肝豆状核变性_讲课ppt

2.非铜蓝蛋白血清铜：
正常小儿血铜11.3~29.2umol/L。 本病非铜蓝蛋白结合铜相对有所增加，但血铜总量 减低，因为铜蓝蛋白结合铜减低。血清铜测定对本病 诊断价值不大。
辅助检查
3.尿铜:
正常小儿尿铜低于0.6umol/24小时。 本病时尿铜增加，可达每24小时1.57~15.7umol以上。
病历讨论
▪ 凝血功能：凝血酶原时间延长，凝血酶原活度降低
11.8
APTT（S） 35.1
PT（S） 18.4
TT（S） 18
PTA（%） 53.0
INR
1.56
11.10 40.3 18.5 18.3 53.0 1.58
11.13 42.0 16.3 20.1 65.0 1.34
11.17 45.1 17.6 22.2 57.0 1.48
135
▪ 11.8 患儿输注1单位红细胞悬液。 ▪ 11.8 coombs'试验阴性； ▪ 11.10 血涂片：红细胞大小不均，中央淡染区增大，可见棘形红细
胞。
病历讨论
10.31 11.8 11.10
铜蓝蛋白（g/L）0.08
0.085
0.092
0.194 0.148 （母亲） （父亲）
▪ 副作用：患者首次使用本药时，应作青霉素皮试。开始服用 可有发热、皮疹、关节痛、淋巴结肿大等症状，可与激素合 用。极少数可发生骨髓抑制、狼疮样综合征、肾病综合征等 严重副作用，可停药更改治疗方法。
治疗
▪（2）锌剂：通过竞争机制抑制铜在肠道吸收，致
使粪铜排泄增多。口服锌剂后，血浆锌浓度增高，则 铜含量可相应减少，尿铜排泄也有一定增加。常用为 硫酸锌、醋酸锌、葡萄糖酸锌、甘草锌等。 ▪剂量为年长儿（体重45kg以上）或成人元素锌每次 50mg，儿童每次25mg，每日3~4次餐前口服。 ▪副作用轻，偶有恶心、呕吐等消化道症状。
临床表现
▪ ⒋肾脏损害：
▪ 因肾小管尤其是近端肾小管上皮细胞受损，临床
表现为重吸收功能障碍，可出现蛋白尿、氨基酸尿、 糖尿、磷酸尿等。当肾小管重吸收障碍、肾小管性 酸中毒以及佝偻病同时存在时，即为范可尼综合征 （Fanconi syndrome）的表现。
临床表现
▪ ⒌血液系统:
▪ 溶血性贫血多发生在早期或与肝病同时出现，一 般溶血为一过性，但可反复发作。贫血多为轻中度， 血胆红素较高，Coombs’试验阴性。
▪ 3.其他类型
以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主；
▪ 4.混合型
以上各型的组合
辅助检查
1.血清铜蓝蛋白
实验室 检查
2.非铜蓝蛋白血清铜 3.尿铜
4.肝铜
5.放射性核素铜渗入试验
辅助检查
⒈血清铜蓝蛋白:
血清铜蓝蛋白降低是诊断本病的重要依据之一。 正常小儿血清铜蓝蛋白值为200~400mg/L。 本病时血清铜蓝蛋白低于200mg/L，甚至在50mg/L。 5%的病人铜蓝蛋白不减低或在正常低限。
病历讨论
▪ 血常规：血红蛋白下降
11.7 11.8 11.9 11.10 11.13 11.17
WBC（*10^9/L） 30.3 17.1 22.6 14.8 10.5 4.9
HB（g/L）
73.2 61.0 80.2 72
87
114
PLT（*10^9/L） 264 231 303 248 215
肝豆状核变性
Hepatolenticular Degeneration, HLD
2020/5/25
1. 概述 2. 病因&发病机制 3. 病理 4. 临床表现和疾病分类 5. 辅助检查 6. 诊断和治疗 7. 预后 8. 病例讨论
概述
肝豆状核变性，是由Wilson（1912）首先 报道和描述，故亦称Wilson病(WD).是一种遗 传性铜代谢异常的疾病。发病率约为1:50000， 其特点是铜沉积在肝、脑、肾、角膜等组织， 引起一系列临床症状。WD是常染色体隐性遗 传病，也是至今少数几种可治的神经遗传病 之一，关键是早发现、早诊断、早治疗。
可出现癫痫样发作 。
小脑受损征：共济失调&语言障碍
临床表现
▪ ⒊角膜色素环(Kayser-Fleischerring，K-F环)：
角膜内弹力层铜沉积，故角膜边缘形成色素环，呈 棕黄或棕绿、棕灰色，宽约1~3mm，可达4~5mm， 为本病特有体征，初期需用裂隙灯检查，以后肉眼
亦可见到。
K-F环
凡以神经精神症状起病 者，几乎均可见K-F环； 以肝病症状或以溶血性 贫血为主要临床表现者， 约75%可见此环。
4.肝铜:
肝穿刺做肝铜检测。在尚未出现症状前肝铜已有明显 增加，超过100ug/g，多数超过250ug/d。
5.放射性核素铜渗入试验：
静脉注射同位素64Cu后，正常人血中64Cu活性先升高， 然后逐渐下降，4-48小时内肝内合成的铜蓝蛋白释放至血 中，血64Cu又上升。
本病时血64Cu下降缓慢，无第二次上升。
辅助检查
颅脑CT检查：
双侧豆状核区可 见异常低密度影， 尾状核头部、小 脑齿状核部位及 脑干内也可有密 度减低区，大脑 皮层和小脑可示 萎缩性改变。
影像学
头颅MRI检查：
异常信号常见于 基底节，其次在 丘脑、脑干和齿 状核，T1加权像 为低信号和稍低 信号，T2加权像 为高信号。病灶 双侧对称为其特 点。
三乙撑四胺双盐酸盐
锌剂
其它
治疗
▪ （1）D-青霉胺：能结合血浆及组织中的过量游离铜，
并从尿中排出，而且能与铜在肝中形成无毒的复合物，从而 消除铜在游离状态下的毒性。 ▪ 剂量为每日0.02g/kg，分2~3次于餐前口服。年长儿 0.8~1.0g/d, 儿童0.5~0.75g/d。 ▪ 因为青霉胺有抗维生素B6的作用，建议服用青霉胺的同时应 用维生素B6（25mg/D）。
兴奋激动: 安定类或镇静药物；精神症状明显可用 抗精神病药物
白细胞减少: 可用利血生、鲨肝醇、维生素B4； 如有溶血发作时，可用肾上腺皮激素或血浆替换 疗法。
保肝治疗：可服用美能、优思弗等，对有明显肝 硬化或肝功能衰竭患者，原位肝移植可延长存活 期。
治疗
▪4.手术治疗 脾切除术
➢严重脾功能亢进→白细胞&血小板显著↓者
治疗
▪ （3）曲恩汀
疗效与青霉胺相似，已广泛用于欧洲，可能是不 能耐受青霉胺患者的首选的螯合治疗。
▪ （4）其他铜螯合剂:
四环硫代钼(Tetrathiomolybdate) 二巯基丙醇(BAL) 二巯基丙磺酸(DMPS) 依地酸钙钠(EDTA-Na-Ca)
治疗
▪3.对症治疗
肌强直: 可服用抗胆碱能药物如安坦；震颤或强直 明 显者可用左旋多巴或复方多巴
辅助检查
辅助检查
肝肾损害相应的实验室和影像学检查 基因检测
症状前诊断可检出杂合子
诊断
▪ 诊断根据四条标准
▪ ① 肝病史/肝病征＋锥体外系体征 ▪ ② 血清铜蓝蛋白显著降低和/或肝铜增高 ▪ ③ 角膜K-F环 ▪ ④ 阳性家族史 ▪ 确诊WD--符合①②③或①②④ ▪ 很可能的典型WD--符合①③④ ▪ 很可能的症状前WD--符合②③④ ▪ 可能的WD--符合4条中的2条
胆汁排铜量仅为常人的20%-40%
（2）铜与铜蓝蛋白的结合率下降
既往认为铜蓝蛋白的合成障碍是基本生化缺陷，研究证明， HLD病人血清中铜蓝蛋白前体-脱辅基铜蓝蛋白（未结合铜）不 低，减少的是全铜蓝蛋白。因而，铜与铜蓝蛋白的结合力下降 是本病的基本缺陷之一。
病因&发病机制
第一阶段：无症状期 生后开始铜在肝脏蓄积直至达到中毒的水平。 第二阶段：肝损害期 铜在肝脏蓄积超过中毒水平。 第三阶段：肝外症外期 铜在肝外组织器官的蓄积达到或超过中毒水平。
▪查体：神清，精神反应可，全身皮肤粘膜中重度黄染， 巩膜中度黄染，无皮疹、出血点，双手可见肝掌，无蜘 蛛痣。双眼睑稍水肿，瞳孔等大等圆，对光反射灵敏， 口唇稍苍白，双侧扁桃体无肿大，全身浅表淋巴结未触 及肿大。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心音有力， 98次/分，律齐，未闻及病理性杂音。腹软，腹部静脉无 显露，全腹无压痛、反跳痛，肝脏肋下2cm，质韧，剑突 下未及，脾肋下未及，肝区有叩击痛，振水音阳性，移 动性浊音阳性。双下肢凹陷性水肿，肌力和肌张力正常， 神经系统查体未见异常。
▪ 7.其他症状：
心律失常，心电图异常，皮肤色素沉着，指甲弧 呈蓝色，胰腺受损有胰功能不全和糖尿病等。
疾病分类
▪ 1.肝型
a.持续性血清转氨酶升高；b.急性或慢性肝炎；c.肝硬 化；d.暴发性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性贫血）
▪ 2.脑型
a.帕金森综合征；b.运动障碍：扭转痉挛、手足徐动、 共济失调；c.口-下颌肌张力障碍：流涎、讲话困难、吞 咽障碍；d.精神症状
▪肝移植
▪治疗无效的严重肝衰竭病例
预后
本病应坚持终身治疗，如早期确诊，予以驱铜 治疗，可防止肝脏和神经症状的发生，如已发 生也可得到改善。未经治疗的病人多在症状发 生后数年内死亡。急性肝衰竭、门脉高压伴食 道静脉曲张破裂出血和进行性脑功能障碍者， 预后不良。
病历讨论
▪患儿，男，11岁；
▪以“发现皮肤黄染10余天，巩膜黄染1周”入院。
病因&发病机制
遗传: 常染色体隐性 人群杂合子频率1/100~1/200, 家族史达25%~50%
正常铜代谢：在血液中铜与白蛋白疏松地结合
并运送至肝脏。在肝脏内大部分铜与α-2球蛋白 结合成具有氧化酶活性的牢固的铜蓝蛋白后再 释入血液中。体内铜主要通过胆汁经胆管排泄 至肠道由粪便排出。再有微量铜从尿及汗液中 排出体外。
▪ 首发症状约50%为肝病表现，20%为神经系统， 其余约30%以肝病和神经系统的混合表现开始。少 数病例以溶血性贫血、骨关节症状、血尿或精神障 碍等起病。