中药注射剂安全性再评价技术要求药学部分--田恒康
关于中药注射剂安全性及再评价的探讨
督， 建立和 完善 中药材 质量评 价体 系。
２ 处 方 组 成
中药 注 射 剂 的 处 方 通 常 比 较 复 杂 。 目前 我 国列 入
２０ ０ ６年初 ， 国政 协 的 ２ 全 ０位 医 药 卫 生 界 委 员 就 联 合
性再 评价工 作 的通 知 》 附件 《 和 中药 注射 剂 安 全 性 再 评价 工作方 案》 等 。这 些 管理 办 法 和措 施 的出 台 无 疑对提 高 中药 注射剂 的安 全性 和公众 安全使 用 中药 注射 剂具有 十分 重要 的实际 意义 。 本文 现结合 药 品法 规准 则及有 关 资料对 中药 注射
国家标准 的 中药 注射剂 有 １９种 ， 中 ５ ０ 其 ０种 为复方 制 剂 ， ３ 以上 中药 的注 射剂 有 ３ 含 种 ４种 ， 的注 射剂 所 有 含 中药多 达 ７～１ ０种 。就 中药 单 味 药而 言 ， 其化 学 成 分 就较 复杂 ， 则 １ 少 ０余 种 ， 则几 十种 ， 多 复方 制剂 的成
Ｋｅ ｒ ｓ Ｃ ｉｅｅｈ ｒａ ｄｃｎ ｎｅ ｔ ｎ；ｓｆｔ ；ｒ－ｖ ｌａｉｎ ｙｗｏ ｄ ： ｈｎ ｓ ｅｂ ｌｍｅ ｉｉｅｉｊｃｉ ｏ ａｅｙ ｅｅ ａｕ ｔ ｏ
中药 注射剂 的严 重 不 良反 应 和严 重 不 良事 件 ， 近 年 不时有 所发生 ， 其安 全性 受到各 界 的广泛关 注 ， 府 政
中 药 注册技术要求及申报资料的整理(药学部分)
2.处方
名称书写规范 药味排列有序 处方量以出成品1000单位计
3、制法
写出全过程 列出关键技术条件 控制半成品质量
制法（wk.baidu.com例）
制法：以上七味，A部分药材粉碎成细粉，备用;B部 分药材用6倍量70%乙醇回流提取二次，每次2小时， 合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对 密度为1.24 - 1.26（80℃）的清膏。药渣与C部 分药材加8倍量水煎煮二次，每次1.5小时，合并 煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.24 - 1.26 （80℃）的清膏。合并上述二种清膏，加入药材 细粉，混匀，60℃减压干燥，粉碎，过80目筛， 加入10%淀粉，混匀，用80%乙醇制粒，干燥，装 入胶囊，制成1000粒，即得。
评价工艺路线 评价工艺参数 转移率
指标成分的选择
应与药理作用相吻合 尽可能兼顾其他成分 检测方法较成熟
评价工艺的要素
（五）提取工艺研究
常用的提取方法 方法选择的依据 技术条件的确定
水平
表（1）三因素三水平设计
A时间
B溶剂量
C提取次数
（小时） （倍）
（次）
1
1
3
1
2
2
4
2
3 实验号
性质选择不同的精制方法 根据药物性质不同选用不同的干燥方法，
可测定某药味指标成分的含量作为干燥物 质量的评价指标。
中药注射剂安全性再评价质量可控性评价技术原则
中药注射剂安全性再评价质量可控性评价技术原则附件4
中药注射剂安全性再评价质量可控性评价技术原则
,征求意见稿,
根据《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》要求及《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》、《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》的相关规定～为了更好地开展中药注射剂再评价工作～制定本技术原则。
质量可控是中药注射剂安全有效的基础和保障。中药注射剂的质量控制工作包括与中药注射剂相关的所有质量控制工作～如原辅料、药材前处理、制备工艺、包装、贮藏、运输、使用等环节的质量控制等～其质量可控性评价应包括与之相关的全过程的质量控制工作。中药注射剂再评价的质量可控性评价将依据对药学研究资料的评价意见、评价性抽验的报告、生产工艺现场核查结果等作出。本技术原则明确了对药学研究资料中有关质量研究、质量标准研究及稳定性研究资料的一般要求和基本评价～其所遵循的基本原则和目标是保证质量均一稳定、控制已知的安全风险。在实际工作中～应注意根据品种特点和具体情况进行有针对性的工作。
一、质量研究评价
注射剂的质量研究是指根据工艺、质量标准和稳定性研究的需要而进行的基础研究。通过质量研究～建立全面系统的质量与风险控制体系和质量保证体系～保证产品质量稳定均一、安全有效。
应根据注射剂质量控制的需要～进行大类成分分析等基础研究～建立合理的检测项目和检测方法～并对产品质量进行检测。
1.质量研究包含文献研究、化学成份研究、定性定量分析方法研究、生物学质控方法的研究等。
2.注射剂中所含成份应基本清楚。应对注射剂总固体中所含成份进行系统的化学研究～明确总固体中所含大类成分的种类及占总固体的量。有效成份制成的注射剂～其单一成份的含量应不少于90%～多成份制成的注射剂结构明确成份的含量因品种而异。
中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则(试行)
附件2：
中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则（试行）
根据《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》要求及《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》、《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》的相关规定，为了更好地开展中药注射剂再评价工作，制定本技术原则。
质量可控是中药注射剂安全有效的基础和保障。中药注射剂的质量控制工作包括与中药注射剂相关的所有质量控制工作，如原辅料、药材前处理、制备工艺、包装、贮藏、运输、使用等环节的质量控制等，其质量可控性评价应包括与之相关的全过程的质量控制工作。中药注射剂再评价的质量可控性评价将依据对药学研究资料的评价意见、评价性抽验的报告、生产工艺现场核查结果等作出。本技术原则明确了对药学研究资料中有关质量研究、质量标准研究及稳定性研究资料的一般要求和基本评价，其所遵循的基本原则和目标是保证质量均一稳定、控制已知的安全风险。在实际工作中，应注意根据品种特点和具体情况进行有针对性的工作。
一、质量研究评价
注射剂的质量研究是指根据工艺、质量标准和稳定性研究的需要而进行的基础研究。通过质量研究，建立全面系统的质量与风险控制体系和质量保证体系，保证产品质量稳定均一、安全有效。
应根据注射剂质量控制的需要，进行大类成份分析等基础研究，建立合理的检测项目和检测方法，并对产品质量进行检测。
（一）质量研究包含文献研究、化学成份研究、定性定量分析方法研究、生物学质控方法的研究等。
（二）注射剂中所含成份应基本清楚。应对注射剂总固体中所含成份进行系统的化学研究，明确总固体中所含大类成份的种类及占总固体的量。有效成份制成的注射剂，其单一成份的含量应不少于90%，多成份制成的注射剂结构明确成份的含量因品种而异。
中药注射剂安全性再评价技术要求药学部分--田恒康.
生产工艺评价技术原则
包装材料 直接接触药品的包装材料应与批准的一致； 固定生产企业，确需固定多家供应商的，应说明保证其质
稳定均一； 药材来源及饮片质量应具有可追溯性。
生产工艺评价技术原则
原料 处方中含有效成份、有效部位或提取物的，提供生产工艺、
执行标准和检验报告。 固定原料来源，提供生产企业资质证明文件、批准文号、购
货发票、供货协议等。其生产条件应符合《药品生产质量管 理规范》（GMP）要求。 固定生产的具体工艺参数及条件，明确保证质量稳定均一的 措施，并提供相关研究资料。
生产工艺评价技术原则
原料 处方中原料的质量标准应根据质量控制的要求进行必要
的完善，如增加指纹图谱、浸出物检查等质控项目，以 体现药材和提取物等的特点以及与制剂质量控制的相关 性； 根据研究情况，将药材基原、药用部位、产地、采收期 等质量特点体现到质量标准中。
生产工艺评价技术原则
辅料 辅料的种类及用量应与相应品种的法定标准相符； 列表说明辅料（包括pH调节剂等）的规格（型号）、生
检索国家食品药品监督管理局基础数据库，截至2005年11月21日，我 国获准上市的葛根素注射剂包括葛根素氯化钠注射液、葛根素葡萄糖 注射液、葛根素注射液、注射用葛根素四个品种，涉及181个批准文 号。
中药注射剂安全性再评价基本技术要求-12页精选文档
附件2：
中药注射剂安全性再评价基本技术要求
（征求意见稿）
为规范已上市中药注射剂再评价工作，指导已上市中药注射剂的深入研究，提高中药注射剂的安全性、有效性和质量可控性，根据《中药注射剂安全性再评价工作方案》（国食药监办[2009]28号）和《中药、天然药物注射剂基本技术要求》，结合已上市中药注射剂实际情况，制定本基本技术要求。
一、药学研究
（一）原料
1．中药注射剂的处方组成及用量应与国家标准一致。
2.中药注射剂处方中的原料应为具有法定标准的有效成份、有效部位、提取物、药材、饮片等。无法定药品标准的原料应建立其质量标准，并附于制剂质量标准后，仅供制备该制剂用。
3.应采取有效措施保证原料质量的稳定。应固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等，建立相对稳定的药材基地，并加强药材生产全过程的质量控制，尽可能采用规范化种植（GAP）的药材。药材标准中包含多种基原的，应固定使用其中一种基原的药材。无人工栽培药材的，应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。如确需固定多个基原或产地的，应提供充分的研究资料，并保证药材质量稳定。
处方中饮片的生产企业、炮制方法和条件应固定，药材来源及饮片质量应具有可追溯性，药材的要求同上。
4.中药注射剂所用原料应根据质量控制的要求，完善其质量标准，必要时增加相关质量控制项目，如指纹图谱、浸出物检查等，以体现原料的特点以及与制剂质量控制的相关性，保证原料的质量。
5．处方中含有批准文号管理原料的，应固定合法来源，严格进行供应商审计，其生产条件应符合GMP要求；应提供生产企业资质证明文件、原料执行标准、批准文号、检验报告、购货发票、供货协议等。
中 药、天然药物注册技术要求及常见问题分析(药学部分) 田恒康
药品注册管理办法（征求意见稿） 补充申请
申请人应当参照相关技术指导原则，对其变更
影响产品质量的程度进行评估，并选择补充申请
的途径
药品注册管理办法（征求意见稿）
在新药审批期间，新药的注册分类和技术要求
不因相同活性成分的制剂在国外获准上市而发生 变化。
在新药审批期间，其注册分类和技术要求不因
国内药品生产企业申报的相同活性成分的制剂在
国家食品药品监督管理局根据申请人提 供的研究数据，对药品的安全性、有效性 和质量可控性进行系统评价，对上市价值 和风险进行评估，在此基础上决定是否同 意该药品上市。
药品注册管理办法（征求意见稿）
药物临床前研究应当参照国家食品药品监
督管理局发布的有关技术指导原则进行。 申请人采用其他评价方法和技术进行试验 的，应当提交证明其科学性的资料。
提取工艺研究
提取挥发油 ：考察药材粒度、浸泡时间、 提取时间等
剂型的选择
案例分析
某中西复方制剂 含药材原粉的分散片、滴丸、软胶囊等制剂 缓、控释制剂 颗粒剂改为片剂，一次服用15片
ห้องสมุดไป่ตู้
（三）工艺路线的设计
以安全有效为前提
考虑药材性质、剂型特点、临床用药要求
大生产的可行性、环境保护要求
工艺的科学性、先进性
中药注射剂安全性评价
中药注射剂安全性再评价
由于成分复杂、物质基础研究不清楚、临床存在普遍不合理用药等因素，中药注射剂不良反应/事件时有发生，给中药注射剂带来了很多新的挑战，甚至被逐步淡化到辅助治疗领域。在此背景下，用现代手段研究清楚，合理用药、降低不良反应，降低临床风险，自主开展上市后安全性再评价工作，是中药注射剂生产企业的当务之急。
不良反应频发呼唤再评价
日前发布的2013年药品不良反应监测年度报告显示，2013年，全国药品不良反应监测网络共收到中药注射剂报告12.1万例次，其中严重报告占5.6%。与2012年相比，中药注射剂报告数量增长17.0%，高于总体报告增长率；严重报告数量增长22.3%，与总体严重报告增长率基本持平。
从临床表现来看，中药注射剂的不良反应常累及多器官、多组织、多系统。主要表现为：过敏反应，如突发心慌、胸闷、呼吸困难、皮疹、皮肤瘙痒等；发热，以中度及高热为主；消化道反应，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻、黄疸等；血液系统损害，如出血、溶血性贫血、白细胞减少、血小板减少、过敏性紫癜等。
心血管系统损害，如心律失常、心绞痛、心肌损伤、血压骤升或骤降；头痛、头晕等中枢神经系统反应；腰背剧痛、肌肉震颤及关节肿胀疼痛等运动系统反应；还有急性肾衰竭、急性肺水肿、静脉炎等。
不良反应/事件的频频发生，令中药注射剂的发展遭遇了巨大的挑战，甚至逐渐由急重症治疗不可或缺的产品被逐步淡化到辅助治疗领域。而究其根源，这一现象的出现，与其物质成分复杂、物质基础研究不清楚、临床存在普遍不合理用药等关系密切。
众所周知，中药注射剂药味数越多，研究难度越大，工艺越复杂，影响产品质量的因素也越多。此外，中药注射剂普遍基础研究薄弱，有效成分往往不明确，质量标准可控性较差，这给中药注射剂研究与质量控制增加了很大的难度。
3中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则
附件3：
中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）
根据《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》要求及《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》的相关规定，为了更好地开展中药注射剂再评价工作，特制定本技术原则。
非临床安全性再评价研究，可较全面系统地发现药物潜在的安全性风险、揭示临床不良反应产生的原因、弥补临床安全性研究的局限性、提供药品说明书所列与安全性相关项目的试验依据、提供质量控制项目的试验依据，对于提高中药注射剂临床应用安全性、降低临床应用风险有着重要意义。
本技术原则适用于已上市的中药注射剂再评价中的非临床安全性再评价，为中药注射剂非临床安全性再评价的一般要求。对于具体品种而言，应根据受试物的自身特点，充分考虑已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、已有的临床用药信息等设计适宜的试验方案，选择合理的试验方法，并综合上述信息对试验结果进行全面的分析。本技术原则未涉及各非临床安全性研究项目的具体要求，对于具体的非临床安全性研究项目，应参考其他相关药物研究技术指导原则。
一、一般原则
中药注射剂再评价的非临床安全性试验，原则上应在通过《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）认证的实验室进行。根据2006年11月20日印发的《关于推进实施<药物非临床研究质量管理规范>的通知》（国食药监安〔2006〕587号）要求，自2007年1月1日起，中药注射剂的新药非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证、符合GLP要求的实验室进行。对于2007年1月1日以前进行的中药注射剂的非临床安全性评价研究，可不要求在经过GLP认证的实验室进行，但必须符合GLP。由于再评价的安全性研究范围广泛，针对临床使用中发现安全性风险信号而开展的非临床安全性研究，可在非GLP实验室进行，但为了保障实验的可靠性和稳定性，研究必需遵循GLP。
中药天然药物注册技术要求药学部分田恒康
两头尖 毛茛科植物多被银莲花 Anemone raddeana
Regel的干燥根茎。 (2010年版 药典)
原料
中药注册管理补充规定 若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化
中国药典将药材分为大毒、有毒、小毒等。
特殊原料的要求
国家重点保护野生药材物种名录涉及的中药材
虎骨、豹骨、羚羊角、鹿茸、麝香、熊胆、穿山甲、蟾 酥、哈蟆油、金钱白花蛇、乌梢蛇、蕲蛇、蛤蚧、甘草、 黄连、人参、杜仲、厚朴、黄柏、关黄柏、血竭、川贝 母、伊贝母、刺五加、黄芩、天冬、猪苓、龙胆、防风、 远志、胡黄连、肉苁蓉、秦艽、细辛、紫草、五味子、 蔓荆子、诃子、山茱萸、石斛、阿魏、连翘、羌活。
中药、天然药物注册技术要求 （药学部分）
田恒康
药学研究的主要内容
制备工艺 质量标准 稳定性 药品标准物质
药学研究的主要内容
《药品注册管理办法》 药物研究参照国家食品药品监督管理局发布的有关技
术指导原则进行，申请人采用其他评价方法和技术的， 应当提交证明其科学性的资料。
《药物研究技术指导原则》 前言
剂型的选择
中药改剂型 不批准理由：
本品由XX剂改为XX剂，但未提供充分依据说明 改剂型的科学合理性，未提供本品与原剂型的对比 研究资料，无法说明本品改剂型后提高了药品质量 和安全性及具有明显的临床应用优势。
中药注射剂的安全性再评价
高、 用量准确等优 点。但近 年来 ， 有关 中药 注射剂 的事 件频 频 发生 ， 引起 了社会各界极大关注 。本文 就 中药注射 剂的安
全 性再 评 价 作 一 探讨 。
１ 安全 性再 评价 关 注
取、 浓缩 、 层析 、 萃取 、 晶、 结 过滤及 干燥 等环节 ， 每个操 作 而
非全部 由药物本身所致 ， 却反 映 出， 中药注射 剂上 市后 但 对
进 行再 评 价 是 必 要 的 和 迫 切 的 ， 包 括 对 药 物 有 效 性 、 全 应 安
性 和质量可控性的再评价 ， 以明确 中药 注射剂使用效 益与风
险的关系。 ２ 安 全 性 问 题应 从 源 头 抓 起
物其成分都是单一 、 明确 的， 在质 量上容 易控 制。而 中药注 射剂的临床和基础研 究却远远不够 ， 其安 全性和质 量也难 以
得 到 控 制 Ｊ 。在 这 种 情 况 下 ， 国迫 切 需 要 建 立 起 一 个 安 全 我 有 效 、 制 完 善 、 术 水 平 高 的 研究 平 台 ， 源 头 上 解 决 中药 体 技 从 注射剂的安全性问题。 ２ １ 规 范 药材 监 管 ， 源 头 控 制 中 药 注射 液 的 质 量 ． 从 文献
剂 ， 变 了 中药 传 统 的 给 药 方 式 ， 药 效 迅 速 、 物 利 用 度 改 有 生
指纹 图谱等特征 图谱 控制 技术 。郭艳 等 建议 在 中药 制剂
中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则(试行)
中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则（试行）
根据《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》要求及《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》、《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》的相关规定，为了更好地开展中药注射剂再评价工作，制定本技术原则。
质量可控是中药注射剂安全有效的基础和保障。中药注射剂的质量控制工作包括与中药注射剂相关的所有质量控制工作，如原辅料、药材前处理、制备工艺、包装、贮藏、运输、使用等环节的质量控制等，其质量可控性评价应包括与之相关的全过程的质量控制工作。中药注射剂再评价的质量可控性评价将依据对药学研究资料的评价意见、评价性抽验的报告、生产工艺现场核查结果等作出。本技术原则明确了对药学研究资料中有关质量研究、质量标准研究及稳定性研究资料的一般要求和基本评价，其所遵循的基本原则和目标是保证质量均一稳定、控制已知的安全风险。在实际工作中，应注意根据品种特点和具体情况进行有针对性的工作。
一、质量研究评价
注射剂的质量研究是指根据工艺、质量标准和稳定性研究的需要而进行的基础研究。通过质量研究，建立全面系统的质量与风险控制体系和质量保证体系，保证产品质量稳定均一、安全有效。
应根据注射剂质量控制的需要，进行大类成份分析等基础研究，建立合理的检测项目和检测方法，并对产品质量进行检测。
（一）质量研究包含文献研究、化学成份研究、定性定量分析方法研究、生物学质控方法的研究等。
（二）注射剂中所含成份应基本清楚。应对注射剂总固体中所含成份进行系统的化学研究，明确总固体中所含大类成份的种类及占总固体的量。有效成份制成的注射剂，其单一成份的含量应不少于90%，多成份制成的注射剂结构明确成份的含量因品种而异。
中药注射剂安全性再评价质量控制要点
中药注射剂安全性再评价质量控制要点
附件1：
中药注射剂安全性再评价质量控制要点
中药注射剂的生产应符合药品GMP关于无菌制剂的有关规定，应具备相应的人员、厂房、设备、设施及各项管理制度并严格实施，应加强原料、辅料及包装材料、生产工艺等各环节的质量管理，进行有效的全过程质量控制和检测，保证中药注射剂质量的稳定均一。按照《中药注射剂安全性再评价工作方案》的有关要求，为控制已上市中药注射剂的安全风险，确保公众用药安全有效，制订本要点。
一、原料
1.中药注射剂的处方组成及用量应与国家标准一致。
2.应采取有效措施保证原料质量的稳定。应固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等，建立相对稳定的药材基地，并加强药材生产全过程的质量控制，尽可能采用规范化种植（GAP）的药材。药材标准中包含多种基原的，应固定使用其中一种基原的药材。无人工栽培药材的，应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。如确需固定多个基原或产地的，应提供充分的研究资料，并保证药材质量稳定。
处方中饮片的生产企业、炮制方法和条件应固定，药材来源及饮片质量应具有可追溯性，药材的要求同上。处方中含有国家标准收载提取物的，应固定来源，严格进行供应商审计，其生产条件应符合GMP要求。
3.应根据质量控制的需要，建立可控性强的注射剂用原料质量标准，完善质量控制项目，如指纹图谱、浸出物检查等，以体现原料的特点以及与制剂质量控制的相关性，保证原料的质量稳定。
二、辅料及包装材料
1.中药注射剂所用辅料的种类及用量应与国家标准一致。包装材料应与批准的一致。
中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则
中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则
2.安全性再评价应基于国家相关法规和药品监管部门制定的指导原则
进行。必须遵守相关法律法规以及药品质量标准和生产工艺规范，确保中
药注射剂的生产符合标准和要求。
3.安全性再评价应综合考虑临床实际情况进行。中药注射剂的使用应
严格按照适应症和用法用量的要求，避免出现不良反应和严重不良事件。
4.安全性再评价技术应包括体内外实验和临床研究相结合的方法进行。通过体内外实验可以评估中药注射剂的毒性、药动学、代谢过程等特征，
而临床研究可以评估其安全性、有效性和临床应用情况。
5.安全性再评价技术应包括多个方面的评价指标。除了评价中药注射
剂的毒性和药代动力学特征外，还应考虑中药注射剂的溶解度、稳定性、
不良反应和药物相互作用等方面的评价。
1.生产工艺评价应基于药品生产的质量管理体系进行。必须有完善的
质量管理制度和操作规程，确保中药注射剂的生产过程符合标准和规范。
3.生产工艺评价技术应综合考虑中药注射剂的特点和实际情况进行。
中药注射剂的特点包括溶解度低、不稳定等，因此需要特殊的生产工艺和
设备来确保药物的质量和稳定性。
4.生产工艺评价的结果应包括中间产品和最终产品的质量分析。必须
对中间产品和最终产品进行全面的质量分析，包括药物成分的含量、溶解度、稳定性等方面的分析。
5.生产工艺评价的结果应定期进行验证和更新。由于生产工艺和设备可能发生变化，因此生产工艺评价的结果应定期进行验证和更新，以确保中药注射剂的质量和安全性。
总之，中药注射剂安全性再评价和生产工艺评价是确保中药注射剂质量和安全的重要措施。在进行评价时，应遵守相关法律法规和标准，综合考虑中药注射剂的特点和实际情况，采用多种评价指标和方法，定期进行更新和验证，以确保中药注射剂的质量和安全性。
中药、天然药物注册技术要求及常见问题分析(药学部分)田恒康共90页文档
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6、最大的骄傲于最大的自卑都表示心灵的最软弱无力。——斯宾诺莎 7、自知之明是最难得的知识。——西班牙 8、勇气通往天堂，怯懦通往地狱。——塞内加 9、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。——赫尔普斯 10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。——笛卡儿
中药、天然药物注册技术要求及常见 问题分析(药学部分)田恒康
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风
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7、翩翩新 来燕，双双入我庐 ，先巢故尚在，相 将还旧居。
8
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吁
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身
后
名
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于
我
若
浮
烟
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9、 陶渊 明（ 约 365年 —427年 ），字 元亮， （又 一说名 潜，字 渊明 ）号五 柳先生 ，私 谥“靖 节”， 东晋 末期南 朝宋初 期诗 人、文 学家、 辞赋 家、散
文 家 。汉 族 ，东 晋 浔阳 柴桑 人 （今 江西 九江 ） 。曾 做过 几 年小 官， 后辞 官 回家 ，从 此 隐居 ，田 园生 活 是陶 渊明 诗 的主 要题 材， 相 关作 品有 《饮 酒 》 、 《 归 园 田 居 》 、 《 桃花 源 记 》 、 《 五 柳先 生 传 》 、 《 归 去来 兮 辞 》 等 。
中 药 注册技术要求及申报资料的整理(药学部分)
可测定某药味指标成分的含量作为干燥物 质量的评价指标。
工艺研究的评价方法
《中药新药研究的技术要求》（1999）
工艺设计应根据方剂的功能、主治，通过 文献资料的查阅，分析每味中药的有效成 分与药理作用；结合临床要求与新药类别、 所含有效成分或有效部位的理化性质，选 择适宜的提取方法，设计合理的工艺路线。
工艺研究的评价方法
《中药新药药学研究指南》（1993）
对提取效果的评价，不宜单纯用浸膏中总 固体量作为评价指标，因总固体量的高低 往往并不代表提取效果的优劣，可采用处 方内某药味的指标成分在浸膏中的总量作 为评价指标。
工艺研究的评价方法
《中药新药药学研究指南》（1993）
应根据药物性质选用不同的浓缩方法 根据药物所含有效成分或有效部位的理化
原料的前处理
2、药材的炮制与加工
净制 切制 炮炙 粉碎
(二)剂型选择依据
临床需要 药物性质 用药对象 用药剂量 药物的安全性 其他因素
（三）工艺研究的评价方法
化学方法 生物学方法
工艺研究的评价方法
《中药新药药学研究指南》（1993）
分析处方的内容和各药味间的关系，参考 各药味所含成分的理化性质及药理作用的 研究结果，根据与治疗作用相关的有效成 分或有效部位的理化性质，结合剂型制备 上的要求，进行提取和制剂的工艺路线设 计和筛选。
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医学ppt
6
中药注射剂存在的问题
工艺较粗糙, 参数不明确; 实际工艺与注册工艺不同; 辅料无注射用标准； 临床应用超范围、超剂量、超疗程； 未经过研究，轻率联合用药。
医学ppt
7
中药注射剂存在的问题
国家食品药品监督管理局先后通报了双黄连注射剂、鱼 腥草注射液、清开灵注射剂、葛根素注射液、穿琥宁注 射剂、参麦注射液、莪术油注射液和莲必治注射液的安 全性问题。
中间体和制剂的质量标准，提高企业内控标准，保证产品批 间的一致性。生产企业要积极开展中药注射剂质量标准的研 究工作，提高药品标准，确保中药注射剂产品质量。
根据《药品管理法》和《药品管理法实施条例》的有关规定，国家 食品药品监督管理局决定自通告之日起，在全国范围内暂停使用鱼 腥草注射液等7个注射剂，暂停受理和审批鱼腥草注射液等7个注射 剂的各类注册申请。我局将组织对该类药品进行再评价。
附件：鱼腥草或新鱼腥草素钠的注射剂品种目录
1、鱼腥草注射液 2、复方蒲公英注射液 3、鱼金注射液 4、炎毒
2004年11月，国家食品药品监督管理局发布了“关于修订葛根素注 射剂说明书的通知”。通报发布后，在国家药品不良反应监测中心病 例报告数据库中，有关葛根素注射剂的新发不良反应病例报告共 1006例（发生时间为2003年1月1日-2005年6月30日）；其中，发 生时间为2005年1月1日-6月30日的243例（要求修订说明书通知发 出后）。 1006例病例报告中严重不良反应报告30例，其中11例死 亡。严重不良反应报告以急性血管内溶血为主，共18例，其中8例死 亡（占死亡病例的73%），
《中国医院用药评价与分析》2010，10 (4)
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中药注射剂概况
中国药典 2005 年版收载：灯盏细辛注射液、注射用双黄连 ( 冻干)、清开灵注射液、止喘灵注射液，（2010年版增加了 注射用灯盏花素）
《国家基本药物目录》( 2009 年版)收载 8 种 《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》收载
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中药注射剂存在的问题
关于暂停使用和审批鱼腥草注射液等7个注射剂的通告
国食药监安[2006]218号
国家药品不良反应监测中心病例报告统计表明，使用鱼腥草注射液 等7 个注射剂（见附件）后引起过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、 心悸、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应，已明确显示该类药品 存在临床用药安全隐患。
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相关法规文件
关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知 要在前期注射剂生产工艺和处方核查工作基础上，检查企
业按照《质量控制要点》自查整改的情况，重点核查企业 工艺验证、产品说明书完善等方面的情况，并组织专家对 本辖区内的中药注射剂的安全性进行分析评估。
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相关法规文件
关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知 中药注射剂生产企业要按照相关技术要求，积极研究原料药、
中药注射剂 安全性再评价技术要求
（药学部分）
田恒康
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中药注射剂概况
中药注射剂共130 个品种、1290个批准文号。 单品种最多有 ➢ 8个规格（双黄连注射液、灯盏花素注射液） ➢ 182 个批准文号（鱼腥草注射液）（目前有13个批准文号、
13个生产企业） ➢ 115 个生产厂家（柴胡注射液）。
33 种。
国家中药保护品种：20 个品种 ( 106 个批准文号)
《中国医院用药评价与分析》2010，10 (4)
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中药注射剂概况
2008年销售金额排名前10 位的中成药品种中，中药注射剂 占 6 种。
中药注射剂所致的药品不良反应(ADR) 约占全部中药ADR 的72.6% 。
《中国医院用药评价与分析》2010，10（4）
不充分、药用物质基础不明确、生产工艺比较简单、质 量标准可控性较差，以及药品说明书对合理用药指导不 足、使用环节存在不合理用药等。
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相关法规文件
关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知 (2009年07月16日) 全面开展生产及质量控制环节的风险排查，切实控制中药注射剂安全
隐患为提高中药注射剂的生产及质量控制水平，国家局组织制定了 《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》。 中药注射剂生产企业必须对照《质量控制要点》要求，全面排查本企 业在药品生产质量控制方面存在的问题和安全风险，主动采取有效措 施，切实控制安全风险，提高产品质量。中药注射剂生产企业要强化 对原辅料供应商的审计，加强对制剂稳定性、产品批间一致性的研究 工作，要特别注意对热原、无菌和无效高分子物质控制的自我检查， 并开展关键工艺的验证工作，保证产品质量。企业经自查不能控制产 品质量风险的，应立即主动停产，或主动注销药品批准证明文件。
清注射液 5、新鱼腥草素钠氯化钠注射液 6、新鱼腥草素钠注射
液 7、注射用新鱼腥草素钠
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检索国家食品药品监督管理局基础数据库，截至2005年11月21日， 我国获准上市的葛根素注射剂包括葛根素氯化钠注射液、葛根素葡萄 糖注射液、葛根素注射液、注射用葛根素四个品种，涉及181个批准 文号。
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中药注射剂存在的问题
剂型选择欠合理 ➢ 可制成口服制剂的制成注射剂 ➢ 可制成肌内注射的制成静脉给药注射剂 ➢ 可制成小容量的制成大容量注射剂 ➢ 可制成注射液的制成粉针剂
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中药注射剂存在的问题
处方药味多, 成分不清楚, 质量难以控制。 ➢ 复方制剂59种，药味数超过 5 味的11种 • 清热解毒注射液 12 味 • 复方蛤青注射液 9 味 • 射干抗病毒注射液、清开灵注射液 8 味 • 伊痛舒注射液 7 味 • 复方风湿宁注射液、复方麝香注射液、肝净注射液、乳腺康
第十期《药品不良反应信息通报》（2006年2月）
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安全性再评价技术要求主要内容
相关法规文件 中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则 中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则 资料报送要求
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相关法规文件
中药注射剂安全性再评价工作方案 (二○○九年一月十三日) 目前,中药注射剂存在着安全风险，主要体现在基础研究