肝豆状核变性
肝豆状核变性(Wilson病)的治疗进展
![肝豆状核变性(Wilson病)的治疗进展](https://img.taocdn.com/s3/m/6b42c7cc1ed9ad51f11df21a.png)
肝豆状核变性(Wilson病)的治疗进展肝豆状核变性,又称WiIson病,简称WD,是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。
致病基因为ATP7B,其突变导致ATP酶功能减弱或丧失,使血清铜蓝蛋白合成减少以及胆道排铜障碍,导致蓄积于体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积,引起相应的临床表现,包括神经精神症状、肝生化异常、角膜K-F环、肾损害、溶血性贫血、骨骼肌肉损害等表现。
目前用于治疗Wilson病的药物包括青霉胺、曲恩汀、四硫钼酸铵及锌剂等。
Wilson 病一经诊断,则需终身治疗。
青霉胺青霉胺是第一个用于治疗WD 药物,经大量研究证实疗效确切。
通过促进尿铜排泄起到治疗Wilson病的作用,常用剂量为750~1500 mg/d,分2~3次给药。
饭前1小时服用。
肝病为主要表现的患者多在用药后2~6 个月肝功能改善明显。
维持治疗1年以上,病情趋于稳定。
一般用肝功能及24h尿酮监测疗效,肝生化改善、尿酮维持于200~500μg/24h,考虑病情稳定可减量或间歇用药。
用药期间需警惕其副作用:如发热、皮疹、淋巴结肿大、血小板减少等,多出现在用药后1~3 周。
若出现明显骨髓抑制、肾毒性、狼疮样综合征等需立即药物调整。
而以神经系统症状为主的患者药物治疗改善较慢,多需要用药3年左右症状才能有效改善,有报道认为在以神经系统症状为首发表现人群中,有部分不能耐受而加重神经系统症状,因此不推荐用于治疗脑病为主的WD。
曲恩汀曲恩汀是一种螯合剂,作用与青霉胺相似,促进尿铜排泄。
其标准剂量为900~2700 mg/d,分2~3次给药,维持治疗剂量为900~1500 mg/d,餐前1小时或餐后3小时给药。
曲恩汀可用于不能耐受青霉胺的Wilson病患者,也可作为初治时即存在失代偿期肝硬化患者的首选治疗药物。
由青霉胺引起不能耐受的不良反应可通过替换为曲恩汀继续治疗而解决,且在后续维持治疗中这些不良反应不会再次发作。
曲恩汀同时也是铁螯合剂,故切忌与铁剂联合给药,以免产生具有毒性的复合物。
肝豆状核变性
![肝豆状核变性](https://img.taocdn.com/s3/m/cf82867c0b1c59eef8c7b4ca.png)
1982 三乙烯羟化四甲 胺(曲恩汀)
阻断铜吸收,保护神经系统, 1984 四硫钼酸盐(TM) 迅速减轻血铜毒性,用于 PCA治疗失败的案例
谢谢聆听
治疗:
• 2.药物治疗
青霉胺 三乙基四胺
锌剂
其它
治疗:
3.手术治疗
•脾切除术
严重脾功能亢进→白细胞&血小板显著↓者
•肝移植
治疗无效的严重肝衰竭病例
护理:
1、生命体征的护理:
对并发脑病的患者密切观察呼吸及神经精神症状。
2、观察用药后反应(连续大剂量驱铜时):
低钙引起的抽搐症状; 轻度低钾引起的疲倦、神情淡漠、恶心呕吐、心律失常, 严重者可出现四肢对称性肌无力、甚至心跳呼吸骤停。 根据临床表现、心电图特征确定患者是否低钾、低钙, 及时发现及时处理。
5、心理护理
新进展:
药名 优点 缺点
1956 青霉胺(PCA)
1961 锌剂
首选 尿排铜量高
不良反应多
驱铜作用相对较弱,起效 抑制铜的吸收 不良反应小,适用于长期口 较缓慢,对起病急进展快 服维持,也适用于孕产妇和 者疗效差 儿童 不能耐受PCA的替代药 价格昂贵、药源困难(国 内无售)、需冷藏导致携 带不方便,可能致骨髓抑 制、肾脏损害、横纹肌溶 解
诊断标准:
• • • • ① 肝病史/肝病征+锥体外系体征 ② 血清CP显著降低和/或肝铜增高 ③ 角膜K-F环 ④ 阳性家族史 确诊WD:符合①②③或①②④ 很可能的典型WD:符合①③④ 很可能的症状前WD:符合②③④ 可能的WD:符合4条中的2条
治疗:
• 1.低铜高蛋白饮食
应避免食用含铜高的食物.禁用铜制食具。尽量使用去离子 水或蒸馏水。每日铜摄入<1.5mg;此外高蛋白质饮食能促 进尿铜的排泄。
肝豆状核变性(Wilson病)
![肝豆状核变性(Wilson病)](https://img.taocdn.com/s3/m/ab7f84c4e009581b6bd9eb62.png)
三、临床表现
• 神经系统:表现一般出现在12~30岁患者,几乎都同时伴有K-F环。 开始起病轻,但如得不到及时治疗则很快向严重程度发展。早期有腕 部震颤、扮鬼脸、口吃和书写困难等,同时有步态僵直、吞咽困难, 四肢呈波动性强直,表情贫乏和固定,不断流涎,智力尚可。脑电图 为非特异性慢波,无助于诊断。另外,此时CT检查,脑诱发电位都 无特异性表现。MRI对衡量大脑、小脑及脑干病变较CT敏感,但无症 状者常正常,肝功能检查多正常。 • 精神症状:表现为行为异常,躁狂抑郁或精神分裂症、痴呆。至少有 四方面精神障碍:情感异常、行为异常、精神分裂症和认知障碍。有 以上几方面表现时,治疗往往只能部分得到缓解。 • 眼:K-F环位于角膜周围缘的膜后弹力层,呈棕色或绿色,或金黄色, 宽可达2mm,用斜照灯或肉眼即可看到。此色素环与铜颗粒的分布、 密度及大小有关。K-F环几乎总与神经系统症状相伴行,但在无症状 儿童或肝脏受损,特别是伴慢性活动性肝炎者,可无K-F环。K-F环的 出现有助于诊断,但并不是Wilson病的特征性表现。
三、临床表现
• 关于本病自然病程 理论上分四期: • Ⅰ期:铜在肝细胞质原始聚积直至达饱和状态,临床上无症状; • Ⅱ期:铜从胞质转入溶酶体,部分释放入血。大多数(60%)患者铜的 再分布是逐渐发生的,临床表现不明显,但是,如此过程进展快,血 铜突然升高可致溶血,肝内快速再分布可致肝坏死或慢性活动性肝炎, 可能发生肝功能衰竭; • Ⅲ期:肝外组织铜贮积,出现肝硬化、神经、角膜和肾损害,临床有 相应表现,可出现溶血,可死于肝功能衰竭,也可以再度缓解为无症 状;本期表现多样,如肝硬化进展慢、肝外铜贮积慢,患者可多年无 症状,但进展快则临床经过凶险; • Ⅳ期:即络合物长期治疗后的缓解期。
. 5
三、临床表现
肝豆状核变性的诊治
![肝豆状核变性的诊治](https://img.taocdn.com/s3/m/13ae17890d22590102020740be1e650e52eacfa8.png)
03
肝豆状核变性的治疗
药物治疗
青霉胺
青霉胺是一种铜离子螯合剂,可以减少铜在体内的 沉积,从而减轻症状。
锌剂
锌剂可以替代铜在体内的生理功能,减少铜的毒性 作用。
针对症状的药物治疗
针对肝豆状核变性引起的神经系统症状,可以使用 相应的药物进行治疗,如抗癫痫药物、抗精神病药 物等。
饮食治疗
80%
低铜饮食
康复治疗
针对肝豆状核变性引起的神经系统症 状,可以进行康复治疗,如物理治疗、 职业治疗等。
04
肝豆状核变性的预防和管理
预防措施
避免近亲结婚
近亲结婚会增加肝豆状核变性 的遗传风险,应避免近亲结婚 。
产前诊断
对于有肝豆状核变性家族史的 夫妇,可进行产前基因检测, 以了解胎儿是否携带致病基因 。
早期筛查
新生儿应进行早期筛查,以便 早期发现肝豆状核变性的症状 ,及时采取干预措施。
患者管理
01
02
03
药物治疗
根据患者的具体情况,医 生会制定个性化的药物治 疗方案,如使用排铜药物、 抗癫痫药物等。
饮食调整
患者应遵循低铜、高蛋白、 高维生素的饮食原则,避 免摄入高铜食物,如动物 内脏、巧克力等。
定期复查
家族史询问
了解患者家族中是否有肝豆状核变性的病例,有过检测血清转氨酶、胆红素等指标,评估肝脏功能。
铜代谢相关指标检测
检测血铜、尿铜等指标,了解铜代谢情况。
影像学诊断
超声检查
通过超声检查肝脏形态、大小及血流情况,有助于肝豆状核变性的诊断。
MRI检查
MRI检查可显示脑部病变情况,如豆状核病变、脑萎缩等。
患者应定期进行肝功能、 神经影像等方面的检查, 以便及时了解病情变化。
肝豆状核变性
![肝豆状核变性](https://img.taocdn.com/s3/m/0df16f0159eef8c75fbfb3b5.png)
肝豆状核变性(hepatolenticulardegeneration,HLD)又称威尔逊病(WD),于1912年由SamuelA.K.Wilson首先描述,是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。
基因突变导致铜转运功能丧失,不能将多余的铜离子从细胞内转运出去,使过量铜离子在肝、脑、肾、角膜等组织沉积而致病。
临床特征为进行性加重的锥体外系症状、精神症状、肝硬化、肾功能损害及角膜色素环(K-F环)。
基底节又叫基底核,是埋藏在两侧大脑半球深部的一些灰质团块,是组成锥体外系的主要结构。
它主要包括尾状核、豆状核(壳核和苍白球)、屏状核以及杏仁复合体。
豆状核:是由壳核和苍白球组合而成的,因其外形近似板栗板,故称豆状核。
肝豆状核变性,讲课ppt
![肝豆状核变性,讲课ppt](https://img.taocdn.com/s3/m/fb9841de50e79b89680203d8ce2f0066f4336467.png)
家属参与
鼓励家属参与患者的心理支持与疏导 过程,共同为患者提供支持。
05
肝豆状核变性的预防与日常 保健
预防措施
避免近亲结婚
近亲结婚会增加肝豆状核变性的 遗传风险,应避免近亲结婚。
基因检测
对于有肝豆状核变性家族史的人 群,进行基因检测有助于发现潜 在的突变基因,提前采取干预措
积极配合治疗
遵循医生的治疗建议,按时服药、 定期复查,积极配合治疗。
04
THANKS
施。
孕期筛查
孕期进行相关筛查,检测胎儿是 否携带肝豆状核变性的突变基因,
以便及早采取干预措施。
日常保健建议
饮食调整
药物治疗
保持低铜饮食,控制食物中铜的摄入量, 避免食用高铜食品,如肝脏、坚果等。
根据医生建议,按时服用药物,控制病情 发展。
定期复查
心理支持
定期进行肝功能、肾功能等检查,监测病 情变化。
早期筛查
对高危人群进行早期筛查, 及时发现并干预。
提高公众认识
加强肝豆状核变性的宣传 教育,提高公众对该疾病 的认识和重视程度。
03
肝豆状核变性的病例分享
病例一:早期发现与治疗
总结词
早期发现肝豆状核变性,及时采取治疗措施,有效控制病情进展。
详细描述
患者因出现神经系统症状,如肢体震颤、言语不清等,被早期诊断为肝豆状核 变性。通过药物治疗和饮食调整,患者病情得到有效控制,生活质量得到提高。
特点
通常在青少年或成年早期发病, 病情进展缓慢,但如果不及时治 疗,可能导致严重的并发症,如 肝硬化和神经功能障碍。
肝豆状核变性的发病机制
01
肝豆状核变性
![肝豆状核变性](https://img.taocdn.com/s3/m/ec159041f68a6529647d27284b73f242326c3168.png)
肝豆状核变性什么是肝豆状核变性肝豆状核变性(Hepatocerebral degeneration),又称Wilson病或维尔逊病,是一种罕见的遗传性疾病,主要表现为铜代谢障碍,导致肝脏、脑部和其他器官受损。
这一疾病主要是由于肝脏无法正确处理体内过量的铜,导致铜在体内积聚,最终沉积在各组织中,引起损害。
肝豆状核变性以铜潴留在大脑豆状核为主要病理特征。
病因肝豆状核变性是由ATP7B基因突变引起的,ATP7B基因编码了一种负责铜出口的蛋白质,当这一基因发生突变时,肝脏无法排出大部分体内过量的铜,导致铜积聚。
这些过量的铜会进入血液并在各种组织中沉积,导致器官功能损害。
症状肝豆状核变性症状因患者年龄、性别和疾病进展情况而有所不同。
常见的症状包括:•肝脏功能异常,如黄疸、腹胀、腹痛等;•精神症状,如焦虑、抑郁、幻觉等;•运动障碍,如手部震颤、肌无力、肌肉僵硬等;•言语和吞咽困难;•肌肉痉挛和抽搐。
诊断诊断肝豆状核变性主要通过以下方式:•血液检查:检测血清铜和铜蛋白的水平;•尿液检查:检测尿液中铜的排泄量;•眼底检查:查看眼睛底部是否出现Kayser-Fleischer环;•肝脏生物化学检查:检查肝脏功能,包括谷草转氨酶、转氨酶等指标。
治疗肝豆状核变性目前没有根治方法,但可以通过药物治疗和饮食控制来缓解症状。
常用的治疗包括:•铜螯合剂:如D-抗托巴胺可以帮助排出体内过量的铜;•维生素补充:如维生素B6和维生素E可以改善神经系统功能;•避免高铜食物:如坚果、巧克力、海鲜等;•肝移植:对于病情严重的患者可以考虑肝移植。
预后肝豆状核变性是一种慢性进行性疾病,如果不及时治疗,可能会导致严重的神经系统和肝功能损害,甚至危及生命。
早期发现并全面治疗可以有效控制病情,延缓疾病进展。
患者还需要定期复诊和检查,密切监测病情变化。
结语肝豆状核变性是一种罕见但严重的遗传性疾病,对患者的生活质量和生命健康造成威胁。
及早发现疾病、积极治疗和饮食控制对于延缓疾病进展至关重要。
肝豆状核变性ppt课件
![肝豆状核变性ppt课件](https://img.taocdn.com/s3/m/ff563b69492fb4daa58da0116c175f0e7cd11907.png)
根据评估结果,分析患者心理问题 的类型和严重程度,为后续的心理 干预提供依据。
个性化心理干预方案设计
认知行为疗法
通过帮助患者改变不良的思维和 行为模式,减轻焦虑、抑郁等心
理问题。
放松训练
采用渐进性肌肉松弛法、深呼吸 等方法,帮助患者缓解紧张情绪,
改善睡眠。
家庭治疗
邀请家庭成员参与,改善家庭环 境,提高患者的家庭支持度。
遵医嘱按时服药,定期监 测血药浓度及肝肾功能等 指标。
手术干预时机及术式选择
01
02
03
04
手术时机
对于药物治疗无效或病情严重 的患者,可考虑进行手术治疗
。
术式选择
根据患者的具体情况选择合适 的术式,如肝移植、脾切除等
。
术前评估与准备
进行充分的术前评估,包括心 肺功能、营养状况等,做好术
前准备。
术后管理与随访
分型
根据临床表现和受累器官的不同 ,可分为肝型、脑型、肾型和混 合型等。
诊断标准与鉴别诊断
诊断标准
根据典型临床表现(如肝硬化、锥体外系症状、精神症状等)、角膜K-F环、 血清铜蓝蛋白降低、24小时尿铜增加等进行诊断。基因检测可用于确诊。
鉴别诊断
需要与肝硬化、肝性脑病、帕金森病等疾病进行鉴别。通过详细询问病史、仔 细查体及相关辅助检查可明确诊断。
肝豆状核变性ppt课 件
目录
• 肝豆状核变性概述 • 肝豆状核变性的遗传学基础 • 实验室检查与辅助诊断技术 • 治疗原则与方法探讨
目录
• 并发症预防与处理策略 • 患者心理干预与生活质量提升 • 总结回顾与展望未来进展方向
01
肝豆状核变性概述
肝豆状核变性
![肝豆状核变性](https://img.taocdn.com/s3/m/c57c6e951711cc7930b71653.png)
精选课件
4
精选课件
5
WD铜代谢异常的机制
• WD的发病机制主要为体内游离铜增多,沉积于肝、 脑、肾等脏器
• 在组织内Cu2+与蛋白、核酸、氨基酸、多肽类等 过多结合,引起功能障碍
精选课件
13
近年,亚洲人WD基因突变研究也有较多报道 • 作者等(1997)收集141例WD患者的DNA样品,应用PCR-
SSCP及测序技术,对ATP7B基因第7、9、14外显子进行 检 测 , 突 变 率 分 别 为 1.4%(4/282) 、 2.1%(6/282) 、 及 14.9%(42/282); • 首次发现中国人WD患者一个新的基因致病突变类型,即 4例WD的PCR-SSCP电泳存在相同的异常迁移,DNA测序 均显示第662密码子(TTC)碱基发生C→G颠换,导致其编 码的丝氨酸(Ser)变为半胱氨酸(Cys)。
精选课件
41
外显型(临床表现型)
• 本组494例中484例属此型,按不同临床表现又可 分为下列各型。
精选课件
42
脑型 临床以神经精神症状为核心表现。484例中
占422例(87%)。 • 肝豆状核变性型 临床特征: ➢ ①大多于≤14岁发病 ➢ ②震颤轻,肌僵直及肌张力障碍显著 ➢ ③晚期发展为全身高度扭转痉挛的扭转痉挛型 ➢ 本 组 有 142 例 (29.34%) 属 肝 豆 状 核 变 性 型 , 另 69 例
精选课件
14
• 1998年对另122例WD应用PCR-SSCP(polymerase chain reaction-singlestrand conformation polymorphism)技术对ATP7B基因第18外显子突变 频率检测,发现37例(30.3%)患者有PCR-SSCP异常 迁移。提示中国人WD患者ATP7B基因第18、14外 显子可能为突变高发区。
肝豆状核变性疾病
![肝豆状核变性疾病](https://img.taocdn.com/s3/m/929cc7ed48649b6648d7c1c708a1284ac8500507.png)
演讲人
目录
01. 肝豆状核变性疾病概述 02. 肝豆状核变性疾病的诊断与
治疗
03. 肝豆状核变性疾病的研究进 展
04. 肝豆状核变性疾病的社会影 响
肝豆状核变性疾病概 述
疾病定义
肝豆状核变性 疾病是一种遗 传性铜代谢障 碍疾病
01
病因与基因突 变有关
03
02
主要表现为肝、 脑、肾等器官 的铜沉积
治疗方案
药物治疗:使用铜 离子螯合剂,如青 霉胺、二巯基丙醇
等
饮食控制:避免摄 入含铜食物,如坚
果、巧克力等
肝脏移植:对于病 情严重、药物治疗 无效的患者,可以
考虑肝脏移植
基因治疗:目前尚 处于研究阶段,未 来可能成为新的治
疗方案
预后与预防
预后:早期诊断和治疗可改善预后, 但晚期患者预后较差
预防:避免接触重金属,如铜、铅等, 以及避免使用某些药物,如抗癫痫药 物
04
临床表现包括 肝硬化、神经 精神症状、肾 功能损害等
发病原因
环境因素:长期接 触重金属或化学物
质
其他因素:感染、 药物、妊娠等也可
能导致发病
遗传因素:基因突 变导致铜代谢异常
饮食因素:长期摄 入过量的铜或铜含
量过高的食物
临床表现
皮肤症状:皮肤 色素沉着、皮肤 瘙痒等
神经系统症状: 震颤、肌张力障 碍、共济失调等
应用前景:基因治疗有望成为治疗肝豆状核 变性疾病的有效手段
挑战与问题:基因治疗技术仍面临许多挑战, 如安全性、有效性等问题
药物研发
01
药物类型:铜 离子螯合剂、 抗氧化剂、抗
炎药物等
02
药物作用机制: 抑制铜离子沉积、 抗氧化应激、减
肝豆状核变性病
![肝豆状核变性病](https://img.taocdn.com/s3/m/a197ddcc76a20029bd642d30.png)
肝豆状核变性肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration,HLD)又称威尔逊氏病,常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。
由Wilson首先报道和描述,是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。
临床上表现为进行性加重的椎体外系症状、肝硬化、精神症状、肾功能损害及角膜色素环K-F环。
1921年Hall定名豆状核变性(hepatolenticulardegeneration,HLD)或Wilson氏假性硬化症,后人又称为Wilson病(Wilson’sdisease,WD)。
欧美流调统计,本病发病率为0.2/10万人口,患病率为1/10万人口,杂合子为 1/4000人口。
日本资料患病率约1.9~6.8/10万人口,杂合子高达6.6~13/1000人口。
中国虽缺乏本病的流调资料,1976年10月至2000年10月间收治来自全国各地的HLD患者已近3000例,可见本病在中国并不少见。
本病已明确属常染色体隐性遗传性铜代谢障碍,造成铜在体内各脏器尤以大脑豆状核、肝脏、肾脏及角膜大量沉着,而由于铜离子在各脏器沉积的先后不同和数量不一,临床出现多种多样的临床表现,如震颤、扭转痉挛、精神障碍、肝脾肿大、腹水等。
祖国医学分别归属于“颤症”、“癫狂”、“黄疸”、“积聚”、“鼓胀”等范畴。
HLD的肝脏病理变化,一般呈小叶性肝硬化,表面有大小不等的结节,光镜示肝细胞严重坏死,肝纤维囊高度细胞浸润;萎缩的肝小叶内结缔组织明显增生,组织化学证明肝组织内不规则岛状分布的铜颗粒沉着。
电镜下肝细胞浆内出现大而不规则、高电子密度的溶酶体,内含大小不一的致密颗粒和低密度脂滴,有界膜包绕,部分界膜不清,组化证实有大量铜沉积.大脑半球常呈现不同程度萎缩,基底节额断面见豆状核色素沉着加深,可见软化空洞灶;不少病例在额叶、丘脑、内囊等处出现软化灶光镜:主要在基底节及其周围见小软化灶、脱髓鞘灶、异常血管增生灶及胶质细胞增生等,后者的特征变化是,出现变性星形细胞(AlzheimerⅠ型细胞)和Opalski细胞,尤以变性星形细胞Ⅱ型最为常见。
第十九节肝豆状核变性
![第十九节肝豆状核变性](https://img.taocdn.com/s3/m/8ba0a52ba5e9856a561260a9.png)
眼部症状主要表现为有特征性的角膜缘棕绿色环(KayserFleischr环),裂隙灯检查可见角膜缘处有约1-3mm宽的色素 颗粒组成的呈黄色略带绿色的环,位于角膜后弹力层及附近组 织内,色素环与角膜缘间有一透明带。可伴有夜盲、眼肌麻痹 、眼球震颤、色盲,或晶状体前囊及囊下葵花状混浊等。角膜 色素环为本病唯一的特征性体征。
肝豆状核变性 患者左眼,角膜缘处位于角膜后弹力层有色素颗粒组成
约1-3mm宽的棕绿色环(Kayser-Fleschr环)
肝豆状核变性 病例1,男,19岁。进行性肢体震颤、智力减退6 个月。右眼见角膜缘处位于角膜后弹力层有色素颗 粒组成约1-3mm宽的棕绿色环(Kayser-Fleischr环),上方较宽
Hale Waihona Puke 第十九节肝豆状核变性肝豆状核变性又称Wilson病,是一种少见的常染色体隐性 遗传的铜代谢障碍所引起的肝硬化和脑变性疾病,主要病变为 基底节变性、肝硬化和肾脏损害。多见于10-25岁青少年。临 床上可有肝硬化的病理改变;锥体外系共济运动障碍的神经系 统症状,如出现震颤、言语困难、行走不稳、肌肉僵直、动作 缓慢等。
肝豆状核变性,肝豆状核变性的症状,肝豆状核变性治疗【专业知识】
![肝豆状核变性,肝豆状核变性的症状,肝豆状核变性治疗【专业知识】](https://img.taocdn.com/s3/m/23544a51e518964bcf847cd7.png)
肝豆状核变性,肝豆状核变性的症状,肝豆状核变性治疗【专业知识】疾病简介肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration)又称Wilson病,本病于1911年首先由Wilson 报道,此为一种常染色体隐性遗传性疾病,青少年多见,是先天性铜代谢障碍性疾病。
临床上以肝损害、锥体外系症状与角膜色素环等为主要表现。
疾病病因一、发病原因肝豆状核变性系常染色体隐性遗传性疾病,受累基因与铜代谢紊乱有关,与位于染色体的酯酶D 基因与视网膜母细胞瘤基因紧密连锁。
二、发病机制WD的发病机制有胆道排泄减少、铜蓝蛋白合成障碍、溶酶体缺陷、金属巯蛋白基因异常及调节基因异常等学说,目前以前二种学说获得多数学者赞同。
1.铜代谢合成障碍多数实验室用64Cu对体内铜代谢研究证明,血清铜蓝蛋白减少是WD体内铜积蓄的主要原因。
但铜蓝蛋白为何缺乏,尚未完全阐明。
Bichtrrich根据铜蓝蛋白电泳发现,正常成人是由先构成的未分化的铜蓝蛋白D在肝脏内经肽酶将其大部分转化为铜蓝蛋白C,然后由80%铜蓝蛋白C与20%铜蓝蛋白D构成铜蓝蛋白,而WD患者仅存在铜蓝蛋白D,而几乎没有C部分,故引致铜蓝蛋白合成障碍。
2.胆道铜排泄障碍正常成人每日需从食物中吸收铜2~5mg,铜离子进人体内后,大部分先与白蛋白疏松结合为直接反应铜,运送到肝脏,在肝细胞内转与各种球蛋白主要是α2-球蛋白牢固地结合为铜蓝蛋白(间接反应铜)。
一般血浆中的总铜量90%~95%以铜蓝蛋白形式存在,仅约5%的铜与白蛋白、氨基酸和多肽疏松结合存在,后者除在各脏器内自由通过细胞膜与血浆铜交换外,大部分由溶酶体摄取经胆管从粪便中排出,少数由尿排出。
即正常人从食物中吸收的铜,除体内生理需要外,过剩的铜绝大部分从胆管中胆汁排泄。
Frommer率先测定8例WD患者及10例对照组的十二指肠液内含铜量,发现WD组显著低于对照组,提出胆管排铜障碍是造成WD患者体内铜蓄积的重要原因。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性,平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益,请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间:9:00-18:30)。
(三)分析门诊资料
1.血清铜蓝蛋白测定 正常小儿含量为200-400mg/L,肝豆状核变性病儿通常低于200mg/L。
2.血清铜氧化酶活性检测 铜氧化酶吸光度正常值为0.17-0.57,病儿明显降低。
3.24小时尿铜测定 正常小于40ug,病儿可高达100-1000ug。
2.临床表现
病儿多数在7-12岁发病,也有在3岁以前或到成年期后发病。从出生开始到发病前,除轻度尿铜增高,余表现正常。出现症状一般以肝病或神经系统异常开始,也有以二者兼有的混合型表现起病。发病年龄较小者,早期多以肝病表现为主,病情较急,表现为急性或慢性肝炎的病程,有食欲不振,嗜睡乏力,黄疸等,严重者出现脾功能亢进、肝硬化腹水。神经系统异常多见于年长儿,可以是疾病的首发症状,也可在肝病症状数月或数年以后才开始,常见有步态异常,动作笨拙,躯干扭转痉挛,手足徐动等。严重者出现吞咽困难,言语不清,表情呆板。常见的精神行为异常有学习困难、注意力不集中、情绪改变。年长儿有抑郁、性格改变或精神分裂症样表现,一般无严重智力障碍。有少部分病儿以溶血性贫血为首发表现,或以骨关节症状、血尿、精神障碍等起病。
(三)出院医嘱
1.详细向病儿交待用药方法以及可能的副作用。
2.服用青霉胺者应定期检查血、尿、血沉。
3.每3-6月门诊随访1次。
4.家庭中如有未发病的同胞兄妹,应作正规检查,以免延误诊治,如有可能可进行DNA检查。如需生第二胎,应进行遗传咨询,有件可作产前DNA诊断。
(四)继续检查项目
根据初步临床印象,进一步有针对性作以下检查:
1.K-F环检查 K-F环位于角膜边缘,呈棕灰、棕绿或棕黄色,宽约1-3mm。开始出现于角膜上缘,然后成为环状。早期需在眼科裂隙灯F观察,以后肉眼亦可见到,是肝豆状核变性的重要体征。
2.脑电图 无特异性改变,脑干诱发电位早期正常,当神经系统症状明显时有异常。
2.家族中出现过该病病人对早期诊断有帮助。
3.病儿家族的其他成员均应进行血清铜蓝蛋白测定,以便早期发现尚未出现症状的病例。近来已在肝豆状核变性致病基因上找到突变位点,可以通过分析基因作出直接诊断,或者根据DNA微卫星多态性分析进行诊断。基因分析已用于产前诊断。
(二)临床类型
[住院小结]
(一)确定诊断
根据临床症状、体征和实验室检查结果,特别是角膜,K-F环阳性,血清铜蓝蛋白低于200mg/L,铜氧化酶吸光度低于0.17可确立诊断。基因分析可对无症状病儿作出早期诊断。
(二)预后评估
早期治疗,临床表现可缓解,甚至消失,但血清铜蓝蛋白和铜氧化酶活性改善不明显,而且需终身维持治疗。延误治疗,可导致肝硬化、腹水以及智力障碍,预后不佳。
(二)治疗方法
1.促进铜的排泄 青霉胺,可螯合体内的铜,使之成为可溶性物质而由尿中排出。用法:20mg/kg.d,分2-3次口服。青霉胺可引起维生素B6缺乏,同时应补充维生素B6,10-20mg/d,口服,每日3次。青霉胺如因药物反应大必须停用,可改用三乙烯四胺。
2.减少铜吸收 锌制剂,可使胆汁排铜增加。常用制剂为硫酸锌,用法:儿童0.1-0.2g/次,口服,每日3次。年长儿可增至0.3g/次。该药副作用较小,可能在服后有恶心、呕吐、腹泻等消化道症状,但通常不影响用药。
4.对症治疗 包括应用保肝药物、神经系统的药物。对于造血系统、肾脏、骨关节等病症按不同病情给予对症处理。
[病程观察]
治疗期间应监测尿铜,服药后尿铜排量可增加数倍。早期病儿服药数周后神经系统症状可见改善,甚至渐渐消失,CT检查所见基底神经节的低密度区也逐渐减少。3-4个月后肝功能逐渐恢复正常,氨基酸尿、磷酸尿减轻,角膜K-F环在数周或数年后消失。青霉胺需长期服用,副作用有药疹、关节痛、血小板减少、肾病等,但发生率不高,发生后可停药1-2周,或短期用糖皮质激素治疗。如必须停药,可改用三乙烯四胺,该药的作用与青霉胺相似,副作用较轻,但疗效不如青霉胺。服用青霉胺期间应定期随访,并检查血、尿常规和血沉等。
根据临床表现,肝豆状核变性主要分为三型:
1.肝型 以肝病症状为主,因大量铜贮积于肝细胞中所致。
2.神经型或称脑型 以神经、精神症状为主,因大量铜沉积于脑组织所致。
3.混合型 既有肝病表现,又有神经、精神症状。
另外,铜还可沉积于肾、眼、骨骼等其他组织中,表现相应的症状。
近年国内外有报道,认为青霉胺与锌盐联合治疗可减少青霉胺用量,青霉胺每日用7-10mg/kg,4-6个月后仅用锌作维持治疗。轻症者单用锌盐也可改善症状。二药合用时最好间隔2-3小时,以免影响疗效。
3.低铜饮食 避免食用含铜量高的食物,如肝、贝壳类、蘑菇、蚕豆、豌豆、玉米、巧克力等。
6.X线检查 因铜沉着在骨骼系统或因肾功能损害影响维生素D活性物质的生成,病儿常有骨骼改变。x线检查有骨质疏松、佝偻病、退行性骨关节病等表现。最易受累的是膝关节和踝关节。
[病情分析]
(一)基本诊断
1.对任何原因不明的肝病、锥体外系症状、肾功能不全、溶血性贫血、代谢性骨病等应想到肝豆状核变性的可能,从而进行角膜K-F环检查(裂隙灯下)和血清铜蓝蛋白、铜氧化酶活性测定。K-F环检查阳性以及铜氧化酶活性下降、铜蓝蛋白降低者可作出诊断。头颅CT检查对出现症状前的病儿诊断有一定价值。
(三)病因分析
肝豆状核变性是因肝脏不能正常合成铜蓝蛋白和胆汁排铜减少,致大量铜贮积于肝、脑、眼、肾、骨骼等组织,引起相应的组织器官受损病变。而铜代谢缺陷的根本原因为基因病变。致病基因已于1993年被克隆,称为P型ATP7B基因。该基因位于染色体13q14.3,基因组DNA全长80kb,cDNA序列分析有1411个氨基酸。该基因主要在肝、肾、胎盘等组织表达,与临床受累脏器一致。P型ATPTB蛋白有ATP结合区,N端有6个金属结合点。目前已发现数10种基因突变位点,包括插入、缺失、RNA剪切异常、以及点突变等。欧洲人较常见的突变位点在外显子14,亚洲人多数在外显子8。
3.脑CT 初期可无异常,以后可见豆状核(壳核及苍白球)及尾状核部位有低密度区,丘脑、大脑半球白质、小脑齿状核也可有低密度区。病情严重者可见脑室扩大,或者弥漫性脑萎缩。MRI检查较CT敏感。
4.过量铜在肾脏沉积,可出现糖尿、氨基酸尿、磷酸尿、血尿等,应作相应检查。
5.过量铜在肝脏沉积,导致肝功能受损,出现慢性肝功能损害的生化表现,应做相应检查。
[治疗计划]
(一)治疗原则
1.早期诊断,早期治疗。早期治疗可使症状消失,使病儿维持在正常健康状态。
2.治疗目的是防止或减少铜在组织内蓄积,通过排铜药物促进体内积蓄的铜排出,恢复组织正常生理功能,通过减少铜的吸收,限制铜的摄入,降低外源性铜进入体内。
3.终身治疗,停药后病情将复发加重。
(二)体格检查要点
疾病的不同阶段和不同类型,有不同的临床体征:
1.肝病型 早期可有肝脾大、肝区压痛,继而加重,出现肝脾质地坚硬,腹水、食道静脉曲张、出血倾向等。偶有亚急性肝萎缩,可导致严重的肝功能衰竭。
2.神经型 主要表现为锥体外系症状(如腱反射亢进,出现病理反射等)、肌张力改变、精细动作困难、肢体震颤、面无表情等。晚期病儿在眼角膜周边有铜颗粒沉积,成环状,称K-F环。
肝豆状核变性又称Wilson病,是一种常染色体隐性遗传的铜代谢缺陷病。根据临床表现,可分为肝型、神经型和混合型。7-12岁发病最多见,男女发病比例相近。我国南方沿海地区的发病率相对较高。
[入院评估]
(一)病史询问要点
1.应询问母亲的妊娠史、分娩史、家族史等有无异常。