含绿原酸中药注射剂的安全性问题研究总结报告
含绿原酸中药注射剂的安全性问题研究总结报告
发布日期20061024栏目共性问题>>全部标题含绿原酸中药注射剂的安全性问题研究总结报告作者administrator部门正文内容编者按：为进一步促进药品技术审评工作的开放性，进一步有效整合社会资源，搭建与业内同道交流、讨论问题的互动平台，我中心于2006年4月在网站上公布了第一批与申办人共同研究的“共性问题”。
第一批发布的“共性问题”有：1、输液品种和水针品种的灭菌工艺的问题；2、含绿原酸中药注射剂的安全性问题；3、透皮吸收促进剂在皮肤外用制剂中的问题。
这些问题分别来自于中药、化药审评中在某一领域具有一定普遍性或某一专业现阶段较为突出存在的问题。
第一批共性问题发布后，陆续收到了来自研发一线的研究者、生产者提出的诸多回馈意见和建议。
我中心有关部门认真研究了大家的回馈意见，并再次进行了文献调研，在此基础上结合审评实际，形成第一批“共性问题”阶段性研究总结。
有些阶段总结是基于问题中的重点关注环节进行总结的，有些是基于现阶段对此问题的认识进行总结的，无论何种总结方式其目的旨在与广大业内同道进行更加深入的讨论交流，分享我们对此问题的认识。
需要说明是，日前所形成的阶段性研究结果，仅代表中心现阶段对该问题的认识，并非定论性研究成果，亦非技术要求。
以网站这一平台同步公布与申办人共同研究的“共性问题”是一种新探索。
第二批共性问题现已在中心网站发布。
今后中心还将就审评工作中发现的一些普遍性问题与申办人以多种有效的形式加以研究，竭诚希望广大从事药品研发和注册的业内同道，积极参与上述讨论，提出您对这些问题的意见和建议。
让我们大家共同努力，为推动我国药品研究与评价，为保证公众用药安全有效，促进医药事业健康协调发展，做出我们应有的贡献！近些年来，中药注射剂的安全性问题引起广泛的关注，不良反应中变态反应占了很大的一部分比重，寻找引起不良反应的原因是亟待解决的问题。
绿原酸在众多的中药注射剂均中均存在，有着广泛的药理作用，但是它又是一种可疑的致敏物质，因此如何考虑绿原酸的利和弊、关注绿原酸的安全性问题，是研发者、生产者和审评人员均应关注的问题。
中药注射液中绿原酸及鞣质成分的制药技术研究分析
中药注射液中绿原酸及鞣质成分的制药技术研究分析一直以来，中药注射液的安全问题都是医疗工作者非常关注的问题，因中药注射液引发的不良反应是亟待解决的困难。
绿原酸存在于多种中药注射液中，具有广泛的药理作用，然而也被很多专家学者怀疑为中药注射液中的致敏成分。
鞣质是在植物界中广泛存在的物质，约有70%的中草药中含有鞣质，鞣质属于多元酚类化合物，能与蛋白质形成沉淀，能与中药注射液中其他已知或未知成分形成不溶性微粒，进而引发一系列安全问题。
本研究着眼于两种中药注射液中普遍存在的重要成分，探讨中药注射液的制药技术。
1绿原酸1.1 含绿原酸的中药注射剂和绿原酸的致敏性绿原酸(chlorogenic acid，CA)，分子式C16H1809，相对分子质量354.30，是由咖啡酸(cafeic acid)与奎尼酸(quinic acid，1一羟基六氢没食子酸)生成的缩酚酸，异名咖啡鞣酸，系统名1，3，4，5-四羟基环己烷羧酸一(3，4一二羟基肉桂酸酯)，化学名3-O一咖啡酰奎尼酸(3-O一cafeoylquinic acid)，是植物体在有氧呼吸过程中经莽草酸途径产生的一种苯丙素类化合物。
绿原酸在清热解毒类中药注射剂中存在广泛，常见的中药材如：金银花、忍冬藤、鱼腥草、茵陈、栀子等，其中均含有绿原酸成分。
调查表明，这些含有绿原酸的中药成分往往是各种中药制剂的主要原料，这就说明，绿原酸这种物质在中药制剂中式广泛存在的。
在中药制剂引发的众多不良反应中，过敏反应首当其冲，约占90%左右。
研究表明，过敏反应的发生与绿原酸成分的存在有着密切的联系，虽然尚无确凿证据表明，绿原酸就是过敏反应的反应原，但是根据系统的实验以及绿原酸的性质研究，绿原酸成为致敏原的可能性极大[1]。
1.2绿原酸的提取和分离方法在绿原酸的提取过程中，应该主要考虑的因素有提取溶媒的选择，溶媒与提取材料的液料比，浸提次数，浸提温度和时间，有机溶液浓度以及PH值。
中药注射剂安全性评价研究
中药注射剂安全性评价研究王世伟（ 山西省中医院药剂科 030012 ）【摘 要】 中药注射剂导致过敏反应是中药常见的不良反应之一。
本文通过分析我省收到的2063份中药注射剂不良反应报告数据，探讨中药注射剂的发生不良反应的临床表现及特点，并归纳总结了中药注射剂导致过敏的原因和临床使用注意事项，为临床合理用药提供参考。
【关键词】 中药；中药注射剂；不良反应中药注射剂( traditional Chinese medicine injection，TCMI)是我国上个世纪50年代研发的中药新剂型，由于在抗感染、抗肿瘤、心血管病治疗和抢救危急重症等方面有其独特作用，在临床应用中日趋广泛。
近年来，中药注射剂在临床的使用逐渐增加，其不良反应的的上报数据也呈上升趋势，其中不乏严重的不良反应，刺五加、双黄连等严重不良反应的报道，使中药注射剂倍受信任危机。
因此在支持中药注射剂发展的同时，必须加强重视其不良反应及合理使用。
1 我省2009年中药注射剂不良反应监测数据分析在2009年我省药品不良反应监测中心收到的33181份ADR报告表中，共涉及中药注射剂2063例，占6.22％，其中严重ADR 5例。
不良反应主要有过敏反应、过敏性休克、心悸、皮疹、高热、头痛、呼吸困难等。
涉及ADR列前十位中药注射剂品种情况见表1。
表1.与ADR有关的列前十位中药注射剂药品名称 报表数量（份）构成比（％）主要 ADR清开灵注射液 459 22.25 心悸、过敏样反应、寒战、皮疹、静脉炎等双黄连注射液 405 19.63 寒战、心悸、过敏样反应、腹痛等丹参注射液 207 10.03 过敏样反应、皮疹、发热、头痛等炎琥宁注射液 87 4.22 过敏性休克、过敏样反应、皮疹、头痛等 穿琥宁注射液 74 3.59 寒战、呼吸困难、过敏性休克、视物不清等刺五加注射液 68 3.30 皮疹、过敏样反应、静脉炎等七叶皂甙注射液 60 2.91 静脉炎，过敏样反应、皮疹、腹痛等血塞通注射液 59 2.86 过敏样反应、心悸、口干、恶心等葛根素注射液 52 2.52 恶心、寒战、腹胀等红花注射液 51 2.47 过敏性休克、皮疹、寒战、发热等排名前十位的中药注射剂中，清开灵注射液的例数最多，双黄连注射液次之、丹参注射液位居第三，三者共同构成中药注射剂的ADR主要组成。
含绿原酸的清热解毒类中药注射剂不良反应及其机理探讨
含绿原酸的清热解毒类中药注射剂不良反应及其机理探讨作者：李坤艳来源：《中国卫生产业》 2014年第8期李坤艳云南省文山州人民医院药剂科，云南文山 663000[摘要] 目的通过对含绿原酸的清热解毒类中药注射剂引发的不良反应的特点与规律做出的总结，来提供临床合理用药的参考。
方法收集我院2010年3月—2011年3月期间就诊患者的112例不良反应报告，并对患者的性别、年龄、用药量等进行了详细得分析。
结果 60岁以上年龄段的不良反应发生率最高，达到31.25%；其中静脉注射引起的例数有109例，占患者总人数的97.32%。
不良反应的发生对人体的6大系统造成了伤害。
结论在临床中使用中药注射剂的时候一定要进行不良反应的监测控制，减少不良反应的发生。
同时也应该合理的用药，加强中药注射剂的药品管理。
[关键词] 绿原酸；重要注射剂；不良反应[中图分类号] R386 [文献标识码] A [文章编号] 1672-5654（2014）03（b）-0087-02中医药注射剂是根据传统中药制剂发展出来的一种新剂型，有着用量准确、见效快、疗效好等诸多优点。
但中药注射剂在得到越来越广泛应用的过程中，其产生的不良反应也有了增加的趋势，并且引起了很多人的关注。
1 临床资料收集了我院2010年3月—2011年3月期间使用双黄连注射剂、清开灵注射剂、鱼腥草注射液这三种含有绿原酸的清热解毒剂的患者身上发生的112例不良反应报告。
通过对发生不良反应的人群进行性别、年龄、用药量等进行分类来统计发生不良反应的情况。
所选取的112例不良反应病例中，男性病例55例，女性57例，由此可看出不良反应的产生与性别没有关系。
这112例发生不良反应的病例中，最小的年仅9岁，最大的患者为81岁，平均年龄为45岁。
各年龄段中，60岁以后的组别发生不良反应的比例最高，达到31.25%。
表1中是112例不良反应病例性别与年龄段的详细分布。
2 结果2.1 过敏史112例发生不良反应的患者中，8名病患曾有过家族亦或个人药物过敏的情况，比例达到7.3%。
中药注射剂的安全性及合理应用
缔 合 成 更 大 分 子 的 复 合 物 ， 而 弓起 过 敏 反 应 。 射 剂 制 备 时 ， 从 Ｉ 注 根
据 需 要 会 加 入 适 宜 附 加 剂 ， 增 溶 剂 、 菌 剂 、 痛 剂 等 。 些 附 加 如 抑 止 这
剂 进 人 人 体 后也 可能 会 和 机 体 发 生 反 应 ， 成有 害 物 质 。 生
王 德 才 等 以药 品 说 明 书 及 《 药 注 射 剂 学 》 用 药 方 法 及 用 中 的 药 规 定 为 标 准 ， ３ 例 因 不 正 确 使 用 中药 注 射 剂 致 死 的病 例 进 行 对 ９ 了统 计 分 析 。 果 表 明 ，９例 中有 １ （８ ２ ％ ） 于 用 药 剂 量 大 结 ３ １例 ２ ． １ 属 或 药 液 浓 度 高 ， 中 包 括 双 黄 连 ３例 ， 胡 ２例 ， 芎 嗪 、 方 丹 其 柴 川 复 参 、 参 、 络 宁 、 开 灵 、 根 素各 １例 。 了避 免 中 药 注 射 剂 所 丹 脉 清 葛 为 致 发 生 不 良反 应 ， 医生 应 严 格 按 照 药 品说 明 书 的 规 定用 药 。
变 或 混 浊 ， 射 给 药 后 会 影 响 疗 效甚 至 产 生 不 良反 应 。 注
中 药 注 射 剂 是 在 中 医 药 理 论 指 导 下 ， 用 现 代 科 学 技 术 与 方 采 法 ， 中 药 、 然 药 物 的 单 方 或 复 方 中 提 取 有 效 物 质 制 成 的 ， 供 从 天 可 注 入 体 内 （ 括 肌 肉 、 位 、 内 、 下 、 脉 以及 其 他 组 织 或 器 官 ） 包 穴 皮 皮 静 的灭菌制剂 ， 以及 供 临 床 前 配 制 溶 液 的 无 菌 粉 末 或 浓 缩 液 。 目前 ， 无 论 对 心脑 血 管 疾 病 、 吸 系 统 疾 病 和 肿 瘤 患 者 的治 疗 ， 是 对 急 呼 还 危 重症 患者 的 抢 救 ， 中药 注射 剂 都 发 挥 了 很 大 作 用 。 由于 临床 缺 但 少 其 与 西 药 注 射 剂 配 伍 的 知 识 和 经 验 ， 用 不 合 理 会 发 生 一 些 不 应
含绿原酸的清热解毒类中药注射剂不良反应及其机理探讨
中国卫生产业CHINA HEAL THINDUSTRY中医药注射剂是根据传统中药制剂发展出来的一种新剂型,有着用量准确、见效快、疗效好等诸多优点。
但中药注射剂在得到越来越广泛应用的过程中,其产生的不良反应也有了增加的趋势,并且引起了很多人的关注。
1临床资料收集了我院2010年3月—2011年3月期间使用双黄连注射剂、清开灵注射剂、鱼腥草注射液这三种含有绿原酸的清热解毒剂的患者身上发生的112例不良反应报告。
通过对发生不良反应的人群进行性别、年龄、用药量等进行分类来统计发生不良反应的情况。
所选取的112例不良反应病例中,男性病例55例,女性57例,由此可看出不良反应的产生与性别没有关系。
这112例发生不良反应的病例中,最小的年仅9岁,最大的患者为81岁,平均年龄为45岁。
各年龄段中,60岁以后的组别发生不良反应的比例最高,达到31.25%。
表1中是112例不良反应病例性别与年龄段的详细分布。
表1112例不良反应病例的性别、年龄分布的比例2结果2.1过敏史112例发生不良反应的患者中,8名病患曾有过家族亦或个人药物过敏的情况,比例达到7.3%。
2.2给药途径112例不良反应病例中,采用静脉注射的有109例,占总例数的97.32%;只有3例是通过肌肉注射的,占2.68%。
2.3三种含绿原酸的中药注射剂引起的不良反应所发生的系统/器官以及临床特征对112例发生不良反应的病患所进行的分别是以世界卫生组织所发布的不良反应法为依据的,共涉及到人体的6个系统。
过敏反应是其中最常见的不良反应,特别是皮肤方面的过敏。
主要特征有瘙痒、肿胀、起疹等,比例排在第二和第三的分别是消化道与心血管系统的不良反应。
双黄连注射剂是由连翘、金银花、黄芩提取物来制备的中药制剂,主要成分有绿原酸、黄酮苷、连翘苷、连翘盼等。
在临床中,使用双黄连注射剂以后发生的不良反应主要有头晕、皮疹、腹痛腹泻、呕吐以及过敏性休克。
双黄连注射剂不良反应的发生特点是反应时间不稳定,有的在使用2s 以后就发生不良反应,而有的则是在2周以后才出现不良反应。
中药注射剂安全性问题分析及对策
“虽甘草、人参，误用之害，皆毒药之类也” 徐灵胎.清代
用之不当，参术无异砒塷 王孟英.清代
中药注射剂不良反应占中药的比例
据综合文献检索数据反映：近年来不良
反应比例100有.00% 升高趋势
80.00%
77.20%
80%
60.00%
55.62%
40.00%
20.00% 6.30%
0.00%
1960~1993 1990~1999 2001~2003 2004~2007
、血栓通注射液 、黄芪注射液 、灯盏花素注射液 、咳特灵片（胶囊） 、刺五加注射液 、喜炎平注射液 、丹红注射液 、脉络宁注射液 、维银翘片（胶囊、颗粒） 、鼻炎康片
年药品不良反应病例报告中： 中成药排列前个品种中，注射剂品种有个
年严重药品不良反应病例报告中： 中成药排列前个品种中，注射剂品种有个
补益类：黄芪注射液、参麦注射液、生脉注射液 、补骨脂注射液
抗肿瘤类：康艾注射液、艾迪注射液、香菇多糖 注射液、蟾酥注射液等
退黄护肝类：半边莲注射液、茵栀黄注射液、肝 炎灵注射液、田基黄注射液、苦参注射液等
祛风止痛类：祖师麻注射液、肿节风注射液、正 清风痛灵注射液等。
目前，全国有多家企业生产已有批准文号的 中药注射剂共种（包括种单味药及个多味药 ），年销售额超过亿元，年使用量超过亿人 次。
溶血反应
注射给药的血药浓度高，溶血性成分在局部 高浓度情况下，会产生不良后果。
如含有皂苷类溶血成分或吐温等表面活性剂 的注射剂，药物进入机体后，由于免疫等因素引 起红细胞大量破坏，临床上出现贫血、黄疸、酱 油色尿，甚至危及生命。
发热反应
中药注射剂中的热原属外源性热源，是原料中或 制备过程中引入的微生物的代谢产物，这些物质 能使体温明显升高，临床表现为发热、寒颤。 其他反应 胃肠道反应、神经精神症状等。
中药注射剂不良反应的成因及安全用药分析
致过敏反应的发生。 鞣质是致敏 的主要原 因， 一旦人血 ， 能作为半
抗原 与血浆蛋 白的氨基酸结 合为高 致敏物 质 ， 诱 发 严 重 不 良反
应。 临床发现 ， 丹参注射液不 良反应主要 集中在个 别批 号 ， 经检测
发现 ， 是 由 于 制 备 时 的鞣 质 未 达 要 求 Ｉ 。 中药 注 射 剂 中普 遍 含 有 绿原酸成分 ， 如 双 黄 连 注射 液 由金 银 花 、 黄芩 、 连 翘 ３味 中药 提 取 而成 ， 金 银 花 中含 有 的绿 原 酸 是 高 致 敏 的抗 原 物 质 ， 作 为 抗 原 进 入机体可产 生高致敏反 应Ｉ 。 清 开 灵 注 射 液 中含 有 水 牛 角 、 鹿 茸 精等成分 ， 其 含 有 的异 型 蛋 白具 有 抗 原 性 ， 易引起过敏反应 。 中药 注 射 剂 不 良反 应 涉及 中药 材 中 的毒 性 成 分 问题 ， 含 有 的 某 些 成 分 毒性较大 时 ， 可 致 不 良反 应 、 后遗效应 、 继发反应 等。 如 洋 地 黄 类 强 心 苷 ］ ， 治 量 与 中毒 量 接 近 ， 若用药量掌握不 当， 极 易 产 生 不 良
中药 注 射 剂 具 有 药 效 快 、 疗效确切 等特点 ， 但 随 着 在 临 床应 用 的 日益 广 泛 ， 有 关 中药 注 射 剂不 良反 应 的报 道 也 日益 增 多 。 为 此， 笔 者 根 据 文 献 报 道 及 工 作 实 践 对 中药 注 射 剂 不 良反 应 的 特 点、 产 生 原 因 进 行 了分 析 ， 并对其 在临床的安全使用措施 进行 了 初步探讨 ， 旨在 为正 确 认 识 中 药 注 射 剂 的不 良反 应 提 供 参 考 ， 以 促 进 临 床 合理 用 药 。
中药注射剂不良反应调查分析
中药注射剂不良反应调查分析中药注射剂是以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或复方中药中提取有效物质制成的注射剂[1]。
中药注射剂已广泛应用于危重疾病的急救及感染性、心脑血管和恶性肿瘤等疾病的治疗，具有药效快、疗效确切等特点。
在国际市场上，尤其是德国等欧洲国家，植物药注射剂的生产技术和临床使用也得到了广泛的认可。
中药注射剂是我国制药产业开拓未来国际市场独具优势的项目之一，如果我国的中药注射剂能够达到欧盟等发达国家植物药注射剂的研制和生产标准，即有效纯度达98%，非有效成分也能明确，药物不良反应得到有效控制，我国中药注射剂必能成为具有中国自主知识产权和中国特色的国际产品[2]。
但随着中药注射剂品种的增多及应用的广泛，其不良反应也逐渐增多，如过敏反应、胃肠道反应、神经系统反应及肝肾损害等，有的甚至导致患者死亡[3]。
为了促进中药注射剂在临床的合理应用，本文对2008～2009中国期刊网全文数据库报道的中药注射剂不良反应文献进行整理分析，总结不良反应发生的原因，并为临床合理用药提出几点建议。
1 资料与方法利用中国期刊网全文数据库2008～2009年国内公开发行的中文医药卫生期刊进行检索，从中筛选出中药注射剂不良反应的病例报道文献52篇，共3745例，按照我国药品不良反应监测中心制定的不良反应判断标准，对所选中药注射剂不良反应进行统计分析。
2 结果2.1 2008～2009年中药注射剂不良反应分布情况（共2217例，另有1528例因年龄不详未列入表内）表2-1 2008～2009年中药注射剂不良反应分布情况年龄段男女合计构成比（%）61 349 332 681 30.7中藥注射剂不良反应大多是静脉给药引起的，而静脉滴注是儿童常用的给药途径[4]。
由于儿童特殊的生理特点，各器官尚未发育完全，药品在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程与成人有一定差别，对某些药品的敏感性也有不同；老年人因为处于身体衰老阶段，气血亏虚，脏腑功能减弱，对药物代谢能力差，容易诱发不良反应。
中药注射剂不良反应与安全性评价研究
2019Vol.20No.1自20世纪50年代开始，我国中医药工作者在中药注射剂药材提取、纯化及配制等方面均取得重大突破，其适应范围已囊括妇科、外科、内科、骨科及儿科等各个方面。
与传统中药汤剂相比较，中药注射剂既保留了传统中药辨证施治的特点，又有效结合了注射剂作用迅速、疗效确切等优势［1］。
但值得注意的是，中药方剂为复方，所含药品种类繁多，致使其制备工艺较西药更为复杂，质量欠稳定。
并且，部分注射剂还存在杂质较多、易沉淀等问题，在临床使用过程潜在危险因素较多［2-3］。
近年来，中药注射剂不良反应问题频发，例如“茵栀黄注射液事件”“双黄连注射液事件”，其安全性问题已成为业界及社会重点讨论话题。
1中药注射剂不良反应常见类型及药品品种在市面流通的中药注射剂中，几乎都出现过不良反应，部分药品甚至相当严重。
在目前所知中药注射剂不良反应中，一般不良反应以过敏反应、过敏性休克、心悸、皮疹等类型较为常见；严重报告主要涉及全身性损害、呼吸系统损害、皮肤及其附件损害等，包括过敏样反应、过敏性休克、寒战、发热、呼吸困难、胸闷、心悸、瘙痒、皮疹、恶心、呕吐等表现。
报告数量排名前五名的药品分别是：清开灵注射剂、参麦注射剂、血塞通注射剂、双黄连注射剂、银杏叶提取物注射剂；中药注射剂报告数量排名居前的类别是理血剂、补益剂、开窍剂、清热剂、解表剂、祛痰剂，共占中药注射剂总体报告的97.0%。
2不良反应原因分析2.1成分复杂中药饮片所包含成分包括生物碱、鞣质、木脂素、蛋白质、多肽及色素等，其中，蛋白质和鞣质属于制敏物质。
另外，部分植物药中含有高致敏性的绿原酸，例如，金银花、鱼腥草及栀子等清热解毒中药注射剂。
相关报道指出，双黄连注射液不良反应发生与其主要成分金银花中的绿原酸和异绿原酸密切相关，该成分具有较强抗菌、抗病毒活性，但也具有致敏作用，可诱发变态反应，是过敏反应的主要原因之一［6-7］。
在部分动物类药材中，例如水牛角、蝮蛇及羚羊角等，含有大分子化合物和异性蛋白质等具有抗原性物质，也是导致过敏反应的常见原因之一［8］。
浅谈中药注射剂的安全性
注射剂 的不 良反应 可 能 与其 辅 料 相 关 ， 因此应 加 强 辅
料 的安 全性 和辅料 与不 良反 应发 生相关 性 的研 究 。 ３ １４ 注重 上市前 安全 性 评价 中药 注 射 剂研 制 中 ．．
进入 机体 后 ， 可成 为抗原 或半 抗原 ， 刺激 机体 产生 相应
２ 中药注 射剂 不 良反应产 生 的原 因分 析 ２ １ 与患 者 的体 质 性 别 年 龄及 伴 发 疾 病有 关 中药 ．
人 们 对 中药注 射剂 的 临 床 使用 量 也 在 迅 速 增 长 ， 中药
注射 剂 已经成 为 临床疾 病治疗 的独特 手段 。 中药 在我 国的应 用 有着 几 千 年 的悠 久 历 史 ， 中药 注射 剂是 现代 中药 的 一 个新 剂 型 ， 的广 泛 应 用 促 进 它 了我 国中医药 事业 的发 展 。但 近 几年 中药 注射 剂 的质 量 安 全事 件频 发 ， 据显 示 ， 数 中药 注射 剂不 良反 应 的发
规 定进 行必 需 的药 理 学 、 性 毒 性 、 急 长期 毒 性 、 剂 安 制 全 性等 试验 研究 。除 此 之外 ， 应 根 据 中药 注射 剂 不 还 良反应 中过 敏反应 比例 高 的特 点 ， 行 全 身 主动 过 敏 进 试 验 和被动 皮肤过 敏 试 验 ， 并根 据具 体 药 物 的作 用 特 点 选择 适宜 的过敏 试验 方法 。
光 明中医２ １ ０ １年 １ Ｏ月 第 ２ ６卷 第 １ ０期
Ｃ Ｇ Ｍ Ｏ ｔ ｅ ０ １Ｖ ｌ ６ １ Ｊ ＭＣ ｃ ｂｒ １ ． ｏ ２ ．０ ｏ ２
・２ ２ １ ５・
浅谈 中药 注 射 剂 的安 全 性
马红 英‘ 刘亚 平。
摘要： 近些年， 中药注射剂产业的发展和应用促进了中医药的快速发展 ， 但其安全性也 Ｉ 起人们的极大关注。本文总结 了中药 注射剂常见的不良 反应及易发生不良反应的原因， 并对如何减少中药注射剂不 良 反应的发生， 提出了一些防治措施， 以保障中药注
中药注射剂安全性问题及对策
中药注射剂安全性问题及对策标签：中药注射剂；安全因素；研发思路中药注射剂是根据中药理论及中医临床实践证明确有疗效的药物或方剂，经提取和纯化制成的一种新剂型。
中药注射剂改变了中药传统的给药方式，药物直接进入肌肉或血液，发挥药效较快，便于临床应用，特别是在急重症及疑难疾病的治疗中取得了显著的临床疗效。
然而，近年来逐渐增多的不良反应事件，使民众对中药注射剂的质量甚至疗效产生了质疑?因此，开展中药注射剂不良反应调查分析，提出解决问题的思路与技术就显得十分必要。
1 中药注射剂安全性分析由于中药注射剂成分复杂，不少品种的有效成分尚不清楚，加之中药注射剂的组成多为复方，给产品制备和质量控制带来不少困难，严重影响了中药注射剂的临床安全性。
笔者通过调研分析，发现中药注射剂的不良反应与以下几个因素有关。
1.1 患者患者的个体差异是导致中药注射剂不良反应的首要因素[1]。
1.1.1 体质由于中药中含有蛋白质等成分，具有产生变态反应的基础，少数过敏体质的患者用了中药注射液后会产生严重的不良反应，甚至死亡。
有报道，复方丹参注射液引起的104例不良反应患者中有变态反应史的18例，其中17例有对其他药物（青霉素、链霉素、706代血浆等）发生变态反应的病史，1例患者在口服复方丹参片时曾发生口腔溃疡，但未予重视，数月后应用复方丹参注射液静脉滴注，导致过敏性休克[2]。
1.1.2 年龄与性别不同年龄、性别的个体对药物的吸收、分布、排泄和代谢不同。
一般来说，女性比男性的不良反应发生率高。
小儿尤其是新生儿和婴幼儿各系统器官功能不健全，肝脏对药物的解毒作用及肾脏对药物的排泄能力低下，肝酶系统及血脑脊液屏障发育尚未完善，因而易发生不良反应。
老年人的不良反应发生率较青年人高，且随着年龄的增加而增加，其原因与多种因素有关，如肝、肾功能减退，靶器官对某些药物的敏感性增高；另外，老年人一般病种较多，合并用药也多，导致不良反应的发生几率增加。
1.2 生产过程目前，我国中药注射剂在生产过程中与安全性相关的因素主要有以下几方面[2]。
3种含绿原酸的中药注射液的稳定性研究
3种含绿原酸的中药注射液的稳定性研究刘向荣;赵宝玲;周莉华【摘要】目的观察3种含绿原酸的中药注射液的稳定性.方法参考药品质量标准和中药、天然药物稳定性研究技术指导原则.分别观察清开灵、双黄连、茵栀黄注射液中绿原酸的加速稳定性和长期稳定性.结果 3中含绿原酸的中药注射液的加速稳定性和长期稳定性均符合药品质量标准,但绿原酸的含量均有下降,配置液中不溶性微粒增加.结论含绿原酸的中药注射液稳定性结果虽然符合药品质量标准,但绿原酸含量下降明显.【期刊名称】《江西医药》【年(卷),期】2012(047)004【总页数】3页(P343-345)【关键词】中药注射液;长期稳定性;加速稳定性;绿原酸【作者】刘向荣;赵宝玲;周莉华【作者单位】330006南昌,江西省人民医院药剂科;330006南昌,江西省人民医院药剂科;330006南昌,江西省人民医院药剂科【正文语种】中文【中图分类】R286绿原酸(chlorogenic acid，CA)在众多的中药注射剂中存在，有着广泛的药理作用，但是它又是一种可疑的致敏物质。
在清热解毒类的中药注射剂处方中，金银花、忍冬藤、鱼腥草、茵陈、栀子等药材均含绿原酸。
我们选择了其中3种临床应用比较广泛的含绿原酸的中药注射液(清开灵注射液QKL、双黄连注射液SHL、茵栀黄注射液YZH)，参考药品质量标准和中药、天然药物稳定性研究技术指导原则，分别考察3种含绿原酸的中药注射液的加速稳定性和长期稳定性研究后样品的外观性状、pH、绿原酸含量以及与规定的输液配置后不溶性微粒数，为含绿原酸的中药注射液的临床应用、生产科研、新药开发提供参考。
1 材料与方法1.1 仪器与试药1.1.1 仪器Agilent 1100型高效液相色谱仪，包括四元梯度泵、在线脱气机、自动进样器、柱温箱和紫外检测器(美国安捷伦科技有限公司)；Sartorius BP211D电子天平(德国Sartorius公司)。
pHS-25数显pH计(上海精密科学仪器有限公司)；调温调湿箱(上海实验仪器厂有限公司302A型)。
关注中药注射剂安全性问题
Ｊｕ ａ ｏＣ ｉ －印ａ ｒｎｓｉ Ｈ ｓｉｌ０７ ｕ，ｏ２．ｏ 中 日 ｏｒ ｌｆ ｈ ａＪ ｎＦｅｄｈ ｏ ｔ， ０ ｎ １ １ ． ｎ ｎ ｉ ｐ ｐ ａ２ Ｊ Ｖ ． Ｎ ３ 友好 医院学报 ２ ０ 年第 ２ 卷第 ３ ０７ １ 期
不 良反应 的 ７ ＿ 。 １％ ３ 鉴 于 中 药注 射 剂 频 繁 地 发 生 严 重 不 良反 应 ． 近 几 年
型 贵 。 在 应 用 中 要 用 注 射 器 或 输 液 器 ． 需 要 有 专 业 技 能 还 的 医 师 或 护 理 人 员 才 能 实 施 注 射 ，对 于 使 用 后 注 射 器 、 针 头 等 特殊 废 物 的管 理 也 需 要 资 金 一 次 不合 理 的注 射 加 重 了 患 者 的 负担 ． 加 重 了 患者 及 其 家 属 的 痛苦 更 ２ 常 见 不 良反 应原 因分 析 １１ ２ － ３ ２１ 提 取 工 艺 及 质 量 标 准 ． 由 于 中 药 注 射 剂 成 分 复 杂 ． 取 工 艺 较 复 杂 ． 备 过 提 制
程 中混 杂 的 微 量 不 纯 成 分 可 能会 引 发 过 敏 反应 如 具 有较
国 家 药 品 不 良反 应 监 测 中 心 为 保 证 临 床 用 药 安 全 ， 《 在 药
品 不 良反 应 信 息 通 报 》 中通 报 了 清 开 灵 注 射 液 、 黄 连 注 双
射 剂 、 根 素 注 射 液 、 琥 宁 注 射 液 、 脉 注 射 液 、 腥 草 葛 穿 参 鱼
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常用中药注射剂的安全质量分析
常用中药注射剂的安全质量分析中药注射剂是指以中药为原料，经中药提取、加工、制备成溶液或粉针剂等剂型，最终以注射方式给予患者用于治疗疾病的中药制剂。
中药注射剂的成分复杂，药效强大，是许多疑难病症的救命药物。
然而，如何确保中药注射剂的安全质量，是制约其应用的重要因素。
一、中药注射剂的安全性1、毒性学评价：中药注射剂的毒性和副作用对人体的影响是非常关键的。
甚至一些中药注射剂存在于严重的毒性反应，比如说出现肝肾功能损伤和病变，因此必须要进行毒性学评价。
2、药效学评价：中药注射剂药效评价是衡量其临床疗效的重要依据。
药效学评价一方面包括中药注射剂的药理作用机制，另一方面是中药注射剂的实验室和临床药效研究。
3、质量控制：中药注射剂的生产过程需要遵守GMP规定，并且必须对中药注射剂的制备、贮存、输送，以及药液对人体的反应都进行质量控制。
4、药物相互作用：中药注射剂与其他医用药品之间存在相互作用现象。
因此，对于患者将进行多种药品治疗，且同时应用中药注射剂者，需要评估其安全性和对药效的影响。
二、中药注射剂常见的质量问题1、残留有害物质：中药注射剂中的残留有害物质，如酚、硫酸铵等，有可能会对患者产生不良反应，甚至危及生命。
2、细菌感染：由于中药注射剂是无菌制剂，因此生产过程中需要注意环境卫生，以免细菌或霉菌侵入造成细菌感染。
3、配方不符：由于药材来源、加工工艺等方面问题，中药注射剂的配方会存在一些变化，导致药物的量、品质和成分与处方不符，从而影响疗效甚至引起中毒现象。
4、稳定性：中药注射剂在制剂后会经过输液管道输送输到患者身体内，需要经过多个环节的贮存和输送过程，稳定性是保证中药注射剂药效的重要保障。
三、中药注射剂的安全质量评价中药注射剂的安全质量评价包括理化检测、药代动力学研究、毒性学评价、临床试验等多个环节。
1、理化检测：毒物的含量、细菌的数量和毒素的成分都可以通过理化检测的方法获得。
2、药代动力学研究：药代动力学研究通过血药浓度、分布、代谢和排泄等指标研究药物在体内的代谢和作用。
最新分析中药注射剂存在的问题及处理
中药注射剂存在的不良现象及处理方法1 分析中药注射剂存在的问题近几年来，中药注射剂在临床应用显著增加。
由于中药注射剂在原料、生产工艺、质量控制等方面存在一些问题，因此，在临床使用中存在一些安全性问题。
1.1 药材原料问题中药材质量常常受到栽培技术、产地、环境、炮制方法、运输过程、储存条件等方面一些影响，易造成质量不稳定。
进而导致中间体和终产物质量出现问题，因此，原料成为影响中药注射剂内在质量和安全性问题之一。
1.2 刺激性问题中药注射剂有效成分具刺激性，如黄芩中的绿原酸、药材中的挥发油，都可对局部产生刺激作用，而引起疼痛。
中药材中多量鞣质由于形成鞣酸蛋白吸收困难，因此多次注射局部组织就有可能由硬结而坏死造成无菌性炎症。
1.3 澄明度问题中药成分复杂，在生产过程中的杂质未除净，尤其是鞣质、树脂等形成了胶体分散物，由于胶体陈化而呈现混浊或沉淀。
1.4 pH值人体血液的pH值为7.4左右，因此要求注射液的pH值应与血液相等或接近，注射液偏酸或偏碱都会产生疼痛或组织坏死等副作用，故pH值一般列为质控必须检查的项目。
上述检品经检测pH值不合格的有红花注射液、参芪扶正注射液、柴胡注射液、复方苦参注射液、清开灵注射液[3]等。
1.5 有效成分的溶解度问题中药注射剂的有效成分是应用植物化学提取分离得到的。
但很多情况下，有效成分不溶于或难溶于水，这不仅给制备注射剂带来困难，而且影响疗效。
1.6 质量标准问题现行的质量标准欠完善，不能充分保障中药注射剂的安全。
大多数中药注射剂缺乏明确的质量指标，所以存在着因药材质量、工艺生产条件的影响，产生质量不稳定，进而影响疗效。
1.7 其他含量测定方法科学性不强且含量测定、可控指标少。
2 探讨中药注射剂常见的不良反应药品不良反应(Adverse Drug Reaction，ADR)是指合格药品在正常用法、用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。
在20世纪80年代由传统中药引起的ADR就有相关报道，但未引起足够重视。
中药注射剂存在的问题及对策分析
中药注射剂存在的问题及对策分析中药注射剂在临床危重患者及某些疑难杂症等疾病中发挥着重要而独特的作用，但其质量问题及临床上不科学合理使用，导致中药注射剂在临床应用中出现了包括溶血、过敏和刺激性等在内的较多不良反应，限制了其在临床上使用范围及临床疗效的安全性，现就我国中药注射剂存在的问题进行研究总结，并提出相应的解决对策，以作为中药注射剂的研究与应用提供新的思路。
标签：中药注射剂；中医药理论；质量控制；安全性中藥注射剂是以中医理论为指导，采用现代制药技术，将天然中药的单方或复方中有效物质提取并制成可注入机体内的灭菌制剂。
我国中药注射剂在近年来发展迅速，目前，主要用于临床上各种心脑血管疾病，肿瘤疾病等各种急症和重症的治疗，同时也用于类风湿等一些疑难杂症的治疗，目前，其在某些疾病的治疗中发挥了重要优势作用，具有广阔的发展前景[1]。
但由于中药注射剂制备工艺相关对后，其成方颇为复杂，而且质量标准可控性差，致使许多不良反应事件频频发生。
结合本科多年的临床经验及参阅大量文献报道，现将中药注射剂存在的问题及其可行的解决方案报道如下，以供参考和交流。
1 中药注射剂存的在问题1.1 中药注射剂成在的物质基础问题与中医理论问题中药注射剂的原料目前主要包括有效成分、有效部位和总提取物3种类型，前两者相比总提取物而言，质量易于控制，药效也比较稳定，但为了发挥多成分，多靶点的综合效能，我国目前临床上中药注射剂多以总提取物为原料，由总提取物或有效部位配制而成的中药注射剂基本可以代表中药或复方的整体效能，适应于辨证审因、辨证用药的需要，能体现中医药防病治病的特色[2]。
而有效成分和有效部位提取制成的中药注射剂仅占全部品种的18%左右，而且经国家正式批准且在生产销售的80%的中药注射剂由1～3味药制成，化学成分复杂，基础研究薄弱，这些均给中药注射的质量控制增加了难度[3]。
1.2 中药注射剂的应用及常见不良反应中药注射剂在我国主要有清热解毒药、心血管类药和抗肿瘤类药物等，其中心血管类药物在临床上应用最广泛。
含绿原酸的清热解毒类中药注射剂不良反应及其机理探讨
含绿原酸的清热解毒类中药注射剂不良反应及其机理探讨李钦，张信岳，陈国神*(浙江省医学科学院，杭州310013)摘要：目的对3种含绿原酸的清热解毒类中药注射剂不良反应进行探讨。
方法收集国内外公开发表的有关报道，对其不良反应进行归纳、分析、总结。
结果3种中药注射剂均含有绿原酸成分，但是绿原酸是否为致敏原，以及所引起的不良反应是过敏反应还是类过敏反应，学术界尚存在不同的看法。
结论正确评价绿原酸在中药注射剂不良反应中的地位并予以合理使用，以及进一步区分过敏反应和类过敏反应是目前亟待解决的问题。
关键词：绿原酸；双黄连注射剂；清开灵注射剂；鱼腥草注射液；不良反应中图分类号：R994.11 文献标志码：B 文章编号：1007-7693(2009)07-0555-04Adverse Effect and Mechanism of Chlorogenic Acid in Clearing Heat and Detoxication Traditional Chinese Medicine Injections作者简介：李钦，女，硕士生，研究实习员 Tel: (0571)88215600 E-mail: qindai_1981@ *通信作者：陈国神，男，研究员Tel: (0571) 88861093 E-mail: immtddscgs@ 中国现代应用药学杂志2009年7月第26卷第7期Chin JMAP, 2009,July V ol.26 No.7 ·555·LI Qin, ZHANG Xinyue, CHEN Guoshen (Zhejiang Academy of Medical Sciences，Hangzhou 310013, China) ABSTRACT:OBJECTIVE To discuss the adverse effect and mechanism of chlorogenic acid in three clearing heat and detoxication traditional Chinese medicine injections.METHODS Adverse effect and mechanism of chlorogenic acid were reviewed by collecting and summarizing the related reports in China and abroad.RESULTS All the three kinds of Chinese medicine injections contain chlorogenic acid, but there are different points of view on whether chlorogenic acid is the original sensitizer and whether it causes allergic reaction or anaphylactoid reactiona.CONCLUSION It is important to evaluate adverse effect of chlorogenic acid in traditional Chinese medicine injections and distinguish the allergic reaction and anaphylactoid reaction.KEY WORDS:Chlorogenic acid；Shuanghuanglian injection；Qingkailing injection；Houttuyfonate injection；adverse effect中药注射剂是指以中医理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的，供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制溶液的粉末或浓溶液的灭菌制剂。
通关藤注射液UPLC测定绿原酸含量方法学研究
通关藤注射液UPLC测定绿原酸含量方法学研究通关藤注射液是一种常见的中药注射剂，被广泛应用于临床治疗。
其中的有效成分绿原酸具有抗炎、抗菌、抗氧化等多种药理作用，因此对通关藤注射液中绿原酸含量的测定方法研究具有重要意义。
本文旨在通过UPLC（超高效液相色谱）技术研究通关藤注射液中绿原酸的含量，并建立一种准确、快速、可靠的测定方法，为中药注射剂的质量控制提供参考。
一、研究背景目前国内外已有不少研究针对通关藤注射液中绿原酸的含量进行了测定，常用的方法包括高效液相色谱法、紫外分光光度法、高效液相色谱-质谱联用法等。
传统的测定方法存在分析时间长、耗费溶剂多、分离效果不理想等问题，因此迫切需要建立一种更加高效、准确的绿原酸含量测定方法。
本研究将采用UPLC技术，结合绿原酸的特性和通关藤注射液的药理作用，对绿原酸的含量进行测定，并建立相应的分析方法，为通关藤注射液的质量控制提供参考。
二、实验方法1.实验仪器和试剂仪器：Waters ACQUITY UPLC H-Class超高效液相色谱仪色谱柱：BEH C18柱（2.1mm×50mm，1.7μm）流动相：甲醇-0.1%磷酸水溶液（35:65）洗脱溶剂：甲醇试剂：绿原酸标准品（纯度≥98%）；通关藤注射液样品2.实验步骤（1）色谱条件设置柱温：30℃流速：0.3mL/min检测波长：280nm进样量：2μL（2）样品制备取通关藤注射液10mL，加入10mL乙腈，振荡混合10分钟，离心沉淀，取上清液备用。
（3）建立绿原酸的标准曲线取绿原酸标准品，分别配置成不同浓度的溶液，进样测定，并绘制标准曲线。
（4）样品测定将通关藤注射液样品进样，测定其中绿原酸的含量，并进行定量分析。
三、结果与分析经过实验测定，得到通关藤注射液中绿原酸的含量为Xmg/mL（以样品中绿原酸的峰面积为参考值进行定量计算），相对标准偏差为X%。
通过建立绿原酸的标准曲线，得到了标准曲线的线性范围、相关系数和回归方程，验证了该方法的准确性和灵敏度。
中药注射剂安全性问题探讨
中药注射剂安全性问题探讨发表时间：2012-09-27T16:52:14.577Z 来源：《医药前沿》2012年第10期供稿作者：徐俊[导读] 中药注射剂在临床的应用中不合理。
主要体现在用药、剂量、溶媒的选择上以及配伍禁忌和药物的相互作用方面。
徐俊 (宜兴市周铁医院江苏无锡 214261)【摘要】中药注射剂已经在我国的医学临床上得到了较为普遍的应用，并且中药注射剂的疗效评价标准与不良反应监测，随着我国药品监督管理机制的不断成熟和完善也再不断加强，中药注射剂的不良反应报告也在日益增多。
本文通过分析中药注射剂的特点及发展现状，从中药注射剂安全性评价角度提出相关风险因素和控制措施，从而为提高中药注射剂安全性提供技术支持。
【关键词】中药注射剂安全性问题措施【中图分类号】R961.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）10-0081-02 我国的传统中医药材，经过提取、纯化之后所制作成的能够注射或滴注到人体内的乳状液、溶液、以及供临用前配制成的浓溶液、溶液的粉末等无菌药品制剂就是中药注射剂。
与其他通过煎制内服的中药相比，疗效准确、起效快、疗程短是中药注射剂所具有的优点。
这些优点很适宜应用到重症、急症以及一些疑难杂症当中，并且其作用和疗效是其他种类中药制剂所不可比拟和相提并论的。
近年来，中药注射制剂在医学临床上越来越多的得到应用，但应用面的广泛，以及应用技术的不成熟等原因，造成了很多中药注射剂所引发的不良反应以及医疗事故等现象，从而使得患者和医护人员对于中药注射剂的应用都存在着很大程度的隐忧。
根据相关部门的资料统计，我国目前临床上应用比较广泛的中药注射剂约有110多种，其在中药制剂中的总占有量还不到5%，但是由中药注射剂所引发的不良反应却占整体中药所引发不良反应的70%，因此可以看出，中药注射剂在应用的安全性上存在着十分严重和深刻的问题，必须要引起患者和医疗单位的大力重视。
以下对我国当前中药注射制剂所存在的安全性问题、引发问题的因素以及解决措施进行分析探讨。
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发布日期20061024栏目共性问题>>全部标题含绿原酸中药注射剂的安全性问题研究总结报告作者administrator部门正文内容编者按：为进一步促进药品技术审评工作的开放性，进一步有效整合社会资源，搭建与业内同道交流、讨论问题的互动平台，我中心于2006年4月在网站上公布了第一批与申办人共同研究的“共性问题”。
第一批发布的“共性问题”有：1、输液品种和水针品种的灭菌工艺的问题；2、含绿原酸中药注射剂的安全性问题；3、透皮吸收促进剂在皮肤外用制剂中的问题。
这些问题分别来自于中药、化药审评中在某一领域具有一定普遍性或某一专业现阶段较为突出存在的问题。
第一批共性问题发布后，陆续收到了来自研发一线的研究者、生产者提出的诸多回馈意见和建议。
我中心有关部门认真研究了大家的回馈意见，并再次进行了文献调研，在此基础上结合审评实际，形成第一批“共性问题”阶段性研究总结。
有些阶段总结是基于问题中的重点关注环节进行总结的，有些是基于现阶段对此问题的认识进行总结的，无论何种总结方式其目的旨在与广大业内同道进行更加深入的讨论交流，分享我们对此问题的认识。
需要说明是，日前所形成的阶段性研究结果，仅代表中心现阶段对该问题的认识，并非定论性研究成果，亦非技术要求。
以网站这一平台同步公布与申办人共同研究的“共性问题”是一种新探索。
第二批共性问题现已在中心网站发布。
今后中心还将就审评工作中发现的一些普遍性问题与申办人以多种有效的形式加以研究，竭诚希望广大从事药品研发和注册的业内同道，积极参与上述讨论，提出您对这些问题的意见和建议。
让我们大家共同努力，为推动我国药品研究与评价，为保证公众用药安全有效，促进医药事业健康协调发展，做出我们应有的贡献！近些年来，中药注射剂的安全性问题引起广泛的关注，不良反应中变态反应占了很大的一部分比重，寻找引起不良反应的原因是亟待解决的问题。
绿原酸在众多的中药注射剂均中均存在，有着广泛的药理作用，但是它又是一种可疑的致敏物质，因此如何考虑绿原酸的利和弊、关注绿原酸的安全性问题，是研发者、生产者和审评人员均应关注的问题。
在这种情况下，我们将含绿原酸中药注射剂的安全性问题研究其作为共性问题于2006年4月在网上发布，引起了研发者的关注。
现根据我们对文献的总结、网上的反馈意见，对该课题研究进行阶段性总结。
（一）绿原酸概况1、绿原酸的结构绿原酸（Chlorogenic acid，以下简称CA），分子式：C16H18O9，分子量：354.30，是由咖啡酸（Caffeic acid）与奎尼酸（Quinic acid，1-羟基六氢没食子酸）生成的缩酚酸，异名咖啡鞣酸，系统名1，3，4，5-四羟基环己烷羧酸-（3，4-二羟基肉桂酸酯），化学名3-O-咖啡酰奎尼酸（3-O-caffeoylquinic acid），是植物体在有氧呼吸过程中经莽草酸途径产生的一种苯丙素类化合物。
绿原酸结构式：绿原酸由奎尼酸和咖啡酸缩合而成，根据咖啡酰在奎尼酸上的结合部位和数目不同，从理论上讲，单咖啡酰奎尼酸和二咖啡酰奎尼酸所组成的绿原酸异构体共有10种，分别为：1-咖啡酰奎尼酸、3-咖啡酰奎尼酸、4-咖啡酰奎尼酸、5-咖啡酰奎尼酸、1，3-二咖啡酰奎尼酸、1，5-二咖啡酰奎尼酸、1，6-二咖啡酰奎尼酸、3，4-二咖啡酰奎尼酸、3，5-二咖啡酰奎尼酸、4，5-二咖啡酰奎尼酸。
但到目前为止，从植物中发现的绿原酸异构体有如下：绿原酸（3-咖啡酰奎尼酸）、隐绿原酸（Band510）（4-咖啡酰奎尼酸）、新绿原酸（5-咖啡酰奎尼酸）、异绿原酸A（4，5-二咖啡酰奎尼酸）、异绿原酸B（3，4-二咖啡酰奎尼酸）、异绿原酸C（3，5-二咖啡酰奎尼酸）、莱蓟素（1，3-二咖啡酰奎尼酸）。
[1]2、绿原酸的理化性质绿原酸半水合物为白色或微黄色针状结晶，在110℃时变为无水物，与稀盐酸共热产生咖啡酸，熔点208℃，比旋光度[α]D=35 2°(C=28)。
绿原酸在25℃时水中溶解度约为4%，易溶于乙醇、丙酮、甲醇等极性溶剂，微溶于乙酸乙酯，难溶于三氯甲烷、乙醚、苯等亲脂性有机溶剂。
绿原酸是由咖啡酸与奎尼酸形成的酯，其分子结构中有酯键、不饱和双键及多元酚三个不稳定部分。
在从植物提取过程中，往往通过水解和分子内酯基迁移而发生异构化。
由于绿原酸的特殊结构，决定了其可以利用乙醇、丙酮、甲醇等极性溶剂从植物中提取出来，但是由于绿原酸本身的不稳定性，提取时不能高温、强光及长时间加热。
绿原酸的供试液放置于棕色瓶、冰箱（2℃）保存时最为稳定。
[2]3、绿原酸的分布绿原酸在植物中广泛分布，从高等双子叶植物到蕨类植物均有报道,但含量较高的植物不多，主要存在于杜仲科、忍冬科忍冬属Lonicera L.、菊科蒿属Artemisia L.植物中，包括杜仲、金银花、向日葵、继花、咖啡和可可树等。
4、绿原酸的药理作用绿原酸被认为是众多药材和中成药抗菌解毒、消炎利胆的主要有效成分，通常被作为定性甚至定量的指标。
据报道，绿原酸的主要生物活性有（1）对透明质酸酶及葡萄糖-6-磷酸酶的抑制作用；（2）对自由基的清除及抗脂质过氧化作用；（3）抗诱变作用；（4）保肝利胆作用；（5）抗菌、抗病毒及解痉等作用。
（二）含绿原酸的中药注射剂概况在清热解毒类的中药注射剂处方中，以下的药材均含绿原酸：金银花、忍冬藤、鱼腥草、茵陈、栀子等。
我们曾对目前已上市的呼吸系统中药注射剂进行分析，统计了20个复方制剂，药味出现频率以金银花（或其提取物）最高，共有12个，占60%，鱼腥草、栀子等也有较高频率，说明含有绿原酸类成分的药味出现频次较高。
近些年来中药注射剂的不良反应报道较多，对已上市的17个呼吸系统中药注射剂进行文献分析，不良反应最多者为过敏反应，占报道文献的约90%。
而且过敏反应也表现多样，程度不一，如皮肤瘙痒、皮疹、药热、心慌、胸闷、过敏性哮喘、急性肺水肿，严重者过敏性休克，直至死亡。
（三）绿原酸致敏性研究概况2006-4-11在CHKD期刊全文库以“绿原酸”为关键词进行检索，时间范围为1994-2006，共检出583篇，其中药效5篇，药代相关3篇（含一篇与氨苄青霉素作用的药代相互影响）、综述3篇（2篇非针对绿原酸而针对中药注射剂的不良反应），无一篇真正毒理研究文献。
检索国外文献，目前多为药效研究报道，如对免疫功能的影响、抗炎作用、抗诱变、心血管、保肝利胆、抗菌、抗病毒等方面。
关于绿原酸致敏性的研究，国外研究集中在20世纪60年代，此后基本无报道。
国内则无相关报道。
研究绿原酸致敏性的起因在于暴露于咖啡豆粉尘中的咖啡厂工人经常发生呼吸道哮喘、鼻炎或皮炎，进而引起大家兴趣，对引起过敏反应的原因进行了一系列的研究。
分析文献，主要为两个研究小组——加拿大的Freedman研究小组和美国的Layton研究小组对绿原酸的致敏性进行了研究，并在1961-1968年期间发表了一系列文献。
以后对此问题基本无报道。
该两小组对于绿原酸是否为变应原呈相反的两方面意见，前者认为是变应原，而后者认为不是变应原。
Freedman等人通过研究认为：绿咖啡豆的水提取液高度致敏，皮肤直接接触0.02-5ml的水溶液（含5mgm/ml）中产生明显的阳性水疱和红斑反应，水提取液通过Sephedex G-25柱进行分离，发现中间部分可产生强烈的被动转移阳性反应，通过三氯化铁反应认为，致敏性活性物质中存在高浓度酚类化合物。
对已知的咖啡中的酚类化合物进行了系统的评价，将可疑化合物注入已知对绿咖啡过敏的10个工人的皮肤中，只有绿原酸产生了阳性反应，在试验者中1μmg的CA足以引起水疱和吞噬细胞突起的红肿反应。
交叉中和试验则表明，绿咖啡的抗体可被CA中和，试验者认为该结果提示CA可能是绿咖啡中的主要过敏原[3]。
因CA广泛存在于多种植物中，Freedman等人对其他含CA的植物蓖麻子和橙子进行了研究，蓖麻子有致敏性，如呼吸道症状、荨麻疹等，有报道称对于咖啡粉尘过敏的病人对蓖麻油也产生皮内阳性反应，对蓖麻油和绿咖啡过敏的大部分病人，对橙子也产生阳性的皮内反应。
通过纸层析和红外色谱分析方法进行研究，认为CA也是蓖麻油和橙子中的组分，CA可与蓖麻油和橙子水提取得到完全的交叉中和反应[4]。
对于口服CA常不引起过敏而静注或吸入引起过敏的现象，经过研究表明志愿者或家兔口服给予含绿原酸的浓黑咖啡，血中未检出CA，但家兔静注给药血中则可检出CA，因此推测CA进入哺乳动物组织通过胃肠道不能直接到达循环血，可能在肠中破坏或转化[5]。
对CA的过敏性进一步研究，家兔以CA-弗氏佐剂联合物致敏表现出明显的抗体形成，而仅以CA（不与弗氏佐剂结合）不产生抗体形成，对致敏的家兔进行皮内试验，可见Arthus型反应，ASA试验则表明致敏家兔心内注射CA攻击产生不平静、极度呼吸困难直到死亡，PCA试验（心内注射药物进行攻击）则表明当抗血清稀释度为1：10、1：100、1：1000时产生反应，稀释度为1：5000、1：10000不产生反应。
因CA 为小分子物质，对于其致敏机理认为与磺胺嘧啶、氯胺-T等类似，即是半抗原物质，进入体内与蛋白结合，而产生致敏活性。
[6]对CA是否有致敏性持反方观点的主要为Layton研究小组。
他们在猴身上进行试验，2只猴子在蓖麻子过敏病人血清被动致敏部位以1%浓度CA进行攻击或以5%绿咖啡提取固形物溶液进行攻击，未产生反应，随后注入蓖麻子蛋白则产生明显反应；豚鼠身上进行的PCA反应试验也表明对CA、绿咖啡或脱敏的蓖麻油饮食未产生反应，而以蓖麻油子蛋白和大荨麻蛋白攻击可在豚鼠身上立即引起阳性反应，通过这些试验，Layton等人认为被动转移蓖麻子抗体血清的部位缺乏对CA和绿咖啡的反应，提示CA不是蓖麻子过敏的重要因素[7]。
他们对绿咖啡的过敏性进行了研究，认为对蓖麻子蛋白在1：100000稀释度下临床皮肤划痕试验阳性结果病人身上，只在2/9对1：100稀释度的绿咖啡提取物表现出强的阳性反应，而对1：100的重结晶的绿原酸均未产生明显的皮肤反应；将敏感病人血清被动转移至猴，对于CCDCA（通过200管反向逆流制备而来）或MSCA（通过绿原酸的无水甲醇可溶部分制备而来）无反应，而对粗绿原酸样品有反应，5mg的绿咖啡的不扩散性的渗出物在所有对留存的绿咖啡过敏的病人的血清均产生强烈的反应[8]。
进一步研究表明，采用化学分析方法如NMR等分析成分，认为CCDCA为CA，因此认为CA不是过敏原，采用法国和加拿大病人抗血清被动转移的P-K试验，对任何CA样品的可扩散者不产生反应，但是从绿原酸中分离而来的不扩散性的污染物（contaminant）对绿咖啡过敏者的P-K试验可产生过敏，因此认为纯CA和绿咖啡中的扩散性物质不是过敏原，导致过敏者是绿原酸中分离而来的不扩散性的污染物（contaminant）[9]。