3中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则
中药注射剂再评价
1）2007年12月17日国家食品药品监督管理局印发中药、天然药物注射剂基本技术要求（国食药监注[2007]743号）/WS01/CL0055/27058.html….. 注射剂中所含成份应基本清楚。
应对注射剂总固体中所含成份进行系统的化学研究。
有效成份制成的注射剂，其单一成份的含量应不少于90％；多成份制成的注射剂，总固体中结构明确成份的含量应不少于60％。
…..……………有效成份制成的注射剂，主药成份含量应不少于90％。
多成份制成的注射剂，所测成份应大于总固体量的80％，注射剂中含有多种结构类型成份的，应分别采用HPLC和/或GC等定量方法测定各主要结构类型成份中至少一种代表性成份的含量，此外，应对未测定的其他成份进行研究。
处方中含有毒性成份或已上市单一成份药品的，应测定其含量。
注射剂质量标准中含测指标均应规定其含量的上下限。
……….（2）2009年01月14日吴浈副局长布置2009年药品安全监管工作重点/WS01/CL0050/35304.html……..要开展高风险类药品的再评价，现有的部分注射剂品种，尤其是一些地标升国标的品种，存在一定安全隐患，因此，计划陆续对注射剂类药品开展上市后的再评价。
……（3）2009年02月17日全国药品安全监管工作会议在广州市召开强化全过程监管对高风险类药品进行再评价/WS01/CL0050/35918.html…….2009年药品安全监管工作的重点主要有以下几个方面：……对高风险类药品开展再评价工作，消除产品安全隐患，此项工作将从注射剂类药品开始着手。
…….（4）2009年02月27日福建省出台《中药注射剂安全性再评价工作实施方案》/WS01/CL0005/36158.html（5） 2009年06月22日国家食品药品监督管理局召开中药注射剂监督管理工作座谈会听取“两会”代表委员意见/WS01/CL0050/39153.html……中药注射剂安全性再评价工作从两方面同时展开：突出“全面控制”和“质量安全”，全面排查、最大限度的控制中药注射剂的安全性风险，对正在生产的中药注射剂品种和企业提出风险控制的要求和措施；对所有中药注射剂品种，要求企业修改完善药品说明书，增加安全性信息，主动召回有安全隐患的药品。
中药新药非临床安全性评价的法规和指导原则的发展
发布日期20110506栏目中药药物评价>>非临床安全性和有效性评价标题中药新药非临床安全性评价的法规和指导原则的发展作者笪红远部门药理毒理学部正文内容非临床安全性名词源自1989年“人用药品注册技术要求国际协调会（简称ICH）”所制定的共同技术文件中安全性技术指导原则内【1】，是注册新药毒理学动物试验研究全部内容的统称；ICH系由欧洲经济共同体（简称欧共体，欧洲联盟的前身）、美国、日本三方政府药品注册部门和药品生产研发部门协商成立。
中药新药非临床安全性评价是指注册申请新药中药所提供的非临床动物试验研究中全部毒理学试验和安全药理试验的实验数据和评价资料。
中药新药注册法规的建设、新药研究技术要求和指导原则的发展历经从计划经济时代到市场经济时期的变革，走过了从模仿转化到吸收融合、由自主成长到共同发展的道路。
通过回顾新药注册法规体系发展和中药新药非临床安全性评价技术指导原则的修订经历，对了解中药新药研发和评价的特点、探究中药新药非临床安全性评价规律、遵循正确的中药非临床安全性评价的发展方向，启发和帮助我们用正确的理念指导中药新药开发研究，促进和帮助提高中药新药研发水平和评价质量都是十分有益。
一、中药新药管理的历史沿革中药新药名称的出现在近三十年，其中后二十多年时间快速发展，目前已经形成具有一定影响力的、相当规模的生物制药产业链，传统中医药行业在现代经济发展环境下焕发了新生机。
几千年来，中医药为人类健康繁衍做出了巨大贡献，迄今仍然是我国医疗体系的重要组成部分。
新中国成立后，党和政府采取一系列强有力措施发展中医药事业，中医药在防治常见病、多发病、重大疑难疾病、传染病以及应对突发公共卫生事件等方面发挥了重要作用。
中药是继承和发扬中医药事业的重要载体，中药产业作为我国独具特色和优势的民族产业，历来备受关注。
二十一世纪初，2002年国家八部委联合制定的《中药现代化发展纲要》（2002~2010），明确提出开展中药现代化研究的战略目标和重点任务；2007年十六部委联合发布的《中医药创新发展规划纲要》（2006~2020年），进一步将中药产业发展确定为后15年优先发展领域之一；2009年5月国务院下发《国务院关于扶持和促进中医药事业发展的若干意见》，其中明确要求“提升中药产业发展水平”，并提出一系列相应的对策和要求【2】；“十二五”规划任务对生物医药领域包括发展中医药产业。
中药注射剂安全性再评价工作一体化研究思路
行业自律机制建设
倡导并推动中药注射剂生产企业建立行业自律机制，自觉遵守国家法律法规和监管要求，确保产品质 量和安全。
鼓励中药注射剂生产企业加强内部管理，完善质量管理体系，提高风险控制能力，确保产品全生命周期 的安全性和有效性。
支持行业协会、学术团体等社会组织发挥桥梁纽带作用，加强行业自律和规范发展，推动中药注射剂产 业的健康可持续发展。
03 一体化研究思路构建
整体框架设计
1 2
明确研究目标
确立中药注射剂安全性再评价的整体目标，包括 全面评估风险、提升质量控制水平、促进临床合 理用药等。
制定研究计划
根据研究目标，制定详细的研究计划，包括研究 内容、研究方法、时间进度、人员分工等。
3
构建评价体系
建立科学、全面、客观的中药注射剂安全性评价 体系，包括评价指标、评价标准、评价方法等。
数据处理
采用先进的数据处理技术和方法，对采集到的数据进行清洗、整理、分析等处理，提高数据的质量和 利用率。
结果分析与解读策略
结果分析
根据评价标准和数据处理结果，对中药注射剂的安全性进行全面分析，包括药品成分Βιβλιοθήκη 疗效、不良反应等方面。解读策略
制定科学、合理的解读策略，对分析结果进行客观、准确的解读，为中药注射剂的安全性再评价提供有力支持。 同时，加强与相关部门的沟通和协作，共同推动中药注射剂的安全性再评价工作。
04 具体实施方案制定
评价标准与方法选择
评价标准
制定科学、全面、客观的中药注射剂 安全性评价标准，包括药品质量、临 床疗效、不良反应等方面。
方法选择
采用多种评价方法进行综合评价，如 文献研究、实验研究、临床研究等， 确保评价结果的准确性和可靠性。
6.中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则(试行)
附件6：中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）为科学、规范地评价中药注射剂的风险效益，根据《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》，制定本原则。
一、进入风险效益评价的基本要求风险效益评价是在药品质量可控、均一稳定前提下，在非临床安全性研究结果、临床有效性和安全性研究结果以及临床使用中发现的不良反应信息基础上，对中药注射剂的风险和效益进行综合权衡，做出评价结论。
中药注射剂应满足以下两个条件，方能进行风险效益评价。
（一）需用按法定质量标准的处方和工艺生产且达到生产规模的产品进行的相应研究。
（二）应完成以下几方面的研究内容：1．非临床安全性研究（1）如果没有充分、规范的临床安全性数据支持，应进行一般药理学试验、急性毒性试验、长期毒性试验、遗传毒性试验、制剂安全性试验、可能需要开展的生殖毒性试验和致癌试验。
（2）对临床使用中发现的安全性风险信号，尤其是非预期的严重不良事件，需要有针对性开展非临床安全性研究。
2．临床研究（1）临床安全性研究主要考察广泛使用条件下的药品安全性，主要研究不良反应情况（如不良反应类型、不良反应的严重程度、不良反应影响因素等）及对特殊人群的影响。
以不良反应类型和发生率等作为不良反应的评价基础，应研究十分常见、常见、偶见、罕见严重不良反应及一般不良反应的发生率，不良反应影响因素研究内容主要包括与临床常用药品的配伍禁忌研究、药液配制和使用研究。
在非临床安全性研究和临床使用或监测中发现的风险信号，需开展的干预性临床试验。
（2）中药注射剂在上市前应完成Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验，对已经完成上述研究的应按《中药、天然药物注射剂基本技术要求》提供相应的临床研究总结资料。
上市后已按法规要求正在进行或已经完成Ⅳ期临床试验的，应提供相应的临床研究总结资料。
未进行Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期临床试验的，应进行上市后临床研究。
二、风险效益评价重点（一）临床安全性评价重点主要对各相关研究内容和研究方法的科学性、结论的科学性进行评价。
中药新药非临床安全性评价的法规和指导原则的发展讲解
中药新药非临床安全性评价的法规和指导原则的发展作者笪红远部门药理毒理学部非临床安全性名词源自1989年“人用药品注册技术要求国际协调会（简称ICH）”所制定的共同技术文件中安全性技术指导原则内【1】，是注册新药毒理学动物试验研究全部内容的统称；ICH系由欧洲经济共同体（简称欧共体，欧洲联盟的前身）、美国、日本三方政府药品注册部门和药品生产研发部门协商成立。
中药新药非临床安全性评价是指注册申请新药中药所提供的非临床动物试验研究中全部毒理学试验和安全药理试验的实验数据和评价资料。
中药新药注册法规的建设、新药研究技术要求和指导原则的发展历经从计划经济时代到市场经济时期的变革，走过了从模仿转化到吸收融合、由自主成长到共同发展的道路。
通过回顾新药注册法规体系发展和中药新药非临床安全性评价技术指导原则的修订经历，对了解中药新药研发和评价的特点、探究中药新药非临床安全性评价规律、遵循正确的中药非临床安全性评价的发展方向，启发和帮助我们用正确的理念指导中药新药开发研究，促进和帮助提高中药新药研发水平和评价质量都是十分有益。
一、中药新药管理的历史沿革中药新药名称的出现在近三十年，其中后二十多年时间快速发展，目前已经形成具有一定影响力的、相当规模的生物制药产业链，传统中医药行业在现代经济发展环境下焕发了新生机。
几千年来，中医药为人类健康繁衍做出了巨大贡献，迄今仍然是我国医疗体系的重要组成部分。
新中国成立后，党和政府采取一系列强有力措施发展中医药事业，中医药在防治常见病、多发病、重大疑难疾病、传染病以及应对突发公共卫生事件等方面发挥了重要作用。
中药是继承和发扬中医药事业的重要载体，中药产业作为我国独具特色和优势的民族产业，历来备受关注。
二十一世纪初，2002年国家八部委联合制定的《中药现代化发展纲要》（2002~2010），明确提出开展中药现代化研究的战略目标和重点任务；2007年十六部委联合发布的《中医药创新发展规划纲要》（2006~2020年），进一步将中药产业发展确定为后15年优先发展领域之一；2009年5月国务院下发《国务院关于扶持和促进中医药事业发展的若干意见》，其中明确要求“提升中药产业发展水平”，并提出一系列相应的对策和要求【2】；“十二五”规划任务对生物医药领域包括发展中医药产业。
中药注射剂生产工艺评价、质量控制评价和非临床研究评价的技术原则
中药注射剂生产工艺评价、质量控制评价和非临床研究评价的技术原则1. 引言1.1 概述中药注射剂作为中医药领域的重要药物剂型，在临床应用中发挥着重要的作用。
然而，随着科学技术的进步和对药物质量安全要求的提高，对于中药注射剂生产工艺评价、质量控制评价和非临床研究评价的技术原则也变得越来越重要。
本文旨在综合分析中药注射剂相关技术原则，并提供一套系统化的方法来进行可靠的评估与控制。
1.2 文章结构本文包含五个主要部分：引言、中药注射剂生产工艺评价、质量控制评价、非临床研究评价的技术原则以及结论。
通过这些部分的详细阐述，可以全面了解并掌握中药注射剂的相关技术原则。
1.3 目的本文旨在梳理和总结中药注射剂生产工艺评价、质量控制评价和非临床研究评价方面的关键问题与技术原则，并为相关从业人员提供有效且可行的指导和建议。
通过对中药注射剂的评价与控制技术原则进行全面的解析和探讨，旨在推动中药注射剂产业的发展，并更好地维护公众健康与安全。
以上是“1. 引言”部分的内容，详细阐述了本文的概述、结构和目的。
接下来，将进入第二部分：中药注射剂生产工艺评价，请继续往下阅读。
2. 中药注射剂生产工艺评价:2.1 定义和背景:中药注射剂是指利用传统中药提取物或其有效成分，采用现代制药技术制备的注射剂。
作为一种重要的中药剂型，中药注射剂在临床应用中具有广泛的应用前景。
而中药注射剂的生产工艺评价则是对该类产品进行质量控制和质量保障的重要环节。
2.2 工艺评价方法:中药注射剂的生产工艺评价主要包括以下几个方面:1) 原材料选择和质量控制: 从传统中药提取物或其有效成分开始，需要对原材料进行选择和筛选。
这涉及到对原材料的质量控制和规范化生产。
2) 提取工艺评价: 中草药提取过程是生产工艺中一个关键环节，因此需要对提取工艺进行评价，包括溶剂、浓度、温度等因素进行研究与优化。
3) 精制过程评价: 在提取过程之后，还需要通过精细化处理来获得高纯度的有效成分，并对精制过程进行评价和优化。
中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则(试行)
附件2：中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则（试行）根据《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》要求及《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》、《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》的相关规定，为了更好地开展中药注射剂再评价工作，制定本技术原则。
质量可控是中药注射剂安全有效的基础和保障。
中药注射剂的质量控制工作包括与中药注射剂相关的所有质量控制工作，如原辅料、药材前处理、制备工艺、包装、贮藏、运输、使用等环节的质量控制等，其质量可控性评价应包括与之相关的全过程的质量控制工作。
中药注射剂再评价的质量可控性评价将依据对药学研究资料的评价意见、评价性抽验的报告、生产工艺现场核查结果等作出。
本技术原则明确了对药学研究资料中有关质量研究、质量标准研究及稳定性研究资料的一般要求和基本评价，其所遵循的基本原则和目标是保证质量均一稳定、控制已知的安全风险。
在实际工作中，应注意根据品种特点和具体情况进行有针对性的工作。
一、质量研究评价注射剂的质量研究是指根据工艺、质量标准和稳定性研究的需要而进行的基础研究。
通过质量研究，建立全面系统的质量与风险控制体系和质量保证体系，保证产品质量稳定均一、安全有效。
应根据注射剂质量控制的需要，进行大类成份分析等基础研究，建立合理的检测项目和检测方法，并对产品质量进行检测。
（一）质量研究包含文献研究、化学成份研究、定性定量分析方法研究、生物学质控方法的研究等。
（二）注射剂中所含成份应基本清楚。
应对注射剂总固体中所含成份进行系统的化学研究，明确总固体中所含大类成份的种类及占总固体的量。
有效成份制成的注射剂，其单一成份的含量应不少于90%，多成份制成的注射剂结构明确成份的含量因品种而异。
（三）应结合产品的安全性、有效性及均一性，进行相关质控方法的研究。
二、质量标准研究评价应根据注射剂质量控制的需要，结合质量研究情况，建立合理的检测项目和检测方法，完善和提高质量标准。
（一）质控项目的设置应考虑到注射给药以及中药注射剂自身的特点，并能尽可能全面地、灵敏地反映药品质量的变化情况。
中药注射剂安全性再评价基本技术要求-12页精选文档
附件2：中药注射剂安全性再评价基本技术要求（征求意见稿）为规范已上市中药注射剂再评价工作，指导已上市中药注射剂的深入研究，提高中药注射剂的安全性、有效性和质量可控性，根据《中药注射剂安全性再评价工作方案》（国食药监办[2009]28号）和《中药、天然药物注射剂基本技术要求》，结合已上市中药注射剂实际情况，制定本基本技术要求。
一、药学研究（一）原料1．中药注射剂的处方组成及用量应与国家标准一致。
2.中药注射剂处方中的原料应为具有法定标准的有效成份、有效部位、提取物、药材、饮片等。
无法定药品标准的原料应建立其质量标准，并附于制剂质量标准后，仅供制备该制剂用。
3.应采取有效措施保证原料质量的稳定。
应固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等，建立相对稳定的药材基地，并加强药材生产全过程的质量控制，尽可能采用规范化种植（GAP）的药材。
药材标准中包含多种基原的，应固定使用其中一种基原的药材。
无人工栽培药材的，应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。
如确需固定多个基原或产地的，应提供充分的研究资料，并保证药材质量稳定。
处方中饮片的生产企业、炮制方法和条件应固定，药材来源及饮片质量应具有可追溯性，药材的要求同上。
4.中药注射剂所用原料应根据质量控制的要求，完善其质量标准，必要时增加相关质量控制项目，如指纹图谱、浸出物检查等，以体现原料的特点以及与制剂质量控制的相关性，保证原料的质量。
5．处方中含有批准文号管理原料的，应固定合法来源，严格进行供应商审计，其生产条件应符合GMP要求；应提供生产企业资质证明文件、原料执行标准、批准文号、检验报告、购货发票、供货协议等。
（二）辅料及包装材料1．中药注射剂用辅料的种类及用量应与国家标准一致。
包装材料应与批准的一致。
2．注射用辅料、直接接触药品的包装材料应固定生产企业，严格进行供应商审计，应提供生产企业资质证明文件、执行标准、检验报告、购货发票、供货协议等，进口辅料还应提供进口注册证。
中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则(试行)
附件1：中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行）根据《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》、《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》及《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》的要求，为更好地开展中药注射剂安全性再评价工作，制定本技术原则。
已上市中药注射剂原辅料及工艺研究的目的是为了保证产品质量的均一稳定，保证药品的安全性及有效性。
由于已上市中药注射剂研究背景的特殊性，工艺的多样性及所含成份的复杂性，需要具体问题具体分析。
本技术原则仅明确了中药注射剂原辅料及工艺研究的一般性要求，应根据具体品种的特点进行有针对性的研究。
已上市中药注射剂用生产工艺、原辅料及直接接触药品的包装材料等应与实际生产情况一致。
应明确并固定具体生产工艺参数，其波动应在实际生产范围内。
相关资料应能说明已上市中药注射剂能够保证不同批次产品质量的稳定均一。
一、原料（一）中药注射剂的处方组成及用量应与国家标准一致。
应提供相关质量标准，如有改变应提供批准证明文件。
（二）中药注射剂处方中的有效成份、有效部位、提取物、药材、饮片等应有法定标准。
无法定标准的应建立质量标准，并附于制剂质量标准后。
（三）应采取有效措施保证原料质量的稳定。
应固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等，建立相对稳定的药材基地，并加强药材生产全过程的质量控制，尽可能采用规范化种植的药材。
无人工栽培药材的，应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。
1．基原：应提供药材的质量标准，明确并固定基原、药用部位等。
药材标准中包含多种基原的，应固定使用其中一种基原的药材。
如确需使用多个基原的，应固定不同基原药材之间的投料比例，保证投料用药材质量的相对稳定。
2．产地：应提供产地确定的相关资料。
建立相对稳定的药材基地。
如确需使用多个产地药材的，应固定源于不同产地药材的饮片之间的投料比例，或采用质量均一化等方法保证投料用饮片质量的稳定，并提供相应研究资料。
3．采收期：应固定药材采收期，如采收期与传统采收期不符，应提供相关研究资料。
关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知
关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知国食药监办[2009]359号各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为全面提高中药注射剂的安全性、有效性和质量可控性，国家局下发了《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》（国食药监办〔2009〕28号）。
为进一步控制中药注射剂安全风险、做好安全性再评价工作，现就有关事项通知如下：一、全面开展生产及质量控制环节的风险排查，切实控制中药注射剂安全隐患为提高中药注射剂的生产及质量控制水平，国家局组织制定了《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》（附件1）（以下简称《质量控制要点》）。
中药注射剂生产企业必须对照《质量控制要点》要求，全面排查本企业在药品生产质量控制方面存在的问题和安全风险，主动采取有效措施，切实控制安全风险，提高产品质量。
中药注射剂生产企业要强化对原辅料供应商的审计，加强对制剂稳定性、产品批间一致性的研究工作，要特别注意对热原、无菌和无效高分子物质控制的自我检查，并开展关键工艺的验证工作，保证产品质量。
企业经自查不能控制产品质量风险的，应立即主动停产，或主动注销药品批准证明文件。
自查结束后，中药注射剂生产企业应将自查整改结果报所在地省级药品监督管理部门。
中药注射剂生产企业应指定专门机构或人员，负责药品不良反应报告和监测工作，对发生的药品不良反应和质量投诉，要及时分析调查，发现存在安全隐患的药品应主动召回，确保临床用药安全。
中药注射剂生产企业应当按照《药品说明书和标签管理规定》（局令第24号）的要求，结合卫生部、国家食品药品监管局、国家中医药局《关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知》（卫医政发〔2008〕71号），尽快完善药品说明书的用法、不良反应、注意事项和配伍禁忌等项内容，指导临床合理用药，降低临床使用风险。
各省（区、市）药品监督管理部门要积极组织本辖区中药注射剂生产企业做好生产及质量控制环节的风险排查工作。
要在前期注射剂生产工艺和处方核查工作基础上，检查企业按照《质量控制要点》自查整改的情况，重点核查企业工艺验证、产品说明书完善等方面的情况，并组织专家对本辖区内的中药注射剂的安全性进行分析评估。
中药注射剂基本技术要求与再评价
杜晓曦 药品评价中心
2009年2月
主要内容
一、引言 二、中药注射剂的基本技术要求 三、对中药注射剂再评价要点的思考 五、结语
2
引言
➢概念
中药注射剂（中药、天然药物注射剂） 基本技术要求（中药、天然药物注射剂的基本技
术要求） 有效成份
有效部位 提取物 饮片 药材
14
3 【制法】以上三味，青蒿、金银花加15倍量水浸泡3小时，加热煎煮二次，每次2小时， 收集挥发油(收油量约3.0ml)，合并煎煮液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为 1.03~1.08(50℃)，高速离心（16000r/min），上清液依次用分子量截留值为100000、 5000的超滤膜超滤（室温，294.2KPa），收集1.5倍原体积的超滤液，超滤液减压浓 缩至相对密度为1.20~1.25(50℃)，真空干燥(80℃，6.86KPa)，粉碎，得金银花、青 蒿干膏粉。
2、【处方】 红参 100g 附片 200g
【制法】 取红参，切片，用适量乙醇浸泡数小时后，加入适量
乙醇回流提取四次，每次2小时，合并提取液，静置，滤过， 滤液减压浓缩至无醇味，加入注射用水至每1ml含红参0.2g， 冷藏，备用（红参提取物的制备工艺）。
取附片加酸水浸泡后加水煎煮二次，每次2小时，合并滤液， 减压浓缩，放冷，加适量乙醇，静置，滤过，滤液减压回 收乙醇，放冷，加入适量乙醇调PH值，滤过，滤液减压浓 缩至无醇味，冷藏备用（附子提取物的制备工艺）。
➢ 一般应具有法定药用辅料标准
➢ 使用已批准上市或进口的注射用辅料，应提供 合法来源和质控资料（生产企业、执行标准、 检验报告、购货发票、供货协议），进口辅料 还应提供进口注册证
3中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则
附件3：中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）根据《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》要求及《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》的相关规定，为了更好地开展中药注射剂再评价工作，特制定本技术原则。
非临床安全性再评价研究，可较全面系统地发现药物潜在的安全性风险、揭示临床不良反应产生的原因、弥补临床安全性研究的局限性、提供药品说明书所列与安全性相关项目的试验依据、提供质量控制项目的试验依据，对于提高中药注射剂临床应用安全性、降低临床应用风险有着重要意义。
本技术原则适用于已上市的中药注射剂再评价中的非临床安全性再评价，为中药注射剂非临床安全性再评价的一般要求。
对于具体品种而言，应根据受试物的自身特点，充分考虑已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、已有的临床用药信息等设计适宜的试验方案，选择合理的试验方法，并综合上述信息对试验结果进行全面的分析。
本技术原则未涉及各非临床安全性研究项目的具体要求，对于具体的非临床安全性研究项目，应参考其他相关药物研究技术指导原则。
一、一般原则中药注射剂再评价的非临床安全性试验，原则上应在通过《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）认证的实验室进行。
根据2006年11月20日印发的《关于推进实施<药物非临床研究质量管理规范>的通知》（国食药监安〔2006〕587号）要求，自2007年1月1日起，中药注射剂的新药非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证、符合GLP要求的实验室进行。
对于2007年1月1日以前进行的中药注射剂的非临床安全性评价研究，可不要求在经过GLP认证的实验室进行，但必须符合GLP。
由于再评价的安全性研究范围广泛，针对临床使用中发现安全性风险信号而开展的非临床安全性研究，可在非GLP实验室进行，但为了保障实验的可靠性和稳定性，研究必需遵循GLP。
实验设计应符合随机、对照和重复的原则。
二、基本内容根据《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》，对于在临床使用中已发现安全性风险信号的，须有针对性地进行非临床安全性研究，并注意研究方法的设计。
中药注射剂再评价
1〕2007年12月17日国家食品药品监视管理局印发中药、天然药物注射剂根本技术要求〔国食药监注[2007]743号〕./WS01/CL0055/27058.html….. 注射剂中所含成份应根本清楚。
应对注射剂总固体中所含成份进展系统的化学研究。
有效成份制成的注射剂，其单一成份的含量应不少于90％；多成份制成的注射剂，总固体中结构明确成份的含量应不少于60％。
…..……………有效成份制成的注射剂，主药成份含量应不少于90％。
多成份制成的注射剂，所测成份应大于总固体量的80％，注射剂中含有多种结构类型成份的，应分别采用HPLC和/或GC等定量方法测定各主要结构类型成份中至少一种代表性成份的含量，此外，应对未测定的其他成份进展研究。
处方中含有毒性成份或已上市单一成份药品的，应测定其含量。
注射剂质量标准中含测指标均应规定其含量的上下限。
……….〔2〕2009年01月14日吴浈副局长布置2009年药品安全监管工作重点./WS01/CL0050/35304.html……..要开展高风险类药品的再评价，现有的局部注射剂品种，尤其是一些地标升国标的品种，存在一定安全隐患，因此，计划陆续对注射剂类药品开展上市后的再评价。
……〔3〕2009年02月17日全国药品安全监管工作会议在##市召开强化全过程监管对高风险类药品进展再评价./WS01/CL0050/35918.html…….2009年药品安全监管工作的重点主要有以下几个方面：……对高风险类药品开展再评价工作，消除产品安全隐患，此项工作将从注射剂类药品开始着手。
…….〔4〕2009年02月27日##省出台《中药注射剂安全性再评价工作实施方案》./WS01/CL0005/36158.html〔5〕 2009年06月22日国家食品药品监视管理局召开中药注射剂监视管理工作座谈会听取“两会〞代表委员意见./WS01/CL0050/39153.html……中药注射剂安全性再评价工作从两方面同时展开：突出“全面控制〞和“质量安全〞，全面排查、最大限度的控制中药注射剂的安全性风险，对正在生产的中药注射剂品种和企业提出风险控制的要求和措施；对所有中药注射剂品种，要求企业修改完善药品说明书，增加安全性信息，主动召回有安全隐患的药品。
中药注射剂安全性再评价总体指导原则
中药注射剂安全性再评价总体指导原则一、中药注射剂的起源中药注射剂不同于化学药，目前国内的化学药大多数都是仿制药，其安全性和有效性已经在国外的前期研究和大量应用中充分得到了证明，而且其成分多单一明确，质量容易控制。
中药注射剂则是诞生于特殊的历史环境中，在抗战时期为了满足战时需要而自主开发的，在当时的确解决了燃眉之急，并在此后大量的开发并用于临床，而关于中药注射剂的基础研究和临床研究却远远不足，也没有国外的研究数据可以借鉴。
然而目前市场上的中药注射剂大多数是在上世纪七八十年代由各省市的卫生部门在上市门槛低的情况下批准上市的，虽然自从国家食品药品监督管理局(SFDA)成立后，抬高了技术审评和上市门槛，并制定了管理办法，但是之前地方药监部门批准的中药注射剂却在临床上大量使用，这其中有自主研发值得保护的中药品种，也有大量质量不可控的品种。
二、国家对中药注射剂出台的监管办法中药注射剂的严重不良事件，近年不时有所发生，如鱼腥草注射液、刺五加注射液、炎毒清注射液、复方蒲公英注射液、鱼金注射液、黄双连注射液等，其安全性受到各界的广泛关注，政府有关部门为此出台了一系列管理办法和措施。
早在2006年初，全国政协的20位医药卫生界委员就联合提出了《应当重视中药注射剂上市后再评价》的方案。
之后，政府有关部门于2007年到2011年期间先后发布了一系列对中药注射剂研发及上市后再评价的管理办法。
这些管理办法和措施的出台无疑对提高中药注射剂的安全性和公众安全使用中药注射剂具有十分重要的实际意义。
国家关于中药安评的管理文件停止在2011年4月份，之后没有再发布官方正式的文件通知。
三、中药注射剂安全性再评价开展的紧迫性及必须性2009年7月21日，国家局副局长吴浈在“中药注射剂安全性再评价电视电话会议”上的讲话，再次强调了中药安评开展的紧迫性及必要性：“据统计，1999～2006年，全国中药注射剂市场年平均增长率超过30%，2008年销售排名前十位中成药品种中中药注射剂占了其中的六种。
中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则
中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则2.安全性再评价应基于国家相关法规和药品监管部门制定的指导原则进行。
必须遵守相关法律法规以及药品质量标准和生产工艺规范，确保中药注射剂的生产符合标准和要求。
3.安全性再评价应综合考虑临床实际情况进行。
中药注射剂的使用应严格按照适应症和用法用量的要求，避免出现不良反应和严重不良事件。
4.安全性再评价技术应包括体内外实验和临床研究相结合的方法进行。
通过体内外实验可以评估中药注射剂的毒性、药动学、代谢过程等特征，而临床研究可以评估其安全性、有效性和临床应用情况。
5.安全性再评价技术应包括多个方面的评价指标。
除了评价中药注射剂的毒性和药代动力学特征外，还应考虑中药注射剂的溶解度、稳定性、不良反应和药物相互作用等方面的评价。
1.生产工艺评价应基于药品生产的质量管理体系进行。
必须有完善的质量管理制度和操作规程，确保中药注射剂的生产过程符合标准和规范。
3.生产工艺评价技术应综合考虑中药注射剂的特点和实际情况进行。
中药注射剂的特点包括溶解度低、不稳定等，因此需要特殊的生产工艺和设备来确保药物的质量和稳定性。
4.生产工艺评价的结果应包括中间产品和最终产品的质量分析。
必须对中间产品和最终产品进行全面的质量分析，包括药物成分的含量、溶解度、稳定性等方面的分析。
5.生产工艺评价的结果应定期进行验证和更新。
由于生产工艺和设备可能发生变化，因此生产工艺评价的结果应定期进行验证和更新，以确保中药注射剂的质量和安全性。
总之，中药注射剂安全性再评价和生产工艺评价是确保中药注射剂质量和安全的重要措施。
在进行评价时，应遵守相关法律法规和标准，综合考虑中药注射剂的特点和实际情况，采用多种评价指标和方法，定期进行更新和验证，以确保中药注射剂的质量和安全性。
关于印发中药注射剂安全性再评价生产工艺评价等7个技术指导原则的通知
关于印发中药注射剂安全性再评价生产工艺评价等7个技术指
导原则的通知
国食药监办[2010]395号
2
1
年
9
月
2
9
日
发
布
各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：
为规范和指导中药注射剂安全性再评价工作，国家食品药品监督管理局组织制定了中药注射剂
安全性再评价生产工艺评价等7个技术原则（见附件1-7），现予印发，请参照执行。
附件：1.中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行）
2.中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则（试行）
3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）
4.中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则（试行）
5.企业对中药注射剂风险控制能力评价技术原则（试行）
6.中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）
7.中药注射剂风险管理计划指导原则（试行）
国家食品药品监督管理局
二○一○年九月二十九日。
中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则(试行)
中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则（试行）根据《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》要求及《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》的相关规定，为了更好地开展中药注射剂再评价工作，制定本技术原则。
一、临床有效性和安全性再评价范围应在所批准的功能主治/适应症、用法用量及疾病人群范围内。
不包括未批准的特殊人群：如儿童、孕妇或哺乳期妇女等，不包括用法用量、疗程等的改变。
如有变更，需按《药品注册管理办法》补充申请相关要求进行申报。
二、临床研究使用的药品要求所提供临床研究数据的临床研究用药品应为最终所确定的工艺制法下的药品。
三、上市后中药注射剂临床安全性有效性再评价需符合伦理学的要求，需符合《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的总体要求。
四、临床研究单位的资质要求临床研究负责单位应为国家药物临床试验机构且其所对应的专业应获批准。
以考察广泛应用的安全性为目的的临床研究，参加单位应为二级甲等以上医院。
以考察有效性为目的的临床研究，参加单位应为三级甲等医院。
五、安全性评价技术原则（一）临床安全性数据要求所提供的临床安全性评价数据应为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床研究资料及上市后的安全性研究资料，通过临床安全性评价，明确所批准功能主治、用法用量范围内常见、偶见、罕见不良反应的发生率；同时，还应提供根据Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床研究发现的安全性风险信号、上市后临床使用或监测中发现的安全性风险信号、非临床安全性研究发现的安全性风险信号等，有针对性地开展干预性的临床安全性研究数据，并根据临床安全性评价结果完善药品说明书安全性内容。
临床安全性评价数据包括三部分：1．上市前Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床安全性研究数据。
2．上市后Ⅳ期临床研究安全性研究数据。
3．针对安全性风险信号所提供的非干预性或干预性的临床安全性研究数据。
安全性风险信号包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床安全性研究所发现的、上市后临床使用或监测中所发现的、非临床安全性研究所发现的三个方面的内容。
中药注射剂有效性与安全性临床再评价试验设计的思考
4. 几种关系的思考
• 观念：上市后是临床研究的结束？或 开始？
• 上市后再评价是一个发现问题解决问 题的循环过程。但每一步，都是认识 的深化和对用药人群负责的体现
几个关系
• 1.中药注射剂的发展机遇与挑战前所未有
使用人群 适应症 规范使用 作用机制
• 2.长期任务与阶段目标
计划性
• 3.有效性与安全性的相关性 Ratio 两者兼顾
• 无因筛查与有因研究 不良事件 肝肾损害
• 关键：观察项目中尽量包含可能的风险因 素或风险因素的组合，说明书用法、用量 、用药形式、相互作用、特殊人群等内容
IgE介导的超敏反应机制
成本与效益的权衡
• 药物流行病学研究的成本包括研究本生的成本和 机会成本。 • 研究成本包括经费、精力和时间等。 • 机会成本是完成该项研究后可能剩下的其它研究 所产生的成本。它可能认定某项不良结局与所研 究的药物有关，而事实上该药物并没有导致这个 不良结局。它可能提供药物安全性虚假的再证明 。
True -
False +
False -
Account for known failure sources (prior information) in clinical trial design
2.4 中药注射剂的临床定位与优势
• 不同于一般的其它途径给药的中成药 • 比较优势？ • 必要性？
目前中医药临床试验需要思考的问题
• 临床试验的目的欠清楚 • 缺乏确定临床试验的一些关键参数 样本量？ • 证候的疗效评价方法有待完善 权重 方证对应关系
FDA合理化临床试验方法
疾病或适应症特殊设计
病人参数测定（设计）
探索阶段
确证阶段
中药注射剂安全性再评价非临床研究问题的讨论
针对临床用药中发现的安全性风险信号而进行的研 规范。 究，必须符合GLP规范。 必须符合 规范
非临床安全性研究的必要性
由于历史原因， 由于历史原因，很多中药注射剂过去完全没 有进行安全性评价，或者非常不完全。 有进行安全性评价，或者非常要性
中药注射剂突破了传统剂型，直接进入体循环， 中药注射剂突破了传统剂型，直接进入体循环，较传统剂 型，风险明显加大； 传统用药经验对注射剂处方组成配 风险明显加大； 伍及配比的指导作用有限， 伍及配比的指导作用有限，需要通过充分研究阐明其安全 性、有效性，保证其质量可控性 有效性，
非临床安全性研究的其它事项
• 鼓励采用新技术、新方法 鼓励采用新技术、 • 药代和毒代动力学问题 • 已有信息的利用问题
谢谢！
开展非临床安全性研究的必要性
说明书所列内容缺乏实验研究的数据支撑。 说明书所列内容缺乏实验研究的数据支撑。如：配伍禁忌、 配伍禁忌、 输注速度。补充完善说明书中有关安全性信息，需要研究 输注速度。补充完善说明书中有关安全性信息， 数据支持
开展非临床安全性研究的必要性
影响中药注射剂质量的因素众多，为配合质量标准提高， 影响中药注射剂质量的因素众多，为配合质量标准提高， 需要非临床安全性研究。 需要非临床安全性研究。
非临床安全性研究的必要性
近年来，随临床不良反应监测体系的逐步完善， 近年来，随临床不良反应监测体系的逐步完善，药物临床 不良反应更容易被监测和收集。 不良反应更容易被监测和收集。对发现的药物临床不良反 应进行再评价研究是国际一贯的做法。 应进行再评价研究是国际一贯的做法。 如：马兜铃酸
非临床安全性评价研究解决的问题
国食药监注[2007]743号：《中药、天然药物注射剂基本技 号 国食药监注 中药、 术要求》 术要求》 四、药理毒理部分
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附件3：
中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）
根据《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》要求及《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》的相关规定，为了更好地开展中药注射剂再评价工作，特制定本技术原则。
非临床安全性再评价研究，可较全面系统地发现药物潜在的安全性风险、揭示临床不良反应产生的原因、弥补临床安全性研究的局限性、提供药品说明书所列与安全性相关项目的试验依据、提供质量控制项目的试验依据，对于提高中药注射剂临床应用安全性、降低临床应用风险有着重要意义。
本技术原则适用于已上市的中药注射剂再评价中的非临床安全性再评价，为中药注射剂非临床安全性再评价的一般要求。
对于具体品种而言，应根据受试物的自身特点，充分考虑已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、已有的临床用药信息等设计适宜的试验方案，选择合理的试验方法，并综合上述信息对试验结果进行全面的分析。
本技术原则未涉及各非临床安全性研究项目的具体要求，对于具体的非临床安全性研究项目，应参考其他相关药物研究技术指导原则。
一、一般原则
中药注射剂再评价的非临床安全性试验，原则上应在通过《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）认证的实验室进行。
根据2006年11月20日印发的《关于推进实施<药物非临床研究质量管理规范>的通知》（国食药监安〔2006〕587号）要求，自2007年1月1日起，中药注射剂的新药非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证、符合GLP要求的实验室进行。
对于2007年1月1日以前进行的中药注射剂的非临床安全性评价研究，可不要求在经过GLP认证的实验室进行，但必须符合GLP。
由于再评价的安全性研究范围广泛，针对临床使用中发现安全性风险信号而开展的非临床安全性研究，可在非GLP实验室进行，但为了保障实验的可靠性和稳定性，研究必需遵循GLP。
实验设计应符合随机、对照和重复的原则。
二、基本内容
根据《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》，对于在临床使用中已发现安全性风险信号的，须有针对性地进行非临床安全性研究，并注意研究方法的设计。
如果没有充分、规范的临床安全性数据支持，应进行系统的非临床安全性评价研究，包括一般药理学试验、急性毒性试验、长期毒性试验、制剂安全性试验、遗传毒性试验等。
（一）受试物
受试物应采用制备工艺稳定的样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并提供药品自检报告。
试验中所用溶媒和/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。
如所提供的非临床安全性研究资料为上市前完成的，其所用样品可以为中试或中试以上规模的样品，如所提供的非临床安全性研究资料为上市后完成的，其所用样品应为生产模型的样品。
对于有特定目的的中药注射剂的非临床安全性研究（如针对临床应用中出现明显不良反应的非临床安全性研究），应根据研究目的，选择特定的样品进行试验。
如选择相应批次样品、或分离其中各不同成份制成的样品、或相关的标准品等。
（二）试验设计
对于在临床使用中发现严重不良事件、或上市前未发现上市后发现的不良反应，应探索研究不良（事件）反应发生的原因，有针对性地进行非临床安全性研究，并注意研究方法的设计。
如：针对过敏反应、肝脏或肾脏毒性等的研究，试验设计时应考虑寻找引起致敏或毒
性反应的成份、毒性反应靶器官、剂量毒性反应关系、毒性机理。
对于没有规范的非临床安全性研究数据支持，且缺乏充分、规范的临床安全性数据支持的中药注射剂，应进行系统的非临床安全性研究，以获得全面的安全性信息。
中药注射剂各试验的具体要求参见中药、天然药物非临床安全性评价的相关指导原则，如《中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则》、《中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则》、《中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则》、《中药、天然药物刺激性和溶血性研究技术指导原则》、《中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光敏性）研究技术指导原则》、《药物遗传毒性研究技术指导原则》和《药物生殖毒性研究技术指导原则》等。
长期毒性试验应采用啮齿类和非啮类两种动物。
制剂安全性试验主要包括刺激性、过敏性、溶血性试验。
过敏性试验至少应进行全身主动过敏试验和被动皮肤过敏试验。
刺激性试验、溶血性试验应根据临床使用的需要，对稀释溶液的种类、给药浓度、给药速度进行考察。
如注射剂所用辅料用量超过常规用量，应提供非临床安全性试验资料或文献资料。
如使用了未经国家食品药品监督管理局按注射途径批准生产或进口的辅料，应提供可用于注射给药途径的依据，必要时提供相关的非临床安全性试验资料或文献资料。
在试验设计时，应特别关注中药注射剂给药途径的特殊性，与普通制剂可能有所不同，应在全面了解药物理化性质、有效性和安全性信息、药味毒性等的基础上，进行针对性设计。
在试验观察时，应全面、仔细观察，对任何毒性反应或不良事件均应全面记录、报告，认真分析任何可疑线索，从中发现与用药存在因果关系的毒性反应或不良反应，客观认识受试物的安全性。
中药注射剂安全性评价研究存在很多的困难，尤其是免疫毒性方面，虽然要求进行全身主动过敏试验和被动皮肤过敏试验，但仍不能全面和准确地反映和预测临床上中药注射剂的过敏反应的发生。
因此，在非临床安全性评价中，鼓励采用新技术、新方法，但需提供可行性依据，以作为评价的基础。
由于中药成份复杂，药代动力学/毒代动力学研究尚未广泛开展，但其对揭示药物的毒性具有重要的意义，尤其是毒代动力学对于发现毒性反应的靶器官、毒性剂量－反应关系具有重要意义，因此鼓励中药注射剂开展药代/毒代动力学研究。
（三）结果分析和评价
中药注射剂非临床安全性研究结果可以为临床安全用药提供大量的信息。
在进行结果分析和评价时，应对试验设计、试验方法、试验结果、试验结论的合理性进行评估，并应结合受试物的理化性质、药效学、药代动力学、其他毒理学研究、处方组成特点、方中药味毒性、临床应用背景等情况进行综合分析。
研究结果最终应落实到风险效益评估以及必要的防治措施制定上，并视情况体现在质量标准的制定中，同时为说明书中用法用量、不良反应、注意事项、药理毒理项内容的撰写提供参考。