应用MTPA确定手性仲醇绝对构型的研究进展_何玉玲

应用MTPA 确定手性仲醇绝对构型的研究进展

何玉玲综述；杜曦1审校

（泸州医学院：药化教研室；1化学教研室，四川泸州646000）

中图分类号O621.1

文献标识码A

doi:10.3969/j.issn.1000-2669.2013.03.028

作者简介：何玉玲（1988-），女，硕士生

实物与其镜像不能重合的现象称为手性。手性是自然界的本质属性之一，多数药物都具有手性。由于手性特征，手性药物分子与体内的药物靶点作用产生药理学效应时必然具有对应选择性，即往往产生不同甚至相反的药理学性，如沙利度胺(thalidomide)[1]和布洛芬(ibuprofen)[2]等。因此，包括手性药物分子在内的手性分子绝对构型的确定必然成为一个极其重要的课题。

目前确定手性分子绝对构型的方法可以归纳为四类：①有机合成；②基于手性试剂化学反应和NMR 的Mosher 法；

③X 射线单晶衍射；④光谱学方法。其中，Mosher 法[3]

是确定

手性醇类化合物绝对构型最经典、最常用的方法之一。本文就应用手性衍生试剂MTPA(α-甲氧基三氟甲基苯基乙酸)确定α-手性仲醇绝对构型的Mosher 法进行综述。

1Mosher 法

1973年Mosher 首次报道了应用NMR 法确定仲醇的绝

对构型。将仲醇分别与(R)和(S)-MTPA 反应形成酯(Mosher 酯)后测定其NMR ，通过比较(R)和(S)-MTPA 酯的位移值δ得到△δ(△δ=δS-δR)，然后与Mosher 酯的构型关系模示图比较，根据△δ的符号来判断手性仲醇的绝对构型(图1)。

图1Mosher 酯的构型关系模示图

MTPA 可以作为酸或酰氯参与反应，当(R)-MTPA 作为

酸参与反应时生成的是(R)-MTPA 酯，而作为酰氯(R)-MT -

PA-Cl 参与反应时，与醇反应则生成(S)-MTPA 酯[4,5]。2012

年，Ming Chen 等[6]利用改进的Mosher 法确定了一系列手性

仲醇的绝对构型。改进的Mosher 法中，苯环的各向异性作用不仅仅局限于β位质子，还可以向更远的质子延伸；将(R)和

(S)-MTPA 酯的各个质子的△δ计算出来，发现△δ正值和△δ负值整齐的排列在化合物两侧(图2)。

图2改进的Mosher 法确定手性仲醇化合物的绝对构型

Mosher 法应用NMR 谱的化学位移值确定分子的绝对

构型，包括利用CF 3的19F-NMR 谱以及分子中其他基团的

1

H-NMR [7]和13C-NMR 化学位移值来确定其构型。

1.1利用19F-NMR 的Mosher 法

Mosher 最先使用19F-NMR 确定仲醇的绝对构型[8]。(R)

-MTPA 酯和(S)-MTPA 酯的19F-NMR 化学位移的不同主

要是由于两个非对映异构体的酯分子中羰基对19F 的去屏蔽作用不同引起的。假设仲醇的(R)/(S)-MTPA 酯中C(1′)H ，羰基，CF 3是处于同一平面的(图3)，当MTPA 中的苯环与醇上的较大基团相对，与醇上的较小基团处于同一边时，CF 3与羰基更接近处于共平面位置，因此受到的羰基的去屏蔽效应较大，19F-NMR 信号向低场移动。

如图3(B)，当较大的取代基(例如L 1)与苯环处于同一侧时，CF 3受到的去屏蔽效应比L 1与甲氧基处于同一侧时(图

3A)要大，CF 3在低场发生共振。其化学位移差值的表达方式

△δ△δ

综述

泸州医学院学报

2013年

第36卷第3期Journal of Luzhou Medical College Vol.36No.32013293

2013第3期of Luzhou No.32004年，Yoshio Takeuchi 等[11]利用具有稳定顺式构象的CFTA 酯来确定具有微小结构差异的手性仲醇(二苯甲醇、苄

醇等等)的绝对构型。实验结果表明，由于CFTA-Cl 的稳定的反应性以及手性仲醇衍生物的△δ值的一致性，使得该方法的可靠性再一次得到印证。

2MTPA 法的使用范围及其局限性

应用MTPA 作为衍生化试剂确定仲醇的绝对构型具有一定的片面性[12]。应用芳环去屏蔽效应确定绝对构型的

Mosher 法是以芳环对底物的取代基产生选择性的去磁屏蔽

作用为基础的，因此反应产物的主要构象的相对数量以及构象对NMR 化学位移的贡献等知识对推定最终结果都是必要的。MTPA 法的应用受到两方面的限制，即其本身不利的构象特征以及存在屏蔽和去屏蔽作用相互抵消的现象。同时用于确定构型的NMR 信号需满足以下几个先决条件：①

△δSR 值必须显著大于仪器误差水平；②MTPA 酯的同一侧的

所有质子的△δSR 值需具有同样的符号；③如果其中一个取代基(例如L 1)△δSR 为负值，那么另外一个取代基(L 2)△δSR 必须

为△δSR (19F)CF 3=δCF3(S)-δCF 3(R)。图3中，醇的L 1比L 2基团大，得到的△δSR (19F)CF 3<0。如果该醇的构型恰恰相反或者L 2

比L 1大，那么△δSR 则是正值。

图319F-NMR 确定MTPA 酯构型的模型

该方法的优势在于只有CF 3基团的核磁谱图信号，化学位移范围大、不易出现峰重叠，灵敏度高。

1.2利用1H-NMR 和13C-NMR 的Mosher 法

毫无疑问，氢谱比氟谱更加广泛地应用于仲醇绝对构型的确定[9]。该方法基于手性衍生试剂MTPA 上的苯环对醇上的取代基(L 1/L 2)的去屏蔽效应与L 1和L 2以及MTPA 上苯环的立体位置有关。该方法中，Mosher 假设C(1')H ，羰基，CF 3是处于同一平面的，如图4，在(R)-MTPA 酯中，由于苯环的

去屏蔽效应，L 2基团的质子NMR 信号在(R)-MTPA 酯中较

(S)-MTPA 酯中出现在高场，而L 1基团的质子则刚好相反。

因此：

△δSR L 1=△L 1(S)-△L 1(R)<0；△δSR L 2=△L 2(S)-△L 2(R)>0

如果该醇的构型与图4(C)相反，则△δSR L 1、△δSR L 2也相反，如图4(D)。

13

C-NMR 的Mosher 法用于确定醇的绝对构

型与1H-NMR 法相似，不同的是(S)-/(R)-MTPA 酯的L 1，

L 2的13C-NMR 化学位移值[10]表示为(△δSR(C)L 1和(C)L 2)。

图41H-NMR

确定手性仲醇绝对构型模式图

A B

C

D

泸州医学院学报

年

第36卷Journal Medical College Vol.362013294