初级药师-药剂学-液体制剂(30页)

药剂学——第二节液体制剂要点：1.药物溶液的形成理论2.表面活性剂3.液体制剂的简介4.低分子溶液剂与高分子溶液剂5.溶胶剂6.混悬剂7.乳剂8.不同给药途径用液体制剂一、药物溶液的形成理论（一）药物溶剂的种类和性质水：最常用的极性溶剂非水溶剂：醇/多元醇（甘油）、酰胺、酯、植物油、亚砜类——药物溶解度小选择溶剂的极性影响溶解度，极性大小有两个指标>>介电常数ε：表示将相反电荷在溶液中分开的能力，反映溶剂分子的极性大小（水80.4，苯2）>>溶解度参数δi：表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。

（水47.86，苯18.61）（二）药物的溶解度与溶出度1.溶解度的表示方法一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶质的最大克数——咖啡因20℃，1.46%（略溶）药典：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶和不溶准确表示：一份溶质（1g或1ml）溶于若干毫升溶剂苦杏仁苷：1：12，1g溶于12ml水（溶解）溶解度是反映药物溶解性的重要指标拓展：2015版药典关于溶解度的描述极易溶解溶质1g（ml）能在溶剂不到1ml中溶解易溶溶质1g（ml）能在溶剂1～不到10ml中溶解溶解溶质1g（ml）能在溶剂10～不到30ml中溶解略溶溶质1g（ml）能在溶剂30～不到100ml中溶解微溶溶质1g（ml）能在溶剂100～不到1000ml中溶解极微溶溶质1g（ml）能在溶剂1000～不到10000ml中溶解几乎不溶或不溶溶质1g（ml）在溶剂10000ml中不能完全溶解前方高能预警！2.溶解度的测定方法◆药物的特性溶解度：药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成的饱和溶液的浓度。

◆药物的平衡溶解度：药物的溶解度数值多是平衡溶解度（又称表观溶解度）特性溶解度直线1：药物发生解离，或杂质成分或溶剂对药物有复合及增溶作用直线2：药物纯度高，无解离与缔合无相互作用直线3：存在盐析或同离子效应，抑制溶解平衡溶解度3.影响药物溶解度的因素药物分子结构、晶型、粒子大小水合作用与溶剂化作用溶解温度溶液pH与同离子效应混合溶剂（潜溶剂）添加物：助溶剂、增溶剂①药物的影响极性大小：对溶解度影响很大，相似相溶晶格：排列紧密，引力大，溶解度小多晶型：无定形＞亚稳定型＞稳定型粒子大小：难溶粒径减小增溶（0.1-100nm）②水合作用与溶剂化作用◆药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，阳离子周围保持有一层水。

◆离子大小以及离子表面积是水分子极化的决定因素。

离子的水合数目随离子半径增大而降低，这是由于半径增加，离子场减弱，水分子容易从中心离子脱离的缘故。

一般单价阳离子结合4个水分子。

◆药物结晶时，溶剂分子进入晶格使晶型发生改变，形成溶剂化物，药物溶剂化影响药物在溶剂中的溶解度——水合物＜无水物＜有机溶剂化物③解离常数、特性溶解度、表观溶解度和pH值之间的关系pK a：解离常数S0：特性溶解度S：表观溶解度pH m：沉淀析出时的pH值——弱酸性药物易溶于碱性溶液，弱碱性药物易溶于酸性溶液④同离子效应若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素之一。

向难溶性盐类饱和溶液中加入含有相同离子化合物时，溶解度降低。

如许多盐酸盐类药物在0.9%氯化钠溶液中的溶解度比在水中低。

⑤增溶、助溶、潜溶潜溶剂混合溶剂→水＋乙醇/丙二醇/甘油/PEG助溶剂第三种物质→KI（助溶剂）＋I2→KI3增溶剂表面活性剂→聚山梨酯（吐温）HLB15-18增溶剂——表面活性剂（请注意，我很重要！）增溶原因：表面活性剂在水中形成“胶束”影响增溶的因素①增溶剂的种类②增溶剂的用量③药物的性质④加入顺序（药物和增溶剂混合后，再加水稀释）总结：增加药物溶解度的方法，注意实例考点！加入增溶剂表面活性剂使用助溶剂I2＋KI、咖啡因＋苯甲酸钠，茶碱＋乙二胺使用混合溶剂洋地黄毒苷-水＋乙醇、苯巴比妥-90%乙醇改变部分化学结构制成盐类：弱酸、弱碱，如乙酰水杨酸-钙盐引进与溶剂有较强亲和力的基团：维生素K3-亚硫酸氢钠4.药物溶出速度的表示方法①药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量②两个阶段：表面溶解、扩散对流③固体药物：溶出受扩散控制Noyes-Whitney方程K=D/hVdC/dt：溶出速度C：t时间溶液中溶质的浓度K：溶出速度常数S：固体的表面积C S：溶质在溶出介质中的溶解度5.影响药物溶出速度的因素（增加溶出速度的方法）①固体的表面积：粒径小，孔隙率高，表面积大；可加润湿剂——增加溶出界面②温度（T）③溶出介质的体积（V）④扩散系数（D）：黏度、分子大小⑤扩散层的厚度（h）：加强搅拌⑥其他：片剂、胶囊剂辅料QIAN溶出速度影响因素粉细孔多溶出快温度升高体积大考虑系数勤搅拌溶出速度能加快K=D/hV随堂练习A：苯巴比妥在90%的乙醇溶液中溶解度最大，则90%的乙醇溶液是A.非极性溶剂B.潜溶剂C.助溶剂D.消毒剂E.增溶剂『正确答案』BA：茶碱在乙二胺存在下，溶解度由1：120增大至1：5，乙二胺的作用是A.增溶B.助溶C.潜溶D.表面活性剂E.pH值调节剂『正确答案』BB型题：A.苯巴比妥溶于90%乙醇B.维生素K3注射剂C.制备5%碘溶液D.挥发油类药物增溶E.乙酰水杨酸制成钙盐以下增加药物溶解度的方法分别对应的选项为1.成盐增加溶解度2.加入碘化钾助溶3.使用潜溶剂4.加入表面活性剂5.引入亲水基团增加溶解度『正确答案』E、C、A、D、BA：以下措施不能增加药物溶出速度的是A.加快搅拌速度B.通过制粒减小粒径C.溶出介质体积小，药物浓度高D.减少扩散层厚度E.升高温度『正确答案』C（三）药物溶液的性质与测定方法1.渗透压如果药物溶液中的溶剂分子可自由通过半透膜，而药物分子不通过，当膜的一侧为溶液，另一侧为溶剂时，溶剂将进入膜另一侧的溶液中达到渗透平衡，此时两侧产生压力差，即为溶液的渗透压。

注射剂、滴眼剂等，要求制成等渗溶液。

正常人血液渗透压为285-310mOsm/kg等渗溶液：0.9%NaCl溶液或5%的葡萄糖溶液。

测定方法：冰点降低法仪器：渗透压计、贝克曼温度计2.pH与pK a值测定血液pH（7.4）：＜7.0酸中毒＞7.8碱中毒注射液pH：4～9解离常数pK a：酸碱性的重要指标（越大碱性越强）pK a 药物酸性强度药物碱性强度＜2 强酸极弱碱2-7 中强酸弱碱7-12 弱酸中强碱>12 极弱酸强碱pH降低或升高都会引起酸碱中毒，造成疾病，甚至死亡。

泪液的缓冲容量很大，用蒸馏水稀释15倍时，pH值仍不改变3.药物溶液的表面张力影响黏膜吸附，对于黏膜给药的药物溶液需要测定表面张力。

4.药物溶液的黏度注射液、滴眼液、高分子溶液——药物溶液的黏度涉及药物溶液的流动性及在给药部位的滞留时间二、表面活性剂1.概念和特点2.分类3.基本性质和应用4.生物学性质（一）表面活性剂概念与特点表面活性：降低液体表面张力的性质表面活性剂：具有很强表面活性、能使液体的表面张力显著下降的物质表面活性剂的结构极性亲水基团＋非极性亲油基团（二）表面活性剂的种类（根据分子组成特点和极性基团的解离性质）①阴离子②阳离子③两性离子④非离子复习诀窍——种类与应用结合复习1.阴离子表面活性剂①高级脂肪酸盐：分类：一价金属皂（钾、钠皂）、二价或多价皂（铅、钙、铝皂）、有机胺皂（三乙醇胺皂）性质：具有良好的乳化能力，易被酸及多价盐破坏，电解质使之盐析。

应用：具有一定的刺激性，用于外用制剂，不可口服。

②硫酸化物分类：硫酸化油（硫酸化蓖麻油）、高级脂肪醇硫酸酯（十二烷基硫酸钠）性质：可与水混溶，乳化性很强，稳定、耐酸、钙，易与一些高分子阳离子药物发生沉淀。

应用：代替肥皂洗涤皮肤；有一定刺激性，主要用于外用软膏的乳化剂。

有时也用于片剂等固体制剂的润湿剂或增溶剂。

③磺酸化物分类：脂肪族磺酸化物：二辛基琥珀酸磺酸钠（阿洛索－OT）烷基芳基磺酸化物：十二烷基苯磺酸钠，常用洗涤剂烷基萘磺酸盐应用：黏度低、去污力、油脂分散力都强，常用优良洗涤剂2.阳离子型表面活性剂——外用结构：含有一个五价氮原子，带正电荷。

特点：水溶性大，在酸性和碱性溶液中较稳定，具有良好的表面活性和杀菌作用应用：杀菌；防腐；毒性大，主要用于皮肤、黏膜和手术器材的消毒常用品种：苯扎氯铵（洁尔灭）、苯扎溴铵（新洁尔灭）3.两性离子表面活性剂结构：同时具有正负电荷基团，随介质的pH可成阳或阴离子型。

分类：天然——卵磷脂：不溶于水合成：氨基酸型甜菜碱型（适用于任何pH溶液，在等电点时也无沉淀）性质：碱性水溶液中呈阴离子性质，去污力强酸性水溶液中呈阳离子性质，杀菌力强4.非离子表面活性剂结构组成①亲水基团：甘油、聚乙二醇、山梨醇②亲油基团：长链脂肪酸、长链脂肪醇、烷基或芳基③亲水基和亲油基以酯键、醚键结合性质：毒性小，不解离，不受pH的影响；能与大多数药物配伍，广泛应用于外用、内服、注射制剂。

常用品种①脂肪酸甘油酯种类：脂肪酸单甘油酯、脂肪酸二甘油酯应用：主要用作W/O型辅助乳化剂。

②多元醇型蔗糖脂肪酸酯O/W型乳化剂、分散剂脂肪酸山梨坦——失水山梨醇脂肪酸酯类（司盘）W/O乳化剂、O/W辅助乳化聚山梨酯——聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯类（吐温）增溶剂、O/W乳化剂、润湿剂、分散剂。