儿童肝豆状核变性临床表型及ATP7B基因突变关联性分析
肝豆状核变性诊疗指南(2022年版)要点
肝亘状核变性诊疗指南（2022军版｝要点肝亘状核变’随HLD），又有、W ilson瘾WD）是因铜转运ATP酶R ATP7B) 基因突变而导致的铜代谢障碍性疾病。
该病临床表现复杂，主要为肝脏手日神经系统病变，易漏诊、误诊。
一、流行病学WD可在任何年龄发病，主要以儿童、青少年多见，5～35岁多发，发病年龄＜10岁的患者多以肝病症状首发。
性别方面，男性和女性患病率相当。
二、发病机制WD是一种常染色体隐性遗传性疾病，真致病基因ATP7B定位于13号染色体长青（13q14.3 )o三、｜｜面床表现WD患者临床表现多样，因受累器官和程度不同而异，主要表现为肝脏和／或神经系统受累。
肝脏受累为主要表现的WD发病相对较阜（> 2岁就可能发病），神经系统病变常较肝病晚10年出现（通常＞15岁L此外，还可出现眼部异常、溶血、肯脏损伤、青关节异常等多种临床表现。
（一）肝脏表现肝脏是WD最常累及的器官之一，患者在诊断时通常都存在不同程度的肝损伤，轻者可只有组织学损伤。
根据轻重程度以及病程长短不同，临床上可表现为无症状、急性肝炎、急性肝衰竭（ALF L慢性肝炎、肝硬化等多种形式。
1.无症状患者：2.急性肝炎：3.急性肝衰竭：4.慢性肝炎、肝硬化：（二）神经精神系统表现WD神经系统表现多种多样，但大多为锥体外系功能障碍，旱期症状可轻微，进展缓慢，可高阶段性缓慢缓解或加重，也可快速进展，在数月内导致严重失能，尤真是年轻患者。
神经系统的常见表现高：肌张力障碍、震颤、肢体僵硬和运动迟缓、精神行为异常及真他少见的神经症状。
1.肌张力障碍：2.震颤：3.肢体僵硬相运动迟缓：4.精神行为异常：5.真他少见的神经症状：（三）眼部表现K-F环是铜沉着于角膜后弹力层而形成的绿褐色或暗棕色环，是WD的典型特征之一，建议由有经验的眼科医师使用裂隙灯进行检查。
（四）溶血WD可因过多的铜离子损伤红细胞膜而发生C oombs阴性的溶血性贫血。
溶血性贫血可急性发作，也可呈阵发性或慢性病程。
肝豆状核变性的基因诊断及治疗
肝豆状核变性的基因诊断及治疗ATP7B基因及其突变WD的致病基因为ATP7B位于13号染色体长臂(13q14.3), 长约7.5kb，含21个外显子，编码P型铜转运三磷酸腺苷酶，其功能主要是负责铜转运，当基因发生突变时使其功能减弱或丧失，从而使铜离子在特定的器官和组织沉积而致病［2］。
ATP7B 蛋白主要表达于肝、肾、胎盘组织当中，不同组织中，ATP7B基因具有不同的剪接方式［3］。
ATP7B蛋白符合P型铜转运三磷酸腺苷酶的一般结构特点，具有TGEA模序、DKTG1模序、TGDN模序，以及连接ATP结合区与参加阳离子结合和转导的跨膜区的保守功能域MVGDGVNDSATP7B蛋白的N-端具有6个铜结合模序(GMTCXXC)目前报道的ATP7B基因突变超过千种，其中80浓上为替代突变(substitution) 。
这些突变中，有的导致基因功能缺失，有的降低蛋白活性，有的甚至产生毒性。
不同的人群，基因突变的分布明显不一致。
基因突变的检测方法目前主要有三类方法，一类检测点突变及小片段的插入、缺失突变，一类检测大片段的缺失改变，最后是连锁分析。
针对点突变最常用的检测方法为直接基因测序或者DGG、E SSCP DHPLC HRM等基因筛查方法联用基因测序，对ATP7B基因的21 个外显子进行检测。
Slavka Vrabelova 等研究了200 个不同白人家系（捷克173，斯洛伐克27）的227位患者，发现在所有检测到的突变类型中，最常见的为His1069Gln ，占57%，其它常见的还有3404delC、Trp779C、Arg778Gly。
Manoj S. Nanji 等对21个不同的日本人患者家系进行基因检测，发现了28种不同的单倍体型，在所有发现的致病等位基因，出现最多的为Arg778Leu，占12% 然后为一种移码突变，1299insC ,占7.1%, 然后为Pro992Leu[4] 。
Chloe Miu Mak 等研究了65 个不同家系的香港中国人患者，发现其中最为常见的突变为Arg778Leu，占17.3%, Pro992Leu，占13.4%，I1148Thr，占8.7%，Thr1178Ala，占5.5%[1] 。
肝豆状核变性ATP7B基因外显子突变研究
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肝豆状核变性PP讲解
在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。在高尔基体外侧铜蓝蛋 白前体获得WD基因编码的ATP7B蛋白传递的铜离子，成为成熟的铜蓝蛋 白，从肝细胞分泌到血循环。铜蓝蛋白是一种亚铁氧化酶，主要在肝脏 合成。
K-F环
其他
肾：以肾病为首发症状占3-13%，WD患者具有肾脏症状约占27.7%。因 铜在肾脏沉积在近端肾小管、肾小球，致肾小管重吸收功能障碍，可 出现肾性蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿等。少数可发生肾小管性 酸中毒，可致肾性佝偻病等。
骨骼肌症状：铜沉积在骨骼、骨膜以及肾损害导致骨代谢障碍有关。 骨关节损害：最常见关节酸痛，其他还有僵硬、红肿、关节变形、病 理性骨折等；肌肉症状：肌无力、肌痛、肌萎缩。
病引起的蛋白营养不良、其他原因引起的终末期肝病及一些少见的神 经系统疾病也可出现血CP降低。 急性炎症和高雌激素水平如妊娠、服用雌激素、口服避孕药等均可引 起血CP的升高。
实验室检查
2.非铜蓝蛋白依赖的铜（血清游离铜）
WD 患者体内铜负荷过多，然而其血清总铜水平通常反而降低（正常值 14.7~20.5umol/L）。血清铜诊断WD敏感度为59%，不具单独诊断义意。
实验室检查
3.尿铜 高尿铜是本病的显著生化异常之一，故有助于诊断；亦可用作随诊D-
青霉胺治疗效果以及估算体内含铜量的参考指标。 正常人<40μ g/24h。典型WD尿铜>100μ g/24h。 其他肝硬化、慢性活动性肝炎、胆汁淤积包括原发性胆汁性肝硬化尿
脑型肝豆状核变性患者临床特征及基因突变分析
基金项目：广东省中医药局面上项目基金资助（２０１８０３２０２３００１４）黄叶青 古玉梅 刁胜朋 刘爱群 洪铭范：广东药科大学附属第一医院 广东广州 ５１８０００脑型肝豆状核变性患者临床特征及基因突变分析黄叶青 古玉梅 刁胜朋 刘爱群 洪铭范 【摘 要】 目的 分析脑型肝豆状核变性病人的临床特点和基因突变的特点。
方法 收集２０１０年１月－２０２０年３月我院５６例脑型肝豆状核变性患者，分析发病年龄、病程、临床表现特点、血象、肝功能、腹部Ｂ超、颅脑磁共振、ＡＴＢ７Ｂ基因变异特点。
结果 ５６例脑型肝豆状核变性病人中发病年龄１１～２０岁３４例（６０ ７％），病程１～３年３５例（６２ ５％）；临床表现以震颤起病１６例（２８ ６％），构音障碍起病２４例（４２ ８％），伴有精神、性格障碍者５例（８ ９％）；５６例（１００％）２４ｈ尿铜＞１００μｇ；４５例（８０ ３５％）血清铜蓝蛋白低于０ ２ｇ／Ｌ；眼科裂隙灯下可见角膜Ｋ－Ｆ环阳性５６例（１００％），血细胞减少５例（８ ９％），转氨酶升高１２例（２１ ４％），５０例（８９ ２％）腹部彩超结果均有异常，４１例（７３ ２％）头颅磁共振有异常；４２例（７５％）患者检测出致病变异位点，表现为复合杂合突变或纯合突变，１４例（２５％）患者仅检测到单个突变位点。
所有致病变异中，Ａｒｇ７７８Ｌｅｕ在本研究人群中等位频率最高，占２５ ９％（２９／１１２），其中３例为纯合突变；其次为Ｉｌｅ１１４８Ｔｈｒ（１５／１１２）、Ｇｌｙ９４３Ａｓｐ（６／１１２）、２３０４ｄｕｐＣ（５／１１２）、Ｐｒｏ９９２Ｌｅｕ（４／１１２），等位频率分别为１３ ４％、５ ３％、４ ５％、３ ６％。
结论 脑型肝豆状核变性患者临床表现多样，临床上对于类似患者要完善铜蓝蛋白、２４ｈ尿铜、角膜Ｋ－Ｆ环、腹部彩超、颅脑磁共振等相关检查，基因检测有助于提高早期诊断率。
【关键词】 肝豆状核变性；脑型；临床特点；基因突变 中图分类号：Ｒ７４２ 文献标志码：Ａ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１－３３２Ｘ．２０２１．０４．０４５Ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｏｆ５６ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｅｒｅｂｒａｌｗｉｌｓｏｎｄｉｓｅａｓｅＨＵＡＮＧＹｅｑｉｎｇ，ＧＵＹｕｍｅｉ，ＤＩＡＮＳｈｅｎｇｐｅｎｇ，ＬＩＵＡｉｑｕｎ，ＨＯＮＧＭｉｎｇｆａｎ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ ＴｏａｎａｌｙｚｅｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓａｎｄｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｅｒｅｂｒａｌＷｉｌｓｏｎｄｉｓｅａｓｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ５６ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｅｒｅｂｒａｌＷｉｌｓｏｎｄｉｓｅａｓｅｉｎｏｕｒｈｏｓｐｉｔａｌｆｒｏｍＪａｎｕａｒｙ２０１０ｔｏＭａｒｃｈ２０２０ｗｅｒｅｃｏｌｌｅｃｔｅｄ，ａｎｄｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆａｇｅｏｆｏｎｓｅｔ，ｃｏｕｒｓｅｏｆｄｉｓｅａｓｅ，ｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓ，ｂｌｏｏｄｉｍａｇｅ，ｌｉｖｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｂｄｏｍｉｎａｌＢ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ，ｂｒａｉｎｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅ，ＡＴＢ７Ｂｇｅｎｅｖａｒｉａｔｉｏｎｗｅｒｅａｎａｌｙｚｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ａｍｏｎｇｔｈｅ５６ｐａｔｉｅｎｔｓ，３４（６０．７％）ｗｅｒｅａｇｅｄ１１ ２０，ａｎｄ３５（６２ ５％）ｗｅｒｅａｇｅｄ１ ３．Ｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓｗｅｒｅｔｒｅｍｏｒｉｎ１６ｐａｔｉｅｎｔｓ（２８ ６％），ａｒｔｉｃｕｌａｔｉｏｎｄｉｓｏｒｄｅｒｉｎ２４ｐａｔｉｅｎｔｓ（４２ ８％），ａｎｄｍｅｎｔａｌａｎｄｐｅｒｓｏｎａｌｉｔｙｄｉｓｏｒｄｅｒｓｉｎ５ｐａｔｉｅｎｔｓ（８ ９％）．５６ｃａｓｅｓ（１００％）２４ｈｕｒｉｎａｒｙｃｏｐｐｅｒ＆ＧＴ；１００ｕｇ；Ｔｈｅｓｅｒｕｍｌｅｖｅｌｏｆｃｏｐｐｅｒｃｙａｎｉｎｗａｓｌｏｗｅｒｔｈａｎ０ ２ｇ／Ｌｉｎ４５ｃａｓｅｓ（８０．３５％）．Ｔｈｅｒｅｗｅｒｅ５６ｃａｓｅｓ（１００％）ｗｉｔｈｐｏｓｉｔｉｖｅｃｏｒｎｅａｌＫ Ｆｒｉｎｇ，５ｃａｓｅｓ（８ ９％）ｗｉｔｈｈｅｍｏｐｅｎｉａ，１２ｃａｓｅｓ（２１ ４％）ｗｉｔｈｅｌｅｖａｔｅｄａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，５０ｃａｓｅｓ（８９ ２％）ｗｉｔｈａｂｎｏｒｍａｌａｂｄｏｍｉｎａｌｃｏｌｏｒｄｏｐｐｌｅｒｕｌｔｒａｓｏｎｏｇｒａｐｈｙ，ａｎｄ４１ｃａｓｅｓ（７３ ２％）ｗｉｔｈａｂｎｏｒｍａｌｃｒａｎｉａｌＭＡＧＮＥＴＩＣｒｅｓｏｎａｎｃｅ．Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｔｉｃｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｔｅｓｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｉｎ４２ｐａｔｉｅｎｔｓ（７５％），ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇａｓｃｏｍｐｌｅｘｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓｏｒｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓｍｕｔａｔｉｏｎｓ，ａｎｄｏｎｌｙａｓｉｎｇｌｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｔｅｗａｓｄｅｔｅｃｔｅｄｉｎ１４ｐａｔｉｅｎｔｓ（２５％）．Ａｍｏｎｇａｌｌｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｖａｒｉａｎｔｓ，Ａｒｇ７７８Ｌｅｕｈａｄｔｈｅｈｉｇｈｅｓｔｍｅｄｉｕｍｆｒｅｑｕｅｎｃｙｉｎｔｈｅｓｔｕｄｙｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ，ａｃｃｏｕｎｔｉｎｇｆｏｒ２５ ９％（２９／１１２），ａｍｏｎｇｗｈｉｃｈ３ｃａｓｅｓｗｅｒｅｈｏｍｏｚｙ ｇｏｕｓｍｕｔａｔｉｏｎｓ．Ｉｌｅ１１４８Ｔｈｒ（１５／１１２），Ｇｌｙ９４３Ａｓｐ（６／１１２），２３０４ｄｕｐＣ（５／１１２）ａｎｄＰｒｏ９９２Ｌｅｕ（４／１１２）ｗｅｒｅｆｏｌｌｏｗｅｄｂｙＩｌｅ１１４８Ｔｈｒ，Ｇｌｙ９４３Ａｓｐ（６／１１２），ｗｉｔｈｔｈｅａｌｌｅｌｉｃｆｒｅｑｕｅｎｃｉｅｓｏｆ１３ ４％，５ ３％，４ ５％ａｎｄ３ ６％ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ ＴｈｅｒｅａｒｅｖａｒｉｏｕｓｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｅｒｅｂｒａｌＷｉｌｓｏｎｄｉｓｅａｓｅ．Ｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ，ｉｔｉｓｎｅｃｅｓｓａｒｙｔｏｉｍｐｒｏｖｅｒｅｌａｔｅｄｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｓｓｕｃｈａｓｃｏｐｐｅｒｃｙａｎｉｎ，２４ｈｕｒｉｎａｒｙｃｏｐｐｅｒ，ｃｏｒｎｅａｌＫ Ｆｒｉｎｇ，ａｂｄｏｍｉｎａｌｃｏｌｏｒｄｏｐｐｌｅｒｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ，ａｎｄｂｒａｉｎｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａｇｉｎｇｆｏｒｓｉｍｉｌａｒｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｇｅｎｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｉｓｈｅｌｐｆｕｌｔｏｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓｒａｔｅ． 【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】 ＨｅｐａｔｏｌｅｎｔｉｃｕｌａｒＤｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ；ＣｅｒｅｂｒａｌＣｅｒｅｂｒａｌＷｉｌｓｏｎＤｉｓｅａｓｅ；ＣｌｉｎｉｃａｌＣｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ；ＧｅｎｅｔｉｃＭｕｔａ ｔｉｏｎｓ 【Ａｕｔｈｏｒ′ｓａｄｄｒｅｓｓ】 Ｔｈｅ１ｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＧｕａｎｇｄｏｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１８０００，Ｃｈｉｎａ 肝豆状核变性（ｈｅｐａｔｏｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ＨＬＤ），又称为ＷｉｌｓｏｎＤｉｓｅａｓｅ（ＷＤ），是常染色体隐性遗传性疾病，因ＡＴＰ７Ｂ基因突变引起铜代谢障碍，主要以肝硬化和基底核变性为主要表现。
肝豆状核变性ATP7B基因突变的研究进展
肝豆状核变性ATP7B基因突变的研究进展黄艳;刘志峰【摘要】肝豆状核变性是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病,由ATP7B基因突变引起,其临床表型受基因、年龄、饮食、种族、代谢等多种因素的影响.ATP7B基因突变以错义突变为主,最常见的突变类型为H1069Q和R778L.ATP7B基因突变可引起编码蛋白ATP7B的构象改变、表达减少及定位异常等,导致转运铜功能的减弱或缺失,引起铜在肝脏、脑等部位的沉积.目前,肝豆状核变性尚不能被彻底治愈,后期可进展成肝衰竭甚至死亡.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2019(025)009【总页数】5页(P1717-1721)【关键词】肝豆状核变性;ATP7B基因;基因突变【作者】黄艳;刘志峰【作者单位】南京医科大学附属儿童医院消化科,南京210008;南京医科大学附属儿童医院消化科,南京210008【正文语种】中文【中图分类】R725.9肝豆状核变性又称Wilson病，是一种以铜代谢障碍为特征的常染色体单基因隐性遗传疾病，病变主要累及肝脏、脑、肾脏和角膜等部位，引起进行性加重的肝硬化、基底节损害、肾脏损害及角膜色素环等[1]。
肝豆状核变性由ATP7B基因突变引起，该基因编码铜转运P型ATP酶(copper-transporting P-type ATPase,ATP7B)。
ATP7B是一种表达在多器官的膜蛋白，主要功能是促进铜随血液及胆汁排泄。
当ATP7B 基因发生突变时，ATP7B在细胞内的定位发生改变，其转运铜能力下降，引起血清铜蓝蛋白合成减少、胆管排铜受阻。
过量的铜蓄积在体内，引起细胞坏死和器官损害，后期严重影响患者的生活质量，最终可引起死亡。
目前，肝豆状核变性的诊断主要依靠典型的临床表现、实验室检查及基因检测，治疗包括青霉胺、锌制剂和肝移植等。
早期诊断和早期干预对于延缓疾病的进展和预防不可逆的后遗症至关重要。
目前，肝豆状核变性的全球患病率大约为1/3万，在隔离人群(如撒丁岛)中，患病率可达1/1万[2-3]，中国香港汉族患病率高达1/5 400[4]。
肝豆状核变性(Wilson病)的诊治要点2024
肝豆状核变性（Wilson病）的诊治要点2024肝豆状核变性又称Wilson病（Wilsondisease,WD）l是一种代谢性、遗传性疾病，由ATP7B基因突变引起铜代谢障碍所致,可累及全身多个脏器，出现一系列临床表现。
本文总结了WD的临床表现、诊断和治疗方法，以供参考。
WD的临床表现WD患者临床表现多样,因受累器官和程度不同而异，主要表现为肝脏和/或神经系统损害表现，此外，还会伴有其他系统损害现象。
肝损害：倦怠、乏力、纳差、黄疸、腹水、下肢水肿、肝脾肿大甚至肝硬化等症状和体征，部分患者可无明显症状和体征，仅在体检时发现肝功能异常；神经系统损害：肌张力障碍、震颤、肢体僵硬和运动迟缓、精神行为异常及其他少见的神经症状；眼部损害：角膜K-F环（铜沉着于角膜后弹力层而形成的绿褐色或暗棕色环）；肾损害：肾功能异常、氨基酸尿和肾结石等；骨关节肌肉损害：骨质疏松和骨关节的疼痛、积液、炎症等；血液系统损害：溶血性贫血；其他系统损害：如青春期月经延迟、皮肤损害、鼻蚓、心脏左房左室增大中枢性尿崩症等。
WD的诊断方法《肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）》推荐应用2001年莱比锡第8届WD 国际会议的诊断标准（Leipzig评分系统）诊断WD o可依照临床表现及生化指标、基因检测、肝组织学检查的先后顺序，分步骤评分，一旦总分24分，即可确诊并启动治疗。
表1Leipzig评分系统WD的治疗方法WD的治疗目的是减少铜摄入，阻止铜吸收，排出体内多余的铜，维持体内铜代谢平衡。
一经诊断，应及早治疗，在医生指导下终身低铜饮食和药物治疗。
1.饮食建议低铜饮食可能会延迟WD症状的出现并控制疾病的进展,但不推荐作为唯一的治疗方法。
建议WD患者在治疗初期应避免进食铜含量高的食物，不用铜制的餐具及用具。
此外，如果日常饮用水的铜含量高，建议使用净水系统。
2.药物治疗WD的治疗药物分为两大类，一是增加尿铜排泄的药物，为铜螯合剂；二是阻止铜吸收的药物。
肝豆状核变性诊治指南对比、临床表现、辅助检查、诊断标准及治疗推荐和预后措施
肝豆状核变性诊治指南对比、临床表现、辅助检查、诊断标准及治疗推荐和预后措施肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)，又称 Wilson 病 (Wilson disease, WD)，是因铜转运 ATP 酶 B（ATPase copper transporting beta，ATP7B）基因突变而导致的铜代谢障碍性疾病。
主要为肝脏和神经系统病变，大量铜蓄积于肝、脑、肾、骨关节、角膜等组织和脏器，患者出现肝脏损害、神经精神表现、肾脏损害、骨关节病及角膜色素环（Kayser-Fleischer ring，K-F 环）等表现。
临床表现复杂，易漏诊、误诊。
表 1. 2021 版、2022 版指南简要对比肝豆状核变性临床表现、辅助检查1）临床表现Wilson 病的临床症状包括神经损害、精神异常、肝脏损害、肾脏损害、骨关节病、心肌损害、肌病等。
女性患者可出现月经失调、不孕或反复流产等（具体临床表现见表2）。
表 2. wilson 病患者各器官系统临床表现2）辅助检查角膜 K-F 环：K-F 环为角膜边缘的黄绿色或黄灰色色素环，一般在手电筒侧光照射下肉眼可见，如未见到，需要采用眼科裂隙灯检查明确角膜 K-F 环。
铜代谢相关生化检查：血清铜蓝蛋白：Wilson 患者一般＜ 200 mg/L（正常值 200～500 mg/L）；24 h 尿铜：Wilson 患者 24 h 尿铜≥ 100 ug（正常人小于 100 ug）。
颅脑 MRI：壳核、尾状核头部、丘脑、中脑、脑桥及小脑 T1 低信号、T2 高信号，少数情况下可出现 T1 高信号或 T1、T2 均低信号。
T2 加权像时，壳核和丘脑容易出现混杂信号，苍白球容易出现低信号，尾状核等其他部位多为高信号。
此外，可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大及额叶皮质软化灶等。
MRI 病灶可随着治疗逐渐变浅变小。
血尿常规：肝硬化伴脾功能亢进时，血常规可出现血小板、白细胞和（或）红细胞减少；尿常规可见镜下血尿、微量蛋白尿等。
肝豆状核变性患者ATP7B基因突变类型及中西医结合治疗效果与中医分型的相关性研究
中国中医急症 ２ ０ ０ ８年 ９月第 １ 第 ９期 Ｊ Ｔ ． ｐ ７卷 Ｅ ｅ ．
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证 治 探 讨
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肝豆状核变性患者 Ａ ＰＢ基因突 远 程 余 元 勋 蒋 怀 周 汪 鸿 浩 陈 伟
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肝豆状核变性
大量沉着.
而由于铜离子在各脏器沉积的先后不同和数
量不一，临床上以肝硬化，眼角膜K-F环和
椎体外系症状及体征三大表现为特征
人群中携带者频率约为0.011，基因频率为 0.0056 ，发病率约 1/10 万人口，国内虽缺 乏本病的流调资料，但本病在我国并不少 见。属少数几种可以治疗的神经遗传病之 一，其致病基因已定位于 13q14.3-21.1 区。
及角膜K-F环，可与HLD区别。
治疗 一、低铜饮食 减少食物中铜的摄食为治疗的重要 组成部分。 二、驱铜药物治疗 (一)二巯基丙醇(dimercaprolum)
(二)二巯丁二酸(DMSA)和二巯丁二酸钠(Na-DMS)
(三)二巯丙磺酸钠(DMPS)
(四)D-青霉胺(penicillamine， PCA)
(2)舞蹈-手足徐动型 儿童多见，以脸面不自主扭
动和四肢不规则、快速舞动伴肢端缓慢扭动为特
征，少数呈投掷样运动。 (3)假性硬化型：临床特征为：①大多于20岁以后 起病；②全身震颤较明显，而肌僵直较轻。 (4)精神障碍型 以重精神症状为首发症状，神经 症状较轻或缺如，常易误诊为精神分裂症等各种 重精神病。
3角膜色素环(Kayser-Fleisher环，
K-F环) 肉眼或裂隙灯在角膜后弹力
层周边部可见棕色、灰色环。
二、临床分型 (一)潜伏型(亚临床型) 一般为先证者的一级 亲属，在进行铜代谢筛选检查时发现。 (二)显性型(临床表现型) 1．脑型(以神经症状为核心症状) (1)广义肝豆状核变性型 临床特征为：①一 般于15岁以前发病；②肌僵直显著，震颤轻； ③晚期呈全身扭转痉挛。
Concept
1921年Hall定名肝豆状核变性
(hepatolenticular degeneration ，HLD)
5个肝豆状核变性家系的临床特征及基因突变分析
"三#5;8 测序:19 产物纯化回收后在 8F4 #%""UK基因分析仪上对产物进行双向测序(测序结 果 与 !)E'"L% 基 因 数 据 库 中 8N:$F "!;7N2""""!*!)#( #基因标准序列比对(
"四#临 床 资 料 收 集 先 证 者 发 病 年 龄)临 床 症 状)角膜 O6G环)丙氨酸氨基转移酶"8KN#)天冬氨 酸氨基转移酶"87N#)总胆红素"NF$%#)间接胆红 素"5F$%#)总蛋白"N:#)白蛋白"8%L#)凝血酶原时间
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儿童肝豆状核变性临床分析
肝 豆状核 变 性 （ＷＤ）是 一 种 少 见 的铜 代 谢 异 常 所 致 的疾病 ，常 染 色体 隐性 遗 传 ，基 因定 位 于 １３ｑ１４ 一ｑ２１。致病 基 因 为 ＡＴＰ７Ｂ，对 应 产 物 ＡＴＰ７Ｂ蛋 白 是 铜转 运 Ｐ型 ＡＴＰ酶 ，参 与 铜 的跨 膜 转 运 。ＷＤ广 泛分 布 于各 种 族 人 群 ，发 病 率 约 ３／１０万 ，人 群 携 带率 １／９０＿２ｊ，发病 以儿 童 和 青 少 年 为 主 。ＷＤ 临 床 表现 复 杂多样 ，儿 童 间 差 异 更 大 ，起 病 隐 匿 ，易 造 成 漏诊 误诊 。本 文 收 集 ４０例 儿 童 肝 豆状 核 变 性 的 临 床资 料 ，对 其 进 行 回顾 性 分 析 ，以提 高 对 本 病 的认 识 ，做到早 诊 断 ，改善 预后 。 １ 资料 与方 法 １．１ 一般 资 料 ：选 取 我 院 ２００２年 １月 一２０１２年 ｌ２ 月确诊 的 ４Ｏ例儿 童 ＷＤ患者 的临 床资 料 ，患 者 主要
ａｎｄ ６ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｈａｄ ａ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｆａｍｉｌｙ ｈｉｓｔｏｒｙ ．Ｓｅｒｕｍ ｃｅｒｕｌｏｐｌａｓｍｉｎ ｌｅｖｅｌ ｗａｓ ｔｅｓｔｅｄ ｉｎ ３７ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｎｄ ｉｔ ｄｅｃｒｅａ ｓ ｅｄ ｉｎ ａｌｌ ｏｆ ｔｈｅｍ．Ｋａｙｓｅｒ— Ｆｌｅｉｓｃｈｅｒ ｒｉｎｇ ｗａｓ ｃｈｅｃｋｅｄ ｉｎ ３９ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｎｄ ｗａｓ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｉｎ ３３．Ｂｒａｉｎ ＭＲ１ ｗａｓ ｐｅｒｆｏｒｍｅｄ ｉｎ ３ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｎｄ ｓｙｍｍｅｔｒ ｉｃａ ｌ ａｂｎｏｒｍａ ｌ ｓｉｇｎａ ｌ ｏｆ ｂｉｌａｔｅｒａｌ ｂａｓａｌ ｇａｎｇｌｉａ ａｒｅａ ｗａｓ ｆｎｕｎｄ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｆｕ￣ｈｅｒ ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ ｉｓ ｎｅｅｄｅｄ ｓｉｎｃｅ ｉｔ ｉｓ ｄｉｆｆ ｉｃｕｌｔ ｔｏ ｍａｋｅ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ｗ Ｄ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ．
儿童肝豆状核变性20例分析
晚 ，１０岁后 出现明显步态不稳 ，共 济失调等 ，在多 家基层 医院 就诊未确诊 ，曾按脑瘫行跟腱矫正手术治疗 。到我院就诊 时已 出现 明显精 神症 状 ，强笑傻 笑 ，流涎 ，智 能明显减退 ，因 自幼发
侧 壳核对称性低密度 ，４例伴发脑室扩大等 ，４例脑 ｃＴ未发 现 育迟缓 ，考虑为遗传性共 济失调 ，随即检查头 ＣＴ示双侧壳核对
■ 墒回国国啜
潴 留，联 合二 甲双 胍治疗 ，ＢＭＩ明显 降低 ，还使总胆 固醇、甘 油 烯炔 雌醇片联合 二 甲双胍 治疗 ＰＣＯＳ患者子宫 内膜不典 型增
三 酯 及 低 密 度 脂 蛋 白 下 降 ，有 效 降 低 了 胰 岛 素 水 平 。 生 的机制 ，尚待进一步的实验室研究加 以证实。
儿 童 肝 豆状 核 变性 ２０例分 析
范 玲 王 月齐
（沈丘县人 民医院 ，河南 沈丘 ４６６３００）
肝豆状核变性（ＨＬＤ）又称 Ｗｉｌｓｏｎ病 ，是一种常染色体隐性
肝豆状核变性是 一种常染 色体 隐性遗传性铜 代谢障碍性
遗传性铜代谢障碍性疾病 ，发病年龄 多在 ２０岁以前 ，且 因本病 疾病 ，人群患病率为 ０．５～３／１０万 ，发病年龄在 ５岁 一４０岁间 ，但
发病率低 ，早期症状不典 型 ，容易造成误诊。现将 我院近 ｌ５年 多在 ２０岁 以前发病 ，男女无 差异。以肝病症状起病者年龄较
来 收治 的 ２Ｏ例儿童病例诊治经过分析如下 。
轻 ，平均 １１岁 ，以神经系统症状为起病症状者平均年龄 ｌ９岁［１１，
１ 临 床 资 料
本组亦显示 以肝病症 状起病者平 均年龄较 以神经系统症状为
肝豆状核变性
脑型
①帕金森综合症； ②运动障碍：扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、步态异
常、共济失调等； ③口-下颌肌张力障碍：流涎、讲话困难、声音低沉、
吞咽障碍等；④精神症状。
其他类型 以肾损害、骨关节肌肉损害、溶血性贫及角
膜色素环为主。
混合型 以上各型的组合。
角膜色素环(K-F环)
角膜边缘可见宽约2---3mm左右的棕黄或绿褐色色素环，用裂 隙灯检查可见细微的色素颗粒沉积，为本病重要体征，一般于 7岁之后可见。
诊断及鉴别诊断
1.诊断依据
临床上主要依据： ①肝病史、肝病征或椎体外系病征； ②血清CP显著降低和（或）肝铜增高； ③角膜K-F环； ④阳性家族史等四条进行诊断。 符合①②③或①②④可确诊WD；符合①③④极可能为不典型
的WD；符合②③④极可能为症状前WD；如符合4条中的2条 很可能是WD。
2.鉴别诊断
遗传学
WD基因ATP7B定位于13q14.3，80kb，21外显子/20内 含子，1411aa，细胞膜铜转运P型-ATP酶。
WD蛋白是重金属转运P型-ATP酶家族中的一员，具有 高度的进化保守性，主要分布在肝脏和肾脏中。
迄今为止，WD基因突变类型超过200种，其中大多数 是错义突变或无义突变，其中东方人群的突变热 区为8号外显子，主要是Arg778Leu和Arg778Gly； 而西方人的突变热区是14号外显子，为 His1069Gln。
病理改变
3.肾脏
铜在近曲小管沉着，显示肾小管脂肪变性和水 样变性。
4.角膜
铜沉着在角膜后Descemet膜的周围形成棕绿色的色素沉 着，称Kayser-Fleischer环。
临 床 分型及表现
本病大多在10~25岁间出现症状，男稍多于女， 同胞中常有同病患者。
【儿科学】肝豆状核变性
诊断和鉴别诊断
根据肝脏和神经系统症状、体征和实验室检查结果，特别是角膜K-F环阳性，血清铜蓝 蛋白低于200mg/L，铜氧化酶吸光度低于0.17可确立诊断。
治疗原则
治疗目的是防止或减少铜在组织内蓄积，患者应终身治疗。开始治疗越早，预后越好 。早期治疗可使症状消失。 1.促进铜排泄的药物 主要有青霉胺，从小剂量开始，逐步增加，最大剂量为每日 20mg/kg，每日2～3次，饭前半小时口服。首次服用应进行青霉素皮内试验，阴性才能 使用，阳性者酌情脱敏试验后服用。青霉胺还可引起维生素B6缺乏，每日应补充维生素 B610～20mg，每日3次。服用青霉胺期间应定期检查血、尿常规和24小时尿铜等的变化 。
辅助检查
1.血清铜蓝蛋白 小儿正常含量为200～400mg/L，患者通常低于200mg/L。 2.血清铜氧化酶活性 铜氧化酶吸光度正常值为0.17～0.57，患者明显降低。 3.24小时尿铜排出量增高 正常＜40μg，患儿可高达100～1000μg，伴有血铜浓度降低 。 4.K-F环检查 在角膜边缘可见呈棕灰、棕绿或棕黄色的色素环，色素环宽约1～3mm。KF环自角膜上缘开始出现，然后成为环状。早期需在眼科裂隙灯下检查，以后肉眼亦可 见到。
治疗原则
2.减少铜吸收的药物 常用锌制剂，服后大便排铜增加，减少体内铜的蓄积。常用制剂为硫酸锌，儿童用量为 每次0.1～0.2g，每日2～3次口服。年长儿可增至每次0.3g，每日3次。服药后1小时内 禁食以免影响锌的吸收。重症患者不宜首选锌制剂。 青霉胺与锌盐联合治疗可减少青霉胺的用量，青霉胺每日7～10mg/kg，4～6个月后可用 锌盐维持治疗。轻症者单用锌盐也可改善症状。两药合用时最好间隔2～3小时，以免影 响疗效。 3.低铜饮食 避免食用含铜量高的食物，如肝、贝壳类、蘑菇、蚕豆、豌豆、玉米和巧 克力等。
肝豆状核变性的诊断指标
HLD治療
一、金屬絡合劑 1、D－青黴胺（PCA） 劑量：成人250mg/d～1000-
2000mg/d兒童20MG～30MG/KG/D 用法：飯前0.5h, 飯後2h
2、二巰基丁二酸（DSMA）、二 巰基丁二酸鈉（Na-DMS）
HLD治療
對症治療 震顫：安坦 左旋多巴 舞蹈病：氟呱啶醇 痛性強直發作：卡馬西平 保肝 ：肝太樂、維生素C 精神症狀：抗精神病藥物治療
肝豆狀核變性的診斷 指標評價和治療
實驗室檢查
血清銅藍蛋白 正常值： 男性2.4092＋0.3864 mol/L(1.6667～ 3.3637 mol/L), 女性2.3713+0.2727mol/L(1.9698～ 2.644 mol/L)
25～40mg/dl（中山醫科大學）
引起血清銅藍蛋白降低的疾病： Wilson病 Menkes捲髮綜合征 產生低蛋白血症的各種疾病
血清銅氧化酶測定
正常值 兒童男0.21-0.76OD，女 0.30-0.75OD; 成人男0.26-0.59OD, 女0.255-0.647OD.
我院現在使用國際單位表示 204～ 280Iu/L
HLD血清銅氧化酶的測定結果
HLD銅氧化酶值為0.070_+0.049OD,較 正常對照組約低10倍。
24小時尿銅測定
正常值9.8～37.6 g/24h HLD組2oo～400 g/24h 尿銅增高的疾病 ：HLD、膽汁性肝
硬變、嚴重蛋白尿的腎病綜合征、 急性銅中毒、金屬絡合劑的應用。
腦脊液銅測定
正常值1.694～1.766 mol/L （10.76～ 11.22 g/dl ）
肝豆狀核變性患者 4.66～6.48 mol/L （29.61～41.18 g/dl ）
肝豆状核变性的四大临床表现
肝豆状核变性的四大临床表现肝豆状核变性，又称Wilson病（WD），是一种由ATP7B的纯合或复合杂合突变(存在两个不同的突变等位基因)引起的遗传性铜代谢障碍性疾病。
ATP7B编码的跨膜铜转运酶（ATP7B）介导肝细胞将铜排泄至胆汁，并参与合成铜蓝蛋白（血液中主要的铜运输蛋白）。
肝脏是饮食中铜的代谢场所，ATP7B功能缺失导致肝细胞铜负荷过重，从而导致肝脏病理改变。
过量的非铜蓝蛋白结合的铜也会被释放到外周血液循环中，并在大脑等其他组织病理性蓄积，从而导致神经症状和精神障碍。
WD患者临床症状差异很大，发病的高峰年龄是5至35岁。
WD是罕见病，估计的发病率为1：30000；然而，最近的分子流行病学研究显示WD(携带两个致病突变等位基因)患病率高于预估。
尽管WD是为数不多的可治愈的遗传性疾病，但需要早期诊断和规范治疗。
WD中过量铜在不同的组织器官病理性蓄积，可出现不同的临床表现。
一、肝脏表现约40-60%的WD患者以肝病为首发症状，但也可能伴有其他症状。
在缺乏确定的基因型与表型相关性的情况下，不同患者和家系之间的症状和疾病严重程度可能不同。
因此，WD患者肝受累在临床上表现为一系列广泛的症状和体征，包括无症状的肝脏细微形态学改变、急性单纯性自限性肝炎、重型肝炎、复发性黄疸(存在溶血)、肝硬化伴或不伴门脉高压症，甚至急性肝衰竭。
在未治疗WD的患者中，年龄越大，意味着机体铜过载时间越长，因此成人患者比儿童患者有更高的肝硬化可能性；性别似乎对病程有调节作用，因为女性比男性更常出现急性肝衰竭。
WD临床病程多变的确切原因尚不清楚，然而它似乎是由遗传、表观遗传、激素和环境因素等共同作用所致。
早期诊断和治疗对于防止疾病进展和发展为肝硬化或肝功能衰竭至关重要。
通常，在儿童和青年WD患者中首发表现是肝脏轻到中度脂肪变，这在肝脏成像(超声)或肝活检中很明显。
脂肪肝可伴有肝功能异常，可诊断为血清转氨酶轻度升高(肝损伤的标志)。
肝豆状核变性病的用药选择分析
2.1.1 PCA：对不同类型WD患者其疗效和不良反应有很大差异，故要求个体化给药，即根据患者年龄、临床分型、病程及用药后尿排铜量等确定服用剂量及服用维持时间。应从小剂量(250mg／d)开始，每3～4天递增250mg，至尿铜量较用药前明显增高或PCA总量达1000～2000mg／d为止。使用PCA过程中，建议每2～4周测24小时尿铜作为调整药量的指标，如多次测定24小时尿铜量均为200～500μg，且症状稳定者，表示PCA用量足够，可减量或间歇用药，例如服2周停2周，或服10天停10天。如有过敏反应，要立即停药，偶可进展为剥脱性皮炎，应紧急处理。过敏症状较轻者经抗过敏治疗，症状消失后再从小剂量PCA开始，逐渐加量，同时口服小剂量泼尼松。推荐：WD孕妇在整个怀孕期间应继续用药，但用PCA或曲恩汀应减量。若需行剖宫产，在妊娠最后6周到伤口完全愈合，PCA用量不能超过250mg／d。服用PCA的孕妇不能哺乳。除严重肢体痉挛、畸形、严重构音障碍的脑型患者及对PCA过敏的患者慎用或不用外，其他类型WD患者均适用。由于PCA疗效肯定、药源充足、价格低廉、使用方便，目前在我国仍作为治疗WD的主要药物。
1.2二巯丙磺钠利用其巯基与铜结合，形成不易解离的无毒性络合物而由尿排出。5mg／kg溶于5％葡萄糖溶液500ml中缓慢静滴，每日1次，6天为一疗程，有缩血管作用、恶心、头痛、流涎、腹痛、手麻、视力模糊等不良反应，肝、肾功能不良者慎用。
1.3二巯丁二钠和二巯丁二酸Na DMS静脉注射用药，或用DMSA胶囊口服，此药可与PCA交替用，作为长期维持治疗，推荐用于有轻、中度肝损害以及神经和精神症状的WD患者。不良反应主要是胃肠道和过敏反应等。
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田Ｐ Ｃｈｉｎ Ｊ ｄ Ｂａ９ｅｄ Ｐｅｄｉａｔｒ ｏ啪 ｂｅｒ ２０１３，ＶｏＩ ８，Ｎｏ ５
论 · 著 ·
ＤＯＩ：１ ０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１ ６７３－５５０１．２０１ ３．０５．００５
儿童肝豆状核变性 临床表型及 ＡＴ源自７Ｂ基 因突变关联 性分析 陆 怡 王建设 俞 蕙 王晓红
ＣＯｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ Ａｕｔｈｏｒ：ＷＡＮＧ Ｘｉａｏ—ｈｏｎｇ，Ｅ—ｍａｉｌ：ｅｒｋｅｗｘｈ＠ ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ
Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｗｉｌｓｏｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ（ＷＤ）ｉｓ ａ ｒａｒｅ ａｕｔｏｓｏｍａｌ ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｗｅ ｈａｖｅ ｅｖａｌｕａｔｅｄ ５３ ＷＤ ｅａｓｅｓ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ （５２ ｆａｍｉｌｉｅｓ） ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｈａｎ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｅｘｐａｎｄ ｏｕｒ ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ ｏｆ ＡＴＰ７Ｂ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ．
摘要 目的 了解汉族儿童肝豆状核变性 （ＷＤ）患儿 的临床表型与 ＡＴＰ７Ｂ基 因突变 的相关性 。方 法 以 ２００５年 ７ 月至 ２０１２年 １２月就诊于复旦大学附属儿科医院确诊 ＷＤ患儿为研究对象 ，按起病部位分为肝病型和神经型 ，以临床表现 分 为临床型 和亚 临床型 。采用 ＰＣＲ技术扩增 ＡＴＰＴＢ基 因全部外显子并直接测序。提取 临床表型和基因型的信息 ；分析两 者之 间的相关性 。结果 ５２个无亲缘关系家庭的 ５３例 ＷＤ患儿进行分析。肝脏损害 ５２例（９８．５％ ）。肝病型 ４１例 ，神经 型 １２例 ；临床型 １９例 ，亚临床型 ３４例 。①肝病型 ＡＬＴ升高明显 ；神经型 ２４ ｈ尿铜水平 、胆汁酸水平和 Ｋ—Ｆ环阳性率 均显 著高于肝病型 ；亚临床型起病 年龄 、ＡＬ．Ｔ或 ＡＳＴ异常率显著高于 临床型 ；２４ ｈ尿铜水平 、胆汁酸 升高 比例和 Ｋ·Ｆ环 阳性率 显著低 于临床型 。②５３例 ＷＤ患儿 ＡＴＰ７Ｂ基 因外显子序列分析发现致病性突变等位 基因 ９７个 ，突变频率为 ９１．５％ 。纯 合 突变 ８例 ，复合杂合 ３６例 ，杂合突变 ９例。错 义突变 ２３种 ，插入／缺失突变 ８种 ，无义突变 ２种 ，剪接 突变 ３种 。⑧错 义 突变与非错 义突变 ，纯合突变与杂合突变患儿在起病年龄 、Ｋ—Ｆ环 阳性 率 、铜 蓝蛋 白水平 、２４ ｈ尿铜水平 和 ＡＬＴ、ＡＳＴ异常 率 等方 面 差 异 无 统 计 学 意 义 。④ ３种 高 发 突变 Ｐ．Ａｒｇ７７８Ｌｅｕ（３５．０％ ，３４／９７）、Ｐ．Ｐｒｏ９９２Ｌｅｕ （１５／９７，１５．５％ ）和 Ｐ． Ａｌａ８７４Ｖａｌ／Ｐｒｏ（５／９７，５．２％ ）在临床型和亚临床型 、肝病 型和神 经型问 的分 布差异无统 计学意义 。⑤ 纯合 、错 义 和错 义 ＋ 剪接突变在 临床 型和亚临床型 、肝病型和神经型间的分布差异无统计学意义 。结论 ＷＤ患儿几 乎均有肝脏受 累 ，多 以肝 病表现起病。ＡＴＰ７Ｂ常见突变为 Ｐ．Ａｒｇ７７８Ｌｅｕ、Ｐ．Ｐｒｏ９９２Ｌｅｕ和 Ｐ．Ａｌａ８７４Ｖａｌ，常见基 因型和临床表型间未发现显著相关性 。 Ｐ．Ａｌａ８７４Ｖａｌ／Ｐｒｏ突变患儿起 病年龄较低 ，剪接突变对血清铜 蓝蛋 白影 响较小 。
关键词 儿童 ； 肝豆状核变性 ； 临床特征 ； ＡＴＰ７Ｂ基因
Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｗ ｉｌｓｏｎ， ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｗｉｔｈ ＡＴＰ７Ｂ ｇｅｎｅ ｍ ｕｔａｔｉｏｎ ｈｉ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ＬＵ Ｙｉ，ＷＡＮＧ Ｊｉａｎ—ｓｈｅ，ＹＵ Ｈｕｉ，ＷＡＮＧ ＸＪａｏ—ｈｏｎｇ（Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｃｈｉｌｄｒｅｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｆｕｄａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１１０２，Ｃｈｉｎａ）