肝豆状核变性的影像学诊断
肝豆状核变性诊断与治疗指南
肝豆状核变性诊断与治疗指南中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组中华医学会神经病学分会神经遗传学组肝豆状核变性（Hepatolenticular degeneration,HLD）（OMIM277900）又名Wilson病(Wilson disease,WD)，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，致病基因ATP7B定位于染色体13q14.3，编码一种铜转运P型ATP酶。
ATP7B基因突变导致ATP酶功能减弱或丧失，引致血清铜蓝蛋白（ceruloplasmin，CP）合成减少以及胆道排铜障碍，蓄积于体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起进行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜色素环(Kayser-Fleischer ring,K-F环)等。
WD的世界范围发病率为1/30000～1/100000［1］，致病基因携带者约为1/90［2］。
本病在中国较多见。
WD好发于青少年，男比女稍多，如不恰当治疗将会致残甚至死亡。
WD也是至今少数几种可治的神经遗传病之一，关键是早诊断、早治疗，晚期治疗基本无效。
考虑到WD的大量文献都由于病例数较少而没有大的配对研究或随机对照试验，多数药物治疗模式都是既往各个时期对药物缺乏严格评估基础上制定的，为了尽可能做到下列所推荐的WD诊断和治疗标准化，本指南主要参考了文章“A Practice Guideline on Wilson Disease”［3］，加上国内多个专家的经验编写了WD的诊断与治疗指南。
本指南推荐的诊断与治疗所根据的证据分级（见表1）。
表1 本指南推荐的诊断与治疗所根据的证据分级表［3］一．肝豆状核变性的诊断（一）临床特点1、发病年龄多在5～35岁［3］，3岁及72岁均有（均经基因诊断证实［4,5］)。
2、临床表现①神经症状（锥体外系为主）和精神症状；②肝症状；③角膜K－F环（7岁以下患儿少见）；④其他：镜下血尿、微量蛋白尿、肾小管酸中毒、急性非免疫性溶血性贫血、骨关节病及肌肉损害等。
肝豆状核变性的四大临床表现
肝豆状核变性的四大临床表现肝豆状核变性，又称Wilson病（WD），是一种由ATP7B的纯合或复合杂合突变(存在两个不同的突变等位基因)引起的遗传性铜代谢障碍性疾病。
ATP7B编码的跨膜铜转运酶（ATP7B）介导肝细胞将铜排泄至胆汁，并参与合成铜蓝蛋白（血液中主要的铜运输蛋白）。
肝脏是饮食中铜的代谢场所，ATP7B功能缺失导致肝细胞铜负荷过重，从而导致肝脏病理改变。
过量的非铜蓝蛋白结合的铜也会被释放到外周血液循环中，并在大脑等其他组织病理性蓄积，从而导致神经症状和精神障碍。
WD患者临床症状差异很大，发病的高峰年龄是5至35岁。
WD是罕见病，估计的发病率为1：30000；然而，最近的分子流行病学研究显示WD(携带两个致病突变等位基因)患病率高于预估。
尽管WD是为数不多的可治愈的遗传性疾病，但需要早期诊断和规范治疗。
WD中过量铜在不同的组织器官病理性蓄积，可出现不同的临床表现。
一、肝脏表现约40-60%的WD患者以肝病为首发症状，但也可能伴有其他症状。
在缺乏确定的基因型与表型相关性的情况下，不同患者和家系之间的症状和疾病严重程度可能不同。
因此，WD患者肝受累在临床上表现为一系列广泛的症状和体征，包括无症状的肝脏细微形态学改变、急性单纯性自限性肝炎、重型肝炎、复发性黄疸(存在溶血)、肝硬化伴或不伴门脉高压症，甚至急性肝衰竭。
在未治疗WD的患者中，年龄越大，意味着机体铜过载时间越长，因此成人患者比儿童患者有更高的肝硬化可能性；性别似乎对病程有调节作用，因为女性比男性更常出现急性肝衰竭。
WD临床病程多变的确切原因尚不清楚，然而它似乎是由遗传、表观遗传、激素和环境因素等共同作用所致。
早期诊断和治疗对于防止疾病进展和发展为肝硬化或肝功能衰竭至关重要。
通常，在儿童和青年WD患者中首发表现是肝脏轻到中度脂肪变，这在肝脏成像(超声)或肝活检中很明显。
脂肪肝可伴有肝功能异常，可诊断为血清转氨酶轻度升高(肝损伤的标志)。
肝豆状核变性
肝组织活检作为辅助诊断的方法 早期组织学异常表现为轻度脂肪变、肝细胞内糖 原化核及局部肝细胞坏死。 随着肝实质损害加重，ds
神经系统的调查结果和影像学的大脑成像
Neurologic findings and radiologic imaging of the brain
Wilson病的危害
铜在肝脏代谢
临床表现
• • • • • • 神经系统症状 肝脏症状 眼部损害 精神症状 溶血 其它
神经系统症状
Ⅰ运动不能•强直综合征，表现类似于帕金 森病； Ⅱ以震颤为主要表现的假性硬化症； Ⅲ共济失调； Ⅳ肌张力障碍综合征。
锥体外系症状
肝脏症状
• Wilson病肝脏受累患者可以表现为任何类型的肝脏疾 病 • 急性肝功能不全 任何年轻的急性肝炎患者均应警惕 Wilson病的可能。 • 慢性肝炎及肝硬化 多数患者存在慢性肝脏疾病的临床 表现，并存在代偿期或失代偿期肝硬化。
Diagnostic methods
尿铜排泄
Urinary copper excretion(正常人尿铜几乎检测不到)
未经治患者基线尿铜排泄量高于1.6 u mol/24 h则考虑诊断Wilson病。但 16%～23%患者的尿铜排泄量低于1.6 u mol/24 h。当无症状儿童尿铜排泄量高于 0.64u mol/24 h时则提示Wilson病
Treatment
• 药物包括D-青霉胺、曲恩汀、锌剂、
四硫钼酸铵及二巯丙醇等，肝移植。
• Wilson病一经诊断，则需终身治疗。
D-青霉胺
通过促进尿铜排泄起到治疗Wilson病的作 用。 ①维持量为750～1500 mg/d，分2～3次 给药。 ②儿童用量为20 mg/kg/day，分2～3次给 药。 ③最佳给药时间为餐前1小时。
常见疾病病因与治疗方法-肝豆状核变性
疾病，罕见连续两代发病。铜不能与 脑、肾和角膜等组织而致病。阳性家 位于13q14-21。肝内合成的前铜蓝蛋 的遗传缺陷。胆道排铜障碍、细胞内 定作用。
三、病理
01
主要损害肝、 脑、肾、角 膜。
02
肝脏外表及 切面呈大小 不等的结
04
化，肝细胞 常有脂肪变 性，并含铜
05
颗粒，线粒 体变致密、 粗面内质
疹、肌无力、震颤等，极少 数发生骨
才能使用。
离铜从尿中排出，能与铜在 肝中形成
每日20mg/kg，分3次口服， 需终生用
髓抑制、狼疮样综合征、肾 病综合征
二．锌剂：药量以锌元素计算，每 日锌元素50～150mg，分3～4次口服。 减少铜的吸收，常用硫酸锌、葡萄糖 酸锌、醋酸锌、甘草锌等，副作用轻 ，偶有恶心、呕吐等消化道症状。
3. 硫化钾：用量20～40mg口服，
每日3次。使铜在肠道形成不溶性硫 化铜而排出体外，抑制铜的吸收。
三乙基四胺
（trietyl tetramine）：
○ 是一络合剂，疗效和药理作 用与
○ D-青霉胺基本相同。成人 1.2g/日。
○ 副作用小，可用于青霉胺出 现毒性
○ 反应的患者；药源困难，价 格昂贵。
03
节或假小叶， 甚者如坏死 后性肝硬
06
网断裂。
1 脑部壳核受累最明显，
3
质，神经元减少或消
失，胶质
颗粒沉积，在角膜边 5
缘后弹力
2
其次苍白球及尾状核， 大脑皮
4
细胞增生；有棕黄色
的细小铜
6 层及内皮细胞浆内。
四．临床表现
五．发病特征
1. 年龄：多于青少年期起病，少数
为成年期，发病年龄4～50岁。以肝
肝豆状核变性的精准诊断和治疗吴志英课件
饮食和生活方式的调整也是肝豆状核 变性的重要治疗方法之一。患者需要 限制铜的摄入，避免食用含铜高的食 物，如坚果、巧克力、贝壳类等。同 时，适当补充蛋白质、维生素和矿物 质等营养素，保持健康的饮食习惯。
VS
生活方式上，患者应保持适度的运动 和锻炼，避免过度疲劳和精神压力。 同时，保持良好的作息规律和睡眠质 量，有助于缓解症状和提高生活质量。
血液检查
血液检查是肝豆状核变性诊断中常用的辅助手段，通过对 血液中相关指标的检测，有助于评估病情和治疗效果。
血液检查包括全血细胞计数、肝功能检查、血清铜和铜蓝 蛋白等指标的检测。通过这些指标的检测，可以了解患者 的病情状况和治疗效果。血液检查对于监测病情变化和调 整治疗方案具有指导意义。
其他诊断方法
症状
主要包括肝功能异常、神经精神 症状（如锥体外系症状、抑郁、 焦虑等）和肾脏损伤等。
病因和病理生理
病因
ATP7B基因突变导致铜转运和代谢 异常，铜在肝脏、脑等器官中过度沉 积，引发组织损伤和功能障碍。
病理生理
铜沉积导致肝细胞坏死和纤维化，脑 部病变表现为豆状核、大脑皮质和小 脑的神经元丢失及轴索变性。
诊断标准
临床诊断
根据患者症状、体征及家族史，结合实验室检查（如肝功能、血铜、尿铜等） 进行初步诊断。
基因诊断
通过检测ATP7B基因突变，可确诊肝豆状核变性的诊断。基因检测对于早期诊 断、疾病分型及预测治疗效果具有重要意义。
02
精准诊断方法
基因检测
基因检测是肝豆状核变性精准诊断的重要手段，通过对相关基因的突变进行检测， 有助于确诊疾病。
患者A
经过精准诊断和个性化治疗，患者A的症状 得到显著改善，生活质量明显提高。
肝豆状核变性的临床表现与脑CT分析
肝豆状核变性的临床表现与脑CT分析发表时间：2011-09-26T11:16:41.267Z 来源：《中国健康月刊（学术版）》2011年第8期供稿作者：李占军李坤炜秦培鑫[导读] CT诊断肝豆状核变性均有显著的阳性征象，有助于临床早期诊断。
【摘要】目的：分析肝豆状核变性的临床表现与脑CT征象。
方法：回顾分析36例肝豆状核变性患者临床资料及CT检查资料。
结果：病变分布于豆状核13例（36.11%），丘脑内囊后肢7例（19.44%），苍白球6例（16.67%），尾状核头部6例（16.67%），豆状核尾状核联合病变2例（5.56%），丘脑内囊后肢苍白球联合病变2例（5.56%）。
脑萎缩30例（83.33%），脑室扩大28例（77.78%）。
脑基底节区见双侧对称性低密度影24例（66.67%）。
脑白质脱髓鞘6例（16.67%），脑干低密度影3例（8.33%），小脑齿状核低密度影3例（8.33%）。
结论：CT诊断肝豆状核变性均有显著的阳性征象，有助于临床早期诊断。
【关键词】肝豆状核变性；CT；诊断【中图分类号】R324【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2011)08-0194-02肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)又称Wilson病(WD)是常染色体隐性遗传性铜代谢障碍所致多系统损害疾病，其遗传缺陷位于染色体13的长链上。
临床诊断以往以肝病、神经系统症状、实验室检查阳性、眼角膜Kayser-Fleischer（K-F）环阳性、家族遗传史确诊，本病首发症状复杂，早期易出现误诊、漏诊［1］。
本研究通过分析肝豆状核变性患者临床资料及CT征象，旨在提高临床诊断水平。
1资料与方法1.1一般资料:收集2005年1月2011年7月我院收治的36例确诊为肝豆状核变性患者。
男20例，女16例，年龄547岁，平均年龄（14.58±4.29）岁，其中2例为父子。
肝豆状核变性
1982 三乙烯羟化四甲 胺（曲恩汀）
阻断铜吸收，保护神经系统， 1984 四硫钼酸盐（TM） 迅速减轻血铜毒性，用于 PCA治疗失败的案例
谢谢聆听
治疗：
• 2.药物治疗
青霉胺 三乙基四胺
锌剂
其它
治疗：
3.手术治疗
•脾切除术
严重脾功能亢进→白细胞&血小板显著↓者
•肝移植
治疗无效的严重肝衰竭病例
护理：
1、生命体征的护理：
对并发脑病的患者密切观察呼吸及神经精神症状。
2、观察用药后反应（连续大剂量驱铜时）：
低钙引起的抽搐症状； 轻度低钾引起的疲倦、神情淡漠、恶心呕吐、心律失常， 严重者可出现四肢对称性肌无力、甚至心跳呼吸骤停。 根据临床表现、心电图特征确定患者是否低钾、低钙， 及时发现及时处理。
5、心理护理
新进展：
药名 优点 缺点
1956 青霉胺(PCA)
1961 锌剂
首选 尿排铜量高
不良反应多
驱铜作用相对较弱，起效 抑制铜的吸收 不良反应小，适用于长期口 较缓慢，对起病急进展快 服维持，也适用于孕产妇和 者疗效差 儿童 不能耐受PCA的替代药 价格昂贵、药源困难（国 内无售）、需冷藏导致携 带不方便，可能致骨髓抑 制、肾脏损害、横纹肌溶 解
诊断标准：
• • • • ① 肝病史/肝病征＋锥体外系体征 ② 血清CP显著降低和/或肝铜增高 ③ 角膜K-F环 ④ 阳性家族史 确诊WD：符合①②③或①②④ 很可能的典型WD：符合①③④ 很可能的症状前WD：符合②③④ 可能的WD：符合4条中的2条
治疗：
• 1.低铜高蛋白饮食
应避免食用含铜高的食物．禁用铜制食具。尽量使用去离子 水或蒸馏水。每日铜摄入＜1.5mg；此外高蛋白质饮食能促 进尿铜的排泄。
肝豆状核变性脑部CT表现
ｌ９ ； ｌ９ （ ） ｌ ｌ— ２ ． ９ ７ ６ ４ ： １７ ３
（ 稿 ：２ ０ 收 ０６—０ ５—２ ） ４
示膝关节 的四层结构 ，由浅至深呈 低与 中等 信号 交替排列 ， 与关节软骨 的组织结 构大致地 对应起来 ：１ ）低 信号浅层 对 应表层带 ，２ ）浅层 下的 中等信 号对应 表层带深部 、过渡层
［ ］ Ｒ ｃ ｔ ，Ｒ ａ ｅ ， Ｍａｃｌ ， ｅ ａ．Ａ ｎｒ ｌｉ １ ｔｈ ＭＰ ｒｒ ｒ ｎ Ｊ ｒｅｓ ｉＳ ｔ １ ｂ ｏｍａｔ ｓ ｉｅ
ｏ ｒｉ ｌ ａ ｔ ａ ｅ ｉ ｈ ｎ ｅ ａ ａｙ ｉ ｏ ｖ ｉ ｂ ｅＭＲＩ ｆａ ｔ ａ ａ ｃ ｒｉ ｇ ｎ ｔ ｅ ｋ ｅ ： ｎ ｌｓｓ ｆ ａｌ ｌ ｃ ｒ ｌ ａ ａ ｔ ｃ ｎｑ ｃ ． Ｒａ ｉｌ ｙ ｌ ９ ｅ ｈ ｉｕ＇ ｓ ． ｄｏｃ ９ ３， １ ７： ４ ３ ８． ￣ ８ ７—
ｔ ｎ ｉ ｅ ｅ ｔ ｇ ｃ ｒｉ ｇ ｅｅ ｔ ｉ ｈ ｅ ｉ ｄ ｔｃ ｉ ａ ｔ ａ ｅｄ ｆｃｓ ｎ ｔ ｅＫｎ ｅ：ｃ ｍｐ ｒ ｏ ｏ ｎ ｎ ｌ ｏ ａｉ ｎ ｓ
总
计一
ｌ ４
ｌ８ ０
ｌ５ ７
２７ ０
７ ２
５６ ７
ｗｉ ｒｈ￣ｃｐ ｎ １ ０ ｐ ｔ ｎｓ ｔ ａｔｒ ｏ ｙ ｉ ａｉ ｔ．ＡＪ ｈ ３ ｅ ＲＡ Ｊ Ｒｏ ｎｇ ｎ ｌ ｍ ｅ ｔｅ ｏ
讨论
膝 关节是 人体重要的 负重关节 ，结构复杂 ．发生
１ ９ ， ｌ ２ （ ：１ ７ — ８ ９ ９ ７ ４） ０ ３ ０．
退行性骨 关节病的几率很高 ，而退行性骨关节病首先表现 为 关节 软 骨 改 变 ： ＭＲ Ｉ对 关 节 软 骨 病 变 的 诊 断 是 很 明 确 的 ．
MRI在脑型肝豆状核变性的诊断价值分析
龙源期刊网 MRI在脑型肝豆状核变性的诊断价值分析作者：张晓琦来源：《健康必读（上旬刊）》2020年第01期【摘; 要】目的：分析MRI在肝豆状核变性的诊断价值。
方法：回顾性分析23例临床确诊为肝豆状核变性患者的颅脑MRI的影像学特点，并文献复习。
结果：肝豆状核变性患者脑部MRI表现为双侧对称性T1WI低信号，T2WI及T2FLAIR为高信号。
结论：MRI可对患者脑部损伤进性诊断及鉴别诊断，并对其早期神经核团损伤及治疗效果的评价有价值。
【关键词】肝豆状核变性;磁共振成像【中图分类号】R445;;;;; 【文献标识码】A;;;;; 【文章编号】1672-3783（2020）01-0060-02【Abstract】Objective：To analyze the diagnostic value of MRI in hepatolenticular degeneration（HLD）Method： The imaging features of MRI in 23 patients with diagnosed HLD were retrospectively analyzed and reviewed in the literature. Result： The brain MRI of patients with HLD showed bilateral symmetrical T1WI low signal， and T2WI and T2FLAIR showed high signal. Conclusion： MRI can be used for the diagnosis of HLD， and it has certain diagnostic value for its early injury of nerve nucleus and therapeutic activity.【Key words】Hepatolenticular Degeneration;Magnetic resonance imaging肝豆状核变性（Hepatolenticular Degeneration，HLD）是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍所引起的肝硬化和脑变性性疾病，由Wison等于1912年首先描述，故又称Wison病。
肝豆状核变性脑CT和MRI诊断
肝豆状核变性脑CT和MRI诊断范辉;王文献;孙传顺;岳恒志;王珂;王文献;石拓;刘锦涛;何艳【摘要】目的分析肝豆状核变性(HLD)的脑CT和MRI征象,进一步提高对HLD病的认识及诊断的正确率.方法对临床和生化检查证实36例 HLD的脑CT和MRI 征象及临床表现进行回顾性分析.结果 CT检查26例中主要表现为对称性基底节区低密度影.30例MRI呈对称性条状或新月形长T1长T2信号,FIAIR高信号、或稍短T1短T2信号,典型者依受累部位不同分别为"啄木鸟"、"八字","展翅蝴蝶"样改变等,其中病灶位于壳核30例,尾状核16例,丘脑15例,苍白球、红核各3例,黑质、大脑脚网状结构、脑桥桥核、额叶白质各2例,15例有轻度或重度脑萎缩.结论HLD脑CT及MRI最常见征象是基底节区低密度影或异常信号和不同程度脑萎缩,以双侧豆状核区对称性低密度或异常信号最具特征性.【期刊名称】《中国实用医药》【年(卷),期】2012(017)017【总页数】2页(P25-26)【关键词】肝豆状核变性;磁共振成像;体层摄影术,X线计算机【作者】范辉;王文献;孙传顺;岳恒志;王珂;王文献;石拓;刘锦涛;何艳【作者单位】461400,河南省太康县人民医院;461400,河南省太康县人民医院;461400,河南省太康县人民医院;461400,河南省太康县人民医院;河南省中医学院第三附院;河南省中医学院第三附院;河南省中医学院第三附院;河南省中医学院第三附院;河南省中医学院第三附院【正文语种】中文肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration HLD)最初由Wilson等［1］于1912年作了较全面描述，又称wilson病。
是一种少见的常染色体隐性遗传铜代谢障碍疾病，其遗传缺陷是在染色体13的长链上，1921年正式命名为肝豆状变性。
该病首发症状多样化，伴有多脏器损害，早期误诊率很高［2］。
肝豆状核变性的诊断学进展
关¨２１。通过全基因测序进行突变分析是可能的，对于通过 临床及生化检查不能确诊的患者应给予测序分析。对ＷＤ 患者的直系亲属进行筛查时可给予单元型分析或者已知特
定突变的检测。 总之，符合上述临床表现的患者均需要完善相关检查排 除ＷＤ。另外，以下患者也应排除ＷＤ：儿童患者以自身免疫
肝实质铜含量＞２５０∥ｇ干重为诊断该病的决定性标准，对
ＲＥ，Ｈａｈｎ
ＷＤ患者，将放射性铜原子掺入该蛋白质后检测可发现其含 量较正常人以及多数杂合突变的人明显降低。实验室可以
使用舒ｃｕ替代放射性铜，但仍不能作为常规应用。
２．９肝脏活检肝脏最早的组织学异常包括轻度脂肪变性 （微泡型或者大泡型），肝细胞核淀粉样变以及局灶性肝细胞 坏死。肝活检组织学特征可能类似典型的自身免疫性肝炎， 伴有逐渐进展的实质破坏、纤维化以及随后的肝硬化。１０岁
铜的正常值范围不同。因此，目前不能将血浆铜蓝蛋白或者
万方数据
血浆非铜蓝蛋白结合铜的水平作为单一的诊断依据ｐ１。血 清非铜蓝蛋白结合铜水平＜５ ｔ蝎．／ｄｌ可能提示某些长期药物 治疗的患者全身性的铜耗竭状态。 ２．６尿铜排泄量２４ ｈ尿铜含量反映了循环中非血浆铜蓝 蛋白结合铜的含量。目前，许多实验室将４０，ｇ／２４ ｈ作为正
ｅｉｌｌａｍｉｎｅ
ｅｌｕｄｌｅｎ妒ｔｅｓｔ
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ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ
Ｗｉｌ∞ｎ’Ｂ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｅｈｉｌ．
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ｈｅａｌｔｈ ｃ８砖ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｖｄ ａｕｔｏｍａｔｅｄ
ｕｒｉｎａｒｙ
Ｈｏｌｄ，ａｉｄｏ
ｗｉｔｈ ｔｈｅ
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ｃｏｎｆｌｏｐｌａｓｍｉｎ ａｓｅａｙ［Ｊ】．Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ Ｍｅｔａｂ，
肝豆状核变性的诊断与治疗指南ppt课件
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12
驱铜及阻止铜吸收的药物
➢络合剂驱铜： D-青霉胺、二巯丙磺酸钠、二巯丁 二酸钠、二巯丁二酸、曲恩汀
➢阻止肠道对外源性铜的吸收 ：锌剂、四硫钼酸盐
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13
D-青霉胺
➢疗效肯定、价格便宜、使用方便，在我国目前仍 是主要的治疗药物
➢青霉素皮试阴性才可服用 ➢空腹吃药，不能与其他药物混用，尤其是锌剂 ➢从小剂量（250mg/d）开始，每3～4天递增250mg，
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20
二巯丙磺酸钠
➢推荐用于有轻、中、重度肝损害和神经精神症状 的WD患者
➢5mg/kg溶于5%葡萄糖溶液500mL中缓慢静滴，每日 1次，6天为1疗程，连续注射6-10个疗程
➢不良反应：主要是消化道症状。 ➢约5%患者于治疗早期发生短暂神经精神症状加重
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21
二巯丁二酸钠胶囊
➢推荐用于有轻、中度肝损害以及神经精神症状患 者
➢约37%～50%患者用药早期发生神经症状加重， 其中约半数患者其加重的神经症状不可逆
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锌制剂
➢疗效确切、副作用少 ➢目前成为治疗下列类型WD的首选药物之一 ✓症状前患者 ✓儿童肝型（只有持续转氨酶增高）患者 ✓妊娠患者：对胎儿无致畸作用 ✓不能耐受青霉胺治疗者以及WD各型的维持治疗 ➢锌剂的缺点是起效慢（4～6个月），严重病例不
维持剂量成人为750～1000mg/d，小儿剂量为20～ 30mg/kg.d ➢WD孕妇在整个怀孕期应继续用药，但要减量
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14
个体化给药
➢根据年龄、临床分型、病程及用药后尿排铜量 等确定其服用剂量及服用时间。 严重肢体痉挛、畸形和严重构音障碍的脑 型患者慎用或不用
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15
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遗传性代谢病肝豆状核变性
辅助检查
血清铜氧化酶吸光度cup 10u/L 腹部B超：肝回声粗糙，脾大肋缘下1.5cm 智商86分，记忆商95分 血生化：ALP329U/L BUN8.3mmol/L UA84umol/L 诱发电位：BAEP右侧脑干上段传导障碍；VEP潜伏期
延长；SEP双顶异常。EEG：广泛轻度异常 24小时尿铜、锌含量， 血铜锌未回报
1. 坚果类 2. 豆类 3. 各种贝类，甲壳动物 4. 肥肉，动物内脏，鸭 血，鸡血
5. 软体动物类 6. 咖啡，可可，巧克力 7. 菌类
•牛肉、鸡蛋、菠菜、香 菜、芥菜、葱、茄子、蜂 蜜、芋头等
•精白面、萝卜、藕、芹 菜、小白菜、瘦猪肉、瘦 鸡鸭肉（去皮去油）、马 铃薯等。牛奶（排毒）
1，青霉胺——结合血浆和组织中的铜，并促进铜从 尿液排出。成人需要 1 g/D（分两次），小于10岁的 儿童通常需要500mg/D。建议服用青霉胺的同时应用 维生素B6（25mg/D），因为青霉胺有抗维生素B6的 作用。青霉胺的副作用很常见（20%）：皮疹、血小 板减少、肾病综合症和急性关节炎。青霉胺最严重的 副作用是神经症状的恶化或新症状的出现。估计50% 会有这种情况。尽管症状的恶化经常很短暂，但可能 很严重。恶化常发生在前几周，如果出现应减量或停 药。
患者1月前无明显诱因下出现脚肿，以晚 上明显，偶有抽搐，同时伴有脚酸，乏 力，当时无发热，患者因要坚持中考， 一直未就诊，半月前自觉脚肿加重，同 时伴有明显纳差，尿黄，无恶心呕吐， 偶有腹胀，无发热，无尿频尿急尿痛， 无腹痛腹泻。
就诊于当地医院查肝功能提示 ALT/AST:73/151U/L， TB/DB:46.4/20.2μmol/L， A/G:31.7/38.7G/L。血常规提示 WBC:5.0×109/L，HB:112g/L，plt： 141×109/L。尿常规提示尿蛋白+，乙肝 表明抗原阴性。诊断考虑为"慢性肾炎" 予以口服肾炎舒，强肾片治疗
1肝豆状核变性2
肝豆状核变性肝豆状核变性(hepaolenticular degeneration,HLD)于1912年由Wilson作了确切和详细的报道，故也称Wilson病（Wilson diseas WD）。
肝豆状核变性是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍所引起的家族性疾病，是由于WD基因发生突变，WD致病基因A TP7B定位于染色体13q14.3。
APT7B（P型A TP酶）的功能主要是负责铜的转运，A TP7B基因突变，A TP酶功能减弱或丧失，引致血清铜蓝蛋白合成减少以及胆道排铜障碍，使铜离子蓄竟积于特定的器官和组织（如肝、脑、角膜等），引起进行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状及角膜的K-F环等。
最常侵犯儿童和青年人。
主要病理改变为豆状核变性和肝硬化，临床上表现为进行性加重的肢体震颤、肌强直、构音困难、精神改变、肝硬化及角膜色素环等症状。
HLD的患病率仅0.5～3/10万，也是少数治疗效果较好的遗传疾病之一。
HLD临床表现复杂多样，早期症状不典型，常易误诊。
有一组48例的报道，其在外院误诊率为62.5%。
因此，对原因不明的锥体外系症状、肝病和神经精神症状患者应警惕本病的可能，要加深对本病的的认识识早期行有关眼角膜K-F环、生化及影像检查，对早期诊断，减少误诊，及时治疗有较大意义。
正常人的铜代谢：正常人每日自饮食中摄入酮量约2-5mg ，食入的铜自肠道吸收进入血液，在血液中铜与白蛋白疏松的结合（“直接反应铜”），然后进入肝脏细胞，在肝细胞中铜与α2 球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白（ceruloplasmin,CP ）（约占血中总铜量的90--95%）, 一部分由胆管排回至肠道 再由大便排出体外 另有小量铜由尿中排出体外正常人循环中铜大约90%-95%结合在铜蓝蛋白上，其中约70%的铜蓝蛋白存在于血浆中其余部分存在血管外。
肝豆状核变性病人的铜代谢：由于肝脏合成的铜蓝蛋白远远少于正常人 血液中的“直接反应铜”含量大大增加至血清总铜量的40%由于胆道排铜障碍，粪便排铜减少由于血清铜蓝蛋白减低的量远远超过“直接反应铜”增加的含量 总的血清铜仍低于正常由于“直接反应铜”与蛋白结合疏松 易于分离而沉积于组织大量的铜沉积于脑组织肝脏肾脏眼角膜后弹力层出现相应的症状由于肾小球功能障碍而出现氨基酸尿蛋白尿糖尿钙尿磷酸盐尿尿酸尿等由于长期的钙尿磷酸盐尿可引起骨质疏松甚至骨折正常组织铜含量(mg/100g) HLD组织铜含量(mg/100g) 大脑白质 3.4 11.1-16.3(3.3-4.8)大脑皮质7.1 21.3-35.4(3.0-5.0)丘脑 4.9 24.1-28.2(4.9-5.8)苍白球11.4 20.2-28.2(1.8-2.5)壳核7.6 40.8-45.7(5.4-6.0)肝脏 5.5 40.8-45.6(7.4-8.3)角膜0.28 161-182 (575-650)临床表现本病多发生于10-25岁，也可早发病于2岁，或迟至60岁才发病。
肝豆状核变性
六. 临 床 特 点
1.起病表现 1.起病表现
• 本病大多在10～25岁间出现症状，男稍多于女， 本病大多在10～25岁间出现症状，男稍多于女， • • •
同胞中常有同病患者。 一般病起缓渐，临床表现多种多样。 肝型：肝病首发，平均年龄为11.4岁；脑型：脑 肝型：肝病首发，平均年龄为11.4岁；脑型：脑 症状首发。平均年龄18.9岁；精神型：平均年龄 症状首发。平均年龄18.9岁；精神型：平均年龄 20~25岁；晚发型在40~60岁发病。 20~25岁；晚发型在40~60岁发病。 其它：少数病例以急性溶血性贫血、皮下出血、 软骨病、关节炎、肌痛、皮肤色素沉着为首发症 状。
二. 遗 传 学
• WD基因ATP7B定位于13q14.3，80kb，21外显子 WD基因ATP7B定位于13q14.3，80kb，21外显子 • •
/20内含子，1411aa，细胞膜铜转运P型-ATP酶。 /20内含子，1411aa，细胞膜铜转运P ATP酶。 WD蛋白是重金属转运P型-ATP酶家族中的一员， WD蛋白是重金属转运P ATP酶家族中的一员， 具有高度的进化保守性，主要分布在肝脏和肾脏 中。 迄今为止，WD基因突变类型超过200种，其中大 迄今为止，WD基因突变类型超过200种，其中大 多数是错义突变或无义突变，其中东方人群的突 变热区为8号外显子，主要是Arg778Leu和 变热区为8号外显子，主要是Arg778Leu和 Arg778Gly；而西方人的突变热区是14号外显子， Arg778Gly；而西方人的突变热区是14号外显子， 为His1069Gln。 His1069Gln。
6.肾脏损害： 6.肾脏损害：
• 因铜在肾脏沉积主要损害近端肾小管，故
肾小管重吸收功能障碍，可出现肾性蛋白 尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及肾性佝偻 病等。 • 此外，部分患者还可发生肾小管性酸中毒。