制药厂纯化水系统GMP验证的方案 (1).doc

目录
1概述
2目的
3验证范围及依据
4验证组织与职责
5验证周期及验证进度安排6验证项目及方法
6.1纯化水系统安装确认 6.2纯化水系统运行确认6.3纯化水系统性能确认7验证结果与评价
8验证方案的培训
9验证记录
1 概述
我公司的纯化水系统由原水罐、原水泵 、石英砂过滤器、活性炭过滤器、树脂软化器、保安过滤器(5µm)、一级反渗透装置、离子交换床 、保安精密过滤器(0.22µm)、纯化水罐、臭氧发生器、微孔膜过滤器（0.22µm ）、纯化水输送泵、紫外灭菌器等设备组成。

原水经原水罐、石英砂过虑器、活性炭过滤器、树脂软化器、一级反渗透装置、离子交换床、保安精密过滤器、进入纯水罐再经过微孔膜过滤器（0.22µm ）、紫外灯灭菌后供给车间。

现对纯化水系统进行验证。

1.1 纯化水系统工艺流程
正反清洗水排放
正反清洗水排放
1.2 系统各部分功能
1.2.1 原水的预处理设备及功能
1.2.1.1 石英沙过滤器内充填精选的石英砂和锰砂，可过滤掉原水中的颗粒杂质和悬浮物及部分重金属离子（例如：铁等），控制进水浊度及淤泥污染。

1.2.1.2 活性炭过滤器内充填活性炭，除污及吸附有机物、余氯；还可去除臭味，降低色度以及残留的浊度等。

1.2.1.3 树脂软化器内充填阳树脂主要除钙镁离子，防止反渗透膜上结垢，尽可能的避免污堵；提高膜组的使用寿命。

稳定膜组的工作性能。

1.2.2 纯化水制备装置及功能
1.2.2.1 5μm保安过滤器去除阳树脂等大于5μm以上的细微颗粒，保护反渗透膜不受阻塞；
1.2.2.2 一级反渗透系统对预处理后的水进行一级脱盐处理，降低水的含盐量、脱盐率能达到99%。

1.2.2.3 离子交换床：利用离子交换树脂的原理来去掉溶解於水中的无机离子。

1.2.2.3 0.22μm精密过滤器主要出去水中的阴阳树脂等杂质的细微颗粒。

1.2.2.4 微孔过滤器（0.22µm）防止纯化水残留有细微体积在0.2-1.0µm以上等污染水质。

1.2.2.5 紫外灭菌器杀死循环管道中可能残留的细菌。

1.3 主要设备技术参数：
2.1检查并确认纯化水系统的设备和管道安装符合设计要求以及GMP的规定；
2.2检查并确认纯化水系统的运行情况符合设计要求以及企业要求；
2.3检查并确认纯化水系统的运行效果符合GMP要求，纯化水质量符合《中国药典》的有关要求。

3 验证范围及依据:
3.1 文件的适用范围
此文件适用于纯化水制备系统的验证
3.2 验证的范围
3.2.1 纯化水制备系统的安装确认；
3.2.2 纯化水制备系统的运行确认；
3.2.3 纯化水制备系统的性能确认；
3.2.4 纯化水制备系统的日常监控。

3.3 验证依据
3.3.1 纯化水系统使各设备用说明书
3.3.2 《中国药典》2010年版
3.3.3 《生活饮用水卫生标准》GB5749-2006
4 验证组织与职责
4.1 验证小组成员
组长：刘保社
主要成员：宋炜、包立志、袁重富、苏敏、王本明、石燕、何乐刚、李晓艳、陈淑芹。

4.2 职责
4.2.1组长—负责验证方案、验证报告的批准；负责组织从验证方案起草、验证方案实施及验证报告完成全过程的组织工作；负责签发验证合格单。

4.2.2验证小组组员—分别负责验证方案实施中的预确认、安装确认和运行、性能确认具体工作。

4.2.3 设备工程部：负责组织验证文件的起草、实施、记录的收集和汇总；负责仪表的校准；负责验证前对参与验证的人员进行验证方案及相关操作程序的培训；负责实施过程中具体时间的安排和协调。

4.2.4 质量管理部：负责验证方案的审核；负责验证全过程的检测工作；负责验证全过程的监督检查。

4.2.5 生产技术部：参与验证文件的审核，配合做好纯化水系统验证工作。

5 验证周期及再验证进度安排
验证小组提出完整的验证计划，经批准后实施，整个验证周期分四个阶段完成。

安装确认：2015年8月10日至2015年8月10日；
运行确认：2015年8月11日至2015 年8 月14日；
性能确认：2015年8月15日至2013年9月4日；
日常监控：2015年9月5日至2016年9 月 4 日；
6 验证项目及方法
验证的基本方法：目视、耳听、收集资料、检测。

6.1 安装再确认
6.1.1 目的：检查并确认该系统设计、所用材质符合GMP要求。

该系统设备的文件资料齐全且符合GMP要求。

检查并确认设备的安装符合生产要求、公用工程系统配套齐全且符合设计要求。

6.1.2 确认项目
6.1.2.1 设备基本信息（名称、生产厂家、规格、型号等技术指标）与设计要求、定货合同、装箱单一致；
6.1.2.2 供应商的资质符合要求；
6.1.2.3 相关技术资料齐全。

应具备：设备开箱验收记录、使用说明书、控制原理图、纯化水系统设计图纸、工作流程图等系统描述及设计参数；仪器仪表的出厂合格证或检定记录；管道、滤芯、储水罐等的合格证书或材质证明资料等技术资料。

6.1.2.4 检查仪器仪表是否校验合格并在校验有效期内。

6.1.2.5 安装检查
6.1.2.5.1 检查所有单体设备是否外观完好、无缺陷、无损坏；零部件是否齐全，无缺损。

6.1.2.5.2 检查地面平整、有排水设施；是否便于操作与维修；房间通风良好。

6.1.2.5.3 检查各单体设备的安装稳固，符合设计要求。

6.1.2.5.4 检查所装管线及阀门安装是否正确无误；
6.1.2.5.5 检查一级反渗透装置所采用的电源电压380±10%伏，、离子交换床再生泵所采用的电源电压220±10%伏，电源接地是否可靠；检查主电源与控制柜连接是否正确。

6.1.2.5.6 检查可拆卸的工作部件易于拆卸、装配。

6.1.2.5.7 预处理设备的安装确认：石英砂过滤器、活性炭过滤器、树脂软化器等安装合理能够正反冲洗，有排污装置，树脂软化器应有盐罐装置，管道连接合理。

6.1.2.5.8 检查臭氧发生器的安装确认：检查臭氧发生器所采用的的电源电压220V/50Hz，接地端子电阻小于4Ω并接地良好，管道连接应合理。

6.1.2.5.9 纯化水贮罐的安装确认
6.1.2.5.9.1 确认纯化水贮罐采用内壁电抛光的304不锈钢制作，罐的顶部装有不锈钢喷淋球，便于清洁、消毒。

6.1.2.5.9.2 纯化水贮罐上安装0.22μm 疏水性的通气过滤器(呼吸器)。

6.1.2.5.9.3 排水阀采用不锈钢快装卫生球阀。

6.1.2.5.9.4 纯化水贮罐有液位计、在罐的下端管道上应取样阀等装置。

6.1.2.5.10 管路及分配系统的安装确认
6.1.2.5.10.1 确认管路采用内外抛光的304不锈钢制作，便于拆装、清洁、消毒。

6.1.2.5.10.2 管道采用热熔式氩弧焊焊接，管道连接畅通、无渗漏。

6.1.2.5.10.3 阀门连接采用不锈钢卡箍式卫生球阀，易于清洗和消毒。

6.1.2.5.10.4 管道采用循环布置连接，回水流入纯化水储罐，各用水点采用U型管，管路无盲管。

6.1.2.5.10.5 循环管道安装有一定的坡度，便于纯水排放干净。

6.1.2.5.10.6 总送水口、总回水口、储罐装有取样口。

6.1.2.5.10.7 检查所有的工艺管线和控制点是否与工艺流程图相符，且配置合理。

6.1.2.5.11 纯化水输送泵的安装确认
6.1.2.5.11.1 润滑剂采用纯化水本身。

6.1.2.5.11.2 浸水部分采用304 不锈钢制作，卫生夹头作连接件；可完全排除积水。

6.1.2.5.12 紫外灯的安装确认
6.1.2.5.12.1 紫外灯安装合理，使用电源电压220±10%伏，故障报警功能反应灵敏。

若紫外灯灯管不亮，镇流器中故障报警灯亮。

6.1.2.5.12.2 紫外灯外壳采用304不锈钢制作，接缝严密。

6.1.2.6 起草化水系统标作程序、纯化水系统保养维护程序、纯化水系统清洗、消毒操作程序。

6.1.3 安装确认记录见表9.1纯化水系统安装确认记录、表9.2技术资料确认记录、
9.3 仪器仪表检验一览表。

6.2 运行确认：在安装再确认完成并符合规定后方可进行运行再确认。

6.2.1 目的
6.2.1.1 证明纯化水系统运行中，设备各部分功能正常，各项技术指标符合设计及GMP要求。

6.2.1.2 在正常通水的条件下，检查各个容器、管线、管件的密封情况与各类泵的运行状况是否符合设计要求，有无泄露现象。

6.2.1.3 按照设备操作规程，操作纯化水系统设备，确认设备运行正常，操作程序是否适用。

6.2.2 确认项目
6.2.2.1 泵（原水泵、高压泵、输送泵、再生泵）的运行再确认
6.2.2.1.1 打开进水阀将泵内腔灌满。

6.2.2.1.2 启动电机，检查电机转向：按下启动后几秒内，立即按“紧急停止”钮，检查电机转向正确。

6.2.2.1.3 检查泵运转有无异常声音。

6.2.2.2 系统联动运行确认
6.2.2.2.1 打开原水储罐进水阀，打开原水储罐排水阀，2分钟后关闭原水储罐排水阀，当水位到达原水储罐1/2时，将原储水罐的进水阀关小。

6.2.2.2.2接通软化装置电源,电源指示灯亮，观察在运行状态。

6.2.2.2.3打开原水储罐出水阀、预处理进水阀，将石英砂过滤器手动多路阀按逆时针方向拧至反冲状态，启动原水泵、冲洗3-5分钟后，再将石英砂过滤器手动多路阀按顺时针方向拧至正冲状态，冲洗3-5分钟后，然后将石英砂过滤器手动多路阀按顺时针方向拧至正常运行状态、同时将活性炭过滤器手动多路阀按逆时针拧至反冲洗状态6.2.2.2.4活性炭过滤器操作同4.3项
6.2.2.2.5接通反渗透电源，电源指示灯亮。

6.2.2.2.6在活性炭过滤器正洗的同时，打开反渗透的进水阀门、打开反渗透调节阀（全开）、打开保安过滤器前原水阀。

6.2.2.2.7活性炭过滤器正洗完成后切换至运行状态，打开保安过滤器的排气阀等有水排出时关闭，再观察反渗透的排污阀等有水排出时，观察原水压力稳定后，启动高压运转。

6.2.2.2.8打开离子交换排气阀、打开上方正洗阀、慢慢调节RO浓水调节阀，使之达到设定的产水量及浓水排放量，观察原水压力应在0.1MPa以内、观察膜前压力应在
1MPa以内及膜后压力应在1MPa以下；观察电导率小于10μs/㎝时。

待有水流出关闭混床排气阀门、打开离子交换床下面正洗阀、使用哪一个将其对应开启。

未使用的混床保持阀门全部关闭。

检测离子换床电导率小于1μs/㎝时，打开混床出水阀、关
闭离子交换床下面正洗阀，离子交换床处理合格的水经0.22μm保安过滤器过滤到纯化水储罐。

6.2.2.2.9观察纯化水储罐水位到达1／2时接通紫外杀菌器电源、打开纯化水储罐出水阀门、再启动纯化水泵经过紫外灭菌送入各用水点。

输送泵的运行确认见6.2.2.1。

6.2.2.3 冲洗功能再确认
6.2.2.3.1 石英砂过滤器反冲洗功能再确认：将过滤器阀头手柄扳到反洗状态、开启原水泵，检查污水排放口是否有水排出；将过滤器阀头手柄扳到正洗状态、检查污水排放口是否有水排出。

6.2.2.3.2 活性炭过滤器反冲洗功能再确认：将过滤器阀头手柄扳到反洗状态、开启原水泵，检查污水排放口是否有水排出，将过滤器阀头手柄扳到正洗状态、检查污水排放口是否有水排出。

6.2.2.3.3 软化过滤器反冲洗功能再确认：先在盐箱加入2/3箱水，将过滤器阀头按钮按到反洗状态、开启原水泵，检查污水排放口是否有水排出，将过滤器阀头按钮按到吸盐状态、检查盐箱水位是否下降，检查污水排放口是否有水排出，将过滤器阀头按钮按到正洗状态、检查污水排放口是否有水排出。

6.2.2.3.4 反渗透系统清洗功能再确认
6.2.2.3.4.1 打开保安过滤器排水孔、排除过滤器中的水。

6.2.2.3.4.2 打开浓水排放阀，将出口接入清洗水箱，清洗水箱内加入50L水。

打开纯水排放阀，将出口接入地沟排放；
6.2.2.3.4.3 打开高压泵出水口阀，开启高压泵，检查纯水排放口是否有水排出。

高压泵的运行确认见6.2.2.1。

6.2.2.3.5 离子交换床的清洗再生功能再确认
6.2.2.3.5.1 分别给离子交换床碱箱、和盐酸箱内加入50升水，打开碱洗进水阀门、排气阀、开启碱洗泵，观察从柱子上部进水情况，过上3-5分钟打开排污阀看是否有水排出；打开酸洗进液阀门、排气阀、开启酸洗阀门，观察从柱子下部进水情况，过上3-5分钟打开排污阀看是否有水排出。

6.2.2.4 对纯化水管道进行清洗、钝化、消毒
新纯化水管道的处理(清洗、钝化、消毒)可分为纯水循环预冲洗→碱液循环清洗→纯化水冲洗→钝化→纯化水再次冲洗→消毒→整个管路进行循环冲等几个步骤
6.2.2.4.1纯化水循环预冲洗：在纯化水储罐中注入1500L的纯化水，开启纯化水输送泵加以循环，在回水口有水回入纯化水储罐后15min将排水阀打开1/3开度，边循环，边排放。

6.2.2.4.2 碱液循环清洗：取NaOH（化学纯）18Kg，用适量纯化水溶解后投入纯化水储罐，制备纯化水注入纯化水储罐至1800L，配制成1%的NaOH溶液。

开启纯化水输送泵循环，在回水口有水回入纯化水储罐后40分钟将排水阀打开1/3开度，从排水口排放碱液。

6.2.2.4.3 纯化水冲洗：待碱液排尽后，制备纯化水注入纯化水储罐，10分钟，从各用水点排放第一次冲洗水。

继续制备纯化水对管路及纯化水储罐边冲洗边排放，直至回水口的电导率与纯化水储罐的电导率一致（用移动电导率仪检测）。

6.2.2.4.4 钝化：取硝酸（化学纯，65%-68%）80L加纯化水至1040L，配制成5%的溶液，循环120分钟后从各用水点排放。

6.2.2.4.5 纯化水再次冲洗：制备纯化水，对管路边冲洗边排放，直至回水口的清洗的电导率与纯化水储罐的水的电导率一致（用移动电导率仪检测）。

6.2.2.4.6 消毒：制备纯化水，使纯化水储罐水位达到2/3处，停止制水，开启臭氧发生器将贮罐里的水通臭氧半小时，然后开始循环纯化水分配管道30分钟。

从各用水点排出。

6.2.2.4.7用纯化水对整个管路进行循环冲洗（分批打开各用水点）。

冲洗至水的电导率、PH值与冲洗水一致。

6.2.2.5 纯化水水质的在线检测
6.2.2.5.1 原水符合饮用水标准
6.2.2.5.2 确认系统运行正常后，进行纯化水的制备，分别在制备后10分钟、20分钟、30分钟对系统产出的纯化水按纯化水在线检测进行预检测。

6.2.2.5.3 在线检测项目及合格标准
6.2.2.5.3.1 酸碱度：取水样10ml置于试管中，加甲基红指示液2滴，振摇，溶液不得显红色；另取水样10ml置于试管中，加溴麝香草酚蓝指示液5滴，振摇，溶液不得显蓝色。

6.2.2.5.3.2 氯化物：取水样50ml置于试管中，加硝酸5滴，硝酸银试液1ml，振摇，
溶液不得发生浑浊。

6.2.2.5.3.3 硫酸盐：取水样50ml置于试管中，加氯化钡试液2ml,振摇，溶液不得发生浑浊。

6.2.2.5.3.4 钙盐：取水样50ml置于试管中，加草酸铵试液2ml,振摇，溶液不得发生浑浊。

6.2.3 确认记录见验证记录9.4 纯化水系统运行确认记录、9.5 纯化水系统预测试记录
6.3 性能确认
纯化水系统安装确认、运行确认完成并符合规定后，方可进行性能确认。

6.3.1 目的
6.3.1.1 确认纯化水系统能够连续、稳定的向各使用点输送纯化水。

纯化水质量符合《中国药典》纯化水质量标准的要求。

6.3.1.2 确认纯化水系统的制备、储存和分配能防止微生物的滋生和污染。

6.3.1.3 确定贮罐和管道的清洗、消毒方法和清洗、消毒周期。

6.3.2 确认项目
6.3.2.1 纯化水系统的初期验证
6.3.2.1.1 在连续3个验证周期内（每个周期7天），对纯化水制备系统及分配系统进行验证。

6.3.2.1.2 纯化水总送水口、总回水口、纯化水储罐在3个验证周期内天天取样进行全检；各用水点每个验证周期取样1次进行全检，共检验3次（重新取样除外）。

6.3.2.2 纯化水系统的后期验证
6.3.2.2.1 证明系统能在相当长的时间内始终产生符合质量要求的水。

6.3.2.2.2 在6.3.2.1、6.3.2.2合格的基础上，按照纯化水日常监控程序，收集连续一年的纯化水系统检验的数据。

6.3.3 取样点编号及取样频次
6.3.4 检测方法及合格标准：《中国药典》纯化水项下
6.3.5 重新取样，由于取样、化验等的因素，有时会出现个别取样点水质不合格的现象，这时必须考虑重新取样检验。

6.3.5.1 在不合格点重新取样，重新检验不合格项目或全检；
6.3.5.2 必要时，在不合格的前后段取样，检测对照，确定不合格原因；
6.3.5.3 若所有检测点均不符合规定，必须报验证领导小组，重新确定方案后，再进行性能确认。

6.3.6 确认记录见9.6纯化水系统性能确认记录
6.3.7 纯化水日常监测计划
7验证结果与评价
7.1 起草验证报告
验证项目所在部门根据验证结果起草验证报告，并在验证报告中说明以下问题：7.1.1 验证项目是否有遗漏？
7.1.2 验证实施过程中对验证方案有无修改？修改原因、依据是否经过批准？
7.1.3 验证记录是否完整？
7.1.4 验证结果是否符合要求？偏差及偏差的处理是否符合规定？是否需要进一步补充试验。

7.2 验证领导小组各成员参与验证报告的审核，对验证结果进行分析、总结、评价后，验证领导小组组长批准验证报告并签发“验证合格证书”。

8 验证方案的培训
验证方案的起草部门，对参加再验证的人员进行培训。

9 验证记录
9.1 纯化水系统安装确认记录
9.2 技术资料确认记录
9.3 仪器仪表校验一览表
9.4 纯化水运行记录
9.5 纯化水系统运行确认记录
9.6 纯化水系统预测试记录
9.7 纯化水系统性能确认记录
9.8 参与验证主要人员名单
记录人：审核人：日期：年月日
记录人：审核人：日期：年月日
复核人：记录人：日期：年月日
记录人：审核人：日期：年月日
操作人：复核人：日期：年月日
9.6 纯化水系统性能再确认记录
注：符合规定打√，不符合规定打×
记录人：复核人：日期：年月日
9.7 参与验证主要人员名单
精品文档资料。