对常见问题进行了讨论。

第六章介绍一些关于水的化学和微生物知识以及水系统的钝化技术。

纯化水风险评估

一、液体制剂车间纯化水系统描述本次验证的纯化水系统位于液体制剂车间制水站，有2 台纯化水机组，分东西两组，型号与产能一致，此纯化水系统安装完毕，安装后对储罐及输送管道进行了钝化处理。

本系统是采用二级反渗透加EDI 工艺制得纯化水, 系统产水量为3T/h。

制得的纯化水主要用作洗瓶、生产设备和器具清洗、清场、洗衣、质量检验用水、制备注射用水等。

液体制剂车间纯化水系统主要由：原水箱、多介质过滤器、活性炭过滤器、一级高压水泵、一级反渗透、二级高压泵、二级反渗透、纯水罐、EDI 装置、紫外杀菌器、板式换热器、输送管道系统等组成。

二、根据纯化水系统及产品要求，风险评估小组成员依据公司《质量风险管理规程》文件编号ZG/SMP/00400，针对纯化水机组、贮存、分配使用、人员操作等方面进行风险性评估，内容如下表。

三、本风险评估报告，各部门应作为验证重点，日常生产中应作为检查监控的重点。

对所有已知的风险应采取针对性措施：硬件方面从设计、安装杜绝风险的发生，软件方面通过文件规定、培训、检查监控来降低风险，以保证纯化水操作符合岗位SOP 要求，分配使用的水质达到《中国药典》2022 版纯化水质量标准要求。

操作步骤预处理设备反渗透产水风险水源中悬浮物含量饮用水硬度饮用水有机物含量饮用水中氯离子含量饮用水中 CO CO2 含量高多介质过滤器原水中的难溶性物质清除效果不佳保安滤器的压力一级 RO 产水率降低、膜先后的压力过大二级 RO 产水率降低、膜先后的压力过高、电导率偏高影响影响反渗透膜的寿命及出水量影响反渗透膜的寿命及出水量反渗透膜易产菌，不易清除损伤反渗透影响出水的电导率造成二次污染阻垢剂的浓度过高影响软化水利用率损坏反渗透膜损坏反渗透膜，出水不合格S 原因2 含量过高2 硬度过高2 含量过高2 含量过高1 含量高2 未按规程再生处理2 配制比例不正确2 压力高，滤器堵塞2 膜未按规程清洗2 膜未按规程清洗P2222233123预防措施设置砂滤 (多介质) 且每月检测饮用水增加软化处理系统且每月检测饮用水需增加凝结剂且每月检测饮用水活性炭吸附且每月检测饮用水安装脱气装置安装反冲装置，定期处理制定阻垢剂配制标准记录压力，在线反冲定期清洗每班记录数据，定期清洗膜D1111221222风险得分444441264812风险评估级别验证内容砂滤器安装情况软化处理系统安装情况，有效性，检查软化器自动软化效果凝结剂使用及活性炭系统安装使用情况检查出一级水的电导率检查预处理系统清洗记录检查阻垢剂配制记录检查清洗记录验证初装压力，验证膜压力临界，确定清洗周期验证初装压力，验证膜压力临界，确定清洗周低低低低低高低低中高EDI 贮存分配水质不合格回水罐喷淋球效果回水罐呼吸器回路中不能使用球阀不能有罗纹连接管道内表面粗糙度Ra<0.5u纯化水管道材质分配系统要做清洗钝化主管路坡度液位显示避免使用玻璃管式不能有效分离不合格水微生物污染微生物污染微生物污染微生物污染微生物污染影响水质纯化水系统在高温消毒时对不锈钢表面可能造成的晶间腐蚀微生物污染微生物污染1222232121EDI 膜阻塞未能冲洗罐体每个角落滞留水分产生死水产生盲点易造成污染的滞留纯化水管道在高温消毒时易产生胭脂红光滑的不锈钢管道内表面上形成一层均匀的氧化铬保护层管路中的水能在泵口处彻底排掉不易清洗2333333333定期监测各段压力变化进行清洗定期清洁与维护定期检查疏水性呼吸器起泡点，安装通电式呼吸器安装卫生隔膜阀法兰连接检验内表面粗糙度，内表面钝化管道与贮罐选用 316L分配系统做钝化处理千分之三的坡度，泵口为最低点232113122141812662766123高低低期检查EDI安装确认验证喷淋球有效呼吸器有效且规定更换时间检查管道安装确认检查管道安装确认检查管道安装确认检查安装确认检查清洗钝化记录检查管道安装确认检查管道安装确认低低高高低低高取样消毒使用仪表连接紫外线杀菌灯的灯管纯化水控制水管路要有流量计、恒压装置洁净区取样非洁净区取样达不到消毒效果所实用于连接在用水点的软管分配使用系统消毒污染水质光强随时间衰减项目超标控制流速样品不具代表性易产生 OOS水质不符合要求，系统受污染滋生微生物分配管道及罐的微生物水平322233222油、水仪表与纯化水隔离降低杀菌效果水质不合格速度过低,有细菌滋生的危（wei）险,速度过高,管壁长胭脂红。