杂质控制与质量标准培训汇报

斑马鱼毒性快速评价平台 利用显微注射的方法，对杂质的胚胎毒性、 神经毒性、心脏毒性等进行评价 优点：仅需微量（ug级）的纯品可用于试 验 无需知道杂质结构 实验周期短（3、4天1个周期）

特定的降解反应产生杂质
制备HPLC分离杂质
斑马鱼平台进行毒性评价
杂质的结构分析
显微注射 微量杂质到 斑马鱼胚胎
非特定杂质 指在标准中未单独列出，而仅用一个通用的 限度进行控制的一系列杂质。
二、国内外杂质研究的相关技术要求
ICH：人用药品注册技术要求国际协调会
（ 1990年美国、欧盟和日本三方组成） Q3A 新原料药的杂质研究指导原则
Q3B 新制剂的杂质研究指导原则
Q3C 残留溶剂的研究指导原则
原料药杂质限度
6 、如某杂质也是该药物在动物或人体中的 主要代谢产物，则对该杂质可不考虑其安 全性，但仍需制订合理的限度。
三、杂质研究的思路与方法
基本方法 无机杂质研究：ICP-MS（电感耦合等离子 体质谱，阳离子）；离子色谱（阴离子）。 挥发性杂质：HS-GC（溶残），GC-MS（其
他挥发性杂质）
有机杂质：HPLC、HPTLC、HPCE、LC-MS
三个相关的指导原则 (广州药检所
杨仲元)
杂质控制与测定方法(中检所化药 张启明) 杂质研究基本思路(医药生物技术研究所 李眉) 抗生素杂质控制(中检所抗生素 胡昌勤)
二、中药质量标准
1、中药质量标准制定的若干思路 中检所中药室 林瑞超 强调中药质量控制理念 2、中药质量标准制定与分析方法验证 药典委 王旭 鉴别 溶残 含量测定 限度（转移率） 分析方法验证指导原则 （一部药典附录） 加样回收方法 范围

2、鉴定未知降解杂质结构 对于反应机理已知的降解杂质： 根据反应原理设计加速实验 一级质谱得到分子量信息 二级质谱得到碎片峰信息，进一步推测降 解 产物的结构 利用UV特征和色谱保留行为来验证推测结 果是否正确
制订仿制剂的杂质标准
名称 杂质1 杂质2 杂质3 来源 原料药实 USP标准 测值 未载明 0.25% 0.25% 拟定标准 合理性证实 0.15% 0.25% 0.25% ICH质控限度 USP标准 USP标准 工艺杂质 0.05% 工艺降解 0.05% （光） 工艺降解 0.10% （氧化） 0.05%
限度
质控限 度 最大日剂 量
1.0%或 5ug
＜10mg
0.5%或 20ug
10mg100mg
0.2%或 2mg
0.10%
100mg-2g ＞2g
限度
1.0%或 50ug
0.5%或 200ug
0.2%或 3mg
0.15%
三个限度的含义 报告限度：超出此限度的杂质均应在检测报 告中报告，并报告具体的检测数据。 鉴定限度：超出此限度的杂质均应进行定性 分析，确定其化学结构。 质控限度：质量标准中一般允许的杂质限度， 如制订的限度高于此限度，则应有充分依据。
观察胚胎的 发育过程
选择特定的靶 基因通过分子 生物学方法 观察其变化
结合形态 观察对毒 性结果进 行判断
预测：
1、分析起始原料中可能存在的杂质 2、分析合成过程中副反应引入的杂质 3、分析合成过程中产生的降解产物
通过强制降解试验，分析潜在的降解产物，考察药品在酸、 碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产物。
四、国内外质量标准发展
药典委 王平 理念性 科学发展观 标准提高行动计划 2010年药典制定 统一标准时 就高不就低 淘汰落后的标准与工艺 积极采用国外药品标准的先进方法 探索以企业为主体承担药品标准修订工作的机制

五、辅料质量标准 中检所辅料室 孙会敏 药用辅料标准的制定原则 起草标准的研究思路 辅料中的杂质控制 六、质谱技术应用 美国AB公司 （美国应用生物系统公司） 质谱的工作原理 LC-MS在药品杂质和降解产物的发现和分析中 应用 配套软件系统的认证
分类
1、无机杂质 2、有机杂质（特定杂质 、非特定杂质 ） 3、 挥发性杂质（残留溶剂 、其他挥发性杂质） 特定杂质：指在标准中分别规定了明确的限度，并单独 进行控制的杂质。 包括结构已知的和结构未知的
对于结构未知的杂质，在标准中一般用代号（如##杂质 A），并用相对保留时间（如相对保留时间0.8）来加以 区分。

ICH规定 在原料药质量标准中任一非特定杂质的 限度不得过鉴定限度； 在制剂中可仅控制降解杂质，在制剂质 量标准中任一非特定杂质的限度不得过 鉴定限度。
FDA 仿制药申请：原料药杂质控制指导原则
1、满足以下一点或几点要求则可认为是某杂质得 到了合理控制： ----当实测水平和拟接受的杂质标准没有超过FDA 已批准同类药品的杂质水平； ----当杂质本身就是原料药的主要代谢产物； ----当实测水平和拟接受的杂质标准得到科学文献 的充分论证； ----当实测水平和拟接受的杂质标准未超过体内遗 传毒性研究的杂质水平。
制定原料药的杂质标准
名称 杂质A 杂质B 杂质C 杂质D 杂质E 杂质F （RRT2.55） 任一未知杂质 总杂质 来源 降解产物 （水解） 工艺杂质 工艺杂质 工艺杂质 降解产物 （氧化） 工艺杂质 试样检 测 0.20% 0.10% 0.09% 0.11% 0.30% 0.30% ＜0.07% 1.4% 有效末期 拟定标准 RLD实测 1.1% 0.01% 0.07% 0.02% 1.0% 0.50% ＜0.05% 3.5% 0.5% 0.15% 0.15% 0.15% 1.0% 0.5% 0.10% 2.0% 合理性证实 代谢产物 ICH质控限度 ICH质控限度 ICH质控限度 基于RLD调节 基于RLD调节 ICH鉴定限度 低于RLD实测值
溶剂残留的研究与控制
一类：5种，禁止使用
二类：27种，限制使用，氯仿60PPM、甲醇3000PPM
三类：27种，GMP要求限制使用，乙醇、乙醚等，限量
0.5%
四类：10种，无足够毒理数据，异丙醚、石油醚等




杂质分析指导原则规定：残留溶剂，应根据生 产工艺所用的溶剂及其残留情况，确定检查项 目。对残留的毒性溶剂，应规定其检查项目。 申报要求：在原料药的申报中，若无溶残研究， 一律退审；在制剂过程中使用了有机溶剂，也 应按规定进行溶残研究。 目前存在情况：申报单位隐瞒生产工艺所用溶 剂，中检所在复核标准时发现色谱图中有其他 杂峰，则按照残留溶剂测定法规定，同时采用 极性柱与非极性柱进行定性鉴定，必要时采用 GC-MS确证，然后在进行定量测定。 建议：申报单位也采用此方法进行溶残研究。
三、安全性评价
1、药品质量标准与安全性评价 天津药检所 唐元泰 各种杂质对人体的危害 质量标准中控制的限度 2、新药申报安全性研究方面资料的要求 中检所 王秀文 GLP试验的范围 毒理研究 关于推进实施[药物非临床研究质量管理规范]的通知 未在国内上市的化学原料药及制剂、生物制品 未在国内上市的中药有效成分、有效部位及制剂 中药注射剂的新药 2007.1.1起必须在经过GLP认证的试验室进行
----质量标准中的杂质检查项目应包括 经研究和稳定性考察检出的，并在批 量生产中出现的杂质和降解产物，并 包括相应的限度。除降解产物和毒性 杂质外，在原料中已控制的杂质，在 制剂中可不再控制。无机杂质，根据 生产工艺情况确定检查项目，对于毒 性的无机杂质，应在标准中规定检查 项。
2、仿制产品
在仿制药品的研制和生产中，如发现其杂质
最大日剂 量 ≤2g 报告限度
0.05%
鉴定限度
质控限度
0.1%或1mg 0.15%或1mg （取最小值） （取最小值） 0.05% 0.05%
＞2g
0.03%
制剂杂质限度
报告限 度 鉴定限 度 最大日剂 量 限度 最大日剂 量 ≤1g 0.10% ＜1mg 1mg10mg ＞1g 0.05% 10mg-2g ＞2g
质就不再认为是共存物质。
2、单一对映体药物，其可能共存的其他 对映体，应作为杂质检查。消旋体药物， 当已有其单一对映体药物的法定质量标 准时，应在该消旋体药物的质量标准中 设旋光度检查项。
3、新药研究中的杂质和降解产物，或仿 制药研制中发现的新杂质和新降解产物， 应进行分离纯化制备，以供进行安全性 和质量研究。对于确实无法获得的杂质 和降解产物，应在申报资料和质量标准 起草说明中写明理由。
有机杂质的研究思路与方法
杂质谱分析（概念） ：包括药物中所有杂质 的种类、含量、来源及结构等信息。 药学研究过程：预测、分离、鉴定、分析方 法的建立、数据积累、制订限度。 安全性研究：采用杂质纯品进行毒理学研究； 或对毒理学和临床用样品中杂质毒性的评估， 为最终产品中杂质限度的确定提供安全性依 据。
2、药物制剂质量标准



杂质可接受限定不应高于质控水平（若USP对某杂 质有规定限度，则不能超过药典限度）。 降解杂质实测水平超过药典限度，需证实其合理性。 若某特定降解杂质的可接受限度未纳入USP，应与 已批准制剂进行对比确认，保持该杂质可接受限度 与上市制剂实测水平一致。 在其他一些情况下（如已有资料证明该杂质毒性较 大），降解杂质可接受限度需要低于控制限度。 非特定杂质可接受限度可参考ICH Q3B中控制限度。
制剂中杂质来源的分析
原料药引入的杂质 降解产物（制剂杂质研究的重点） 制剂制备过程产生的杂质 贮藏期间的降解产物 原料药与辅料相互作用产生的杂质 复方制剂各组分相互作用产生的杂质

分离与鉴定
色谱分离技术 TLC、GC、HPLC、UPLC 鉴定结构 LC-MS技术 根据杂质来源、产生条件，结合母核的质谱裂解规律推断杂 质的可能结构。 1、鉴定未知同系物： 紫外光谱图得到有关母核结构的信息 一级质谱得到分子量 二级质谱得到碎片峰信息，推断出有关取代基的情况 利用色谱保留行为来验证推测结果是否正确
归纳总结 一、杂质的定义与分类
二、国内外杂质研究的相关技术要求 三、杂质研究的基本思路与方法 四、杂质控制标准（限度）制定原则 五、分析方法验证 六、稳定性试验研究
一、定义与分类
ICH：药物中存在的，化学结构与该药物不一致的任何成分 中国药典：
附录（杂质分析指导原则） 任何影响药品纯度的物质。 凡例 对于规定中的各种杂质检查项，系指在按既定工艺进 行生产和正常贮藏过程中可能含有或产生并需要控制的杂质。
模式与其原始开发药品的不同，或与已有法 定质量标准规定不同，应按上述方法进行研
究，申报新的质量标准或对原质量标准进行
修订，并报有关药监部门审批。
几个关注点
1、共存的异构体和抗生素多组分一般不作为杂质检
查项目，作为共存物质，必要时，在质量标准中
规定其比例，以保证生产用的原料药与申报注册 时的一致性。但当共存物质为毒性杂质时，该物
任一未知 杂质 总杂质
0.1%
0.10%
ICH鉴定限度
0.30%
0.75%
0.75%
USP标准
国内 化药杂质研究指导原则
1、新原料药和新制剂
---- 应按ICH 的Q3A和Q3B进行研究， 对于表观含量在0.1%及以上的杂质， 以及表观含量在0.1%以下的具有强烈 生物作用的杂质或毒性杂质，应予以 定性或确证其结构，对于稳定性试验 中出现的降解产物，也应按此规定进 行研究。
4、在创新药的研究过程中，已通过一系列的 药理毒理研究及临床研究来证实该药品的安全 性，而研究所用的样品本身会包含一定种类和 数量的杂质，如果在这些研究中并未明显反映 出与杂质有关的毒副作用，即使有些杂质的含 量超出了附件1、附件2的质控限度，仍可认为 该杂质的含量已通过了安全性的验证。
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5、在此前提下，如果该杂质的含量同时也 在正常的制备工艺所允许的限度范围内， 那么根据试验样品中杂质的含量所确定 的限度可认为是合理的。但由于动物与 人体反应的差异以及临床病例数的限制， 其申请上市时的安全性数据仍很有限， 故新产品在上市后应监测不良反应，并 对新增加不良反应的原因进行分析，如 与杂质相关，应降低杂质含量，制订合 理的限度。
药物(杂质)质控方法与质量标准 研究培训汇报
2009.03.20－24
本次培训的主要内容 一 化学药物杂质研究与标准制定方面（重点） 二 中药质量标准制定与分析方法验证方面 三 药物安全性评价与GLP管理方面 四 国内外质量标准发展方面 五 辅料质量标准方面
六 质谱技术应用方面
一、化学药物杂质研究与标准制定