非组分生物制品 起始物料及中间体相关条例
化学合成原料药起始物料国内外相关要求的比较
999 中国新药杂志 2014 年第 23 卷第 9 期
Chinese Journal of New Drugs 2014，23（9）
大于 0． 10%［5］。④ 起始物料与原料药之间应有多 个合成步骤，中间体未进行分离纯化的反应不算作 合成步骤［5，13］。FDA 把合成路线中最临近原料药的 化合物定义为最后中间体，并规定，从最后中间体生 成原料药的反应必须涉及共价键的形成或断裂，且 不能是简单的成酯（ 例如甲酯、乙酯等） 、皂化等反 应，也不 能 是 成 盐、重 结 晶 或 拆 分 等［5，13 － 14］。FDA 还要求，如拟缩短所批准的合成路线，新的起始物料 一般应在最后中间体之前，也就是从起始物料到原 料药之间至少应有两个合成步骤［6］。⑤ 起始物料 的结构不能过于复杂，采用常用技术（ 例如红外光 谱） 应能区分拟用作起始物料的化学物质与其潜在 的异构体和类似物［5］。
［Abstract］ The selection and quality control of starting materials are an important part of drug substance development． In the past 20 years，this topic involves in the technical requirements for drug substance registration， and gets attention quite all time． As the publication of ICH Q11 guideline，agreement on general selection principles and quality control requirements of starting materials has been reached in ICH regions． In comparison，we are still lagging behind in the understanding of this topic． In this article，we reviewed FDA，EMA，ICH and domestic related requirements of starting materials for synthetic drug substances． Furthermore，we analyzed our existing problems focusing on the regulatory function，selection principles，and document submission requirements for starting materials． We want to provide a reference to amend the domestic related requirements for starting materials．
生物制品注册分类和申报资料要求(试行)
生物制品注册分类及申报资料要求（试行）生物制品是指以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为起始原材料，用生物学技术制成，用于预防、治疗和诊断人类疾病的制剂，如疫苗、血液制品、生物技术药物、微生态制剂、免疫调节剂、诊断制品等。
为便于生物制品注册申报和管理，将生物制品分为预防性生物制品和治疗性生物制品两类。
预防用生物制品是指用于传染病或其他疾病预防的细菌性疫苗、病毒性疫苗、类毒素等人用生物制品。
治疗用生物制品是指采用不同表达系统的工程细胞（如细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞）所制备的蛋白质、多肽及其衍生物，包括细胞因子、纤维蛋白溶解酶原激活因子、重组血浆因子、生长因子、融合蛋白、酶、受体、激素和单克隆抗体等；也包括从人或者动物组织提取的单组分的内源性蛋白；以及基因治疗产品、变态反应原制品、由人或动物的组织或者体液提取或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品、微生态制品等生物制品。
申请人欲将细胞治疗类产品按药品进行注册上市的，可按治疗用生物制品相应类别要求进行申报。
按照药品管理的体外诊断试剂，包括用于血源筛查的体外诊断试剂和采用放射性核素标记的体外诊断试剂。
申请人欲将细胞治疗类产品按药品进行注册上市的，可按治疗用生物制品相应类别要求进行申报。
对于治疗用疫苗产品，申请人可根据产品主要用途自行选择按预防用或治疗用生物制品进行申报。
审评部门将依据申请人的申请，按照相应类别的技术要求进行技术审评。
第一部分预防用生物制品一、注册分类按照产品成熟度不同，将治疗用生物制品分为以下五个类别：1类：新型疫苗：指境内外均未上市的创新疫苗。
在境内外已上市制品基础上制备的新的结合疫苗或者联合疫苗，与境内外已上市疫苗对应的抗原群或者型别不同的疫苗，境内外已上市疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗，更换其他未经批准使用过的表达体系或者细胞基质生产的疫苗，DNA疫苗，应当按照注册分类1类申报。
2类：改良型疫苗：指对境内已上市疫苗产品进行改良创新，使新产品具有重大技术进步和/或具有显著临床优势，或者对制品的安全性、质量控制方面有显著改进的疫苗。
国食药监注2008271号文化学药品技术标准
国食药监注[2008]271号化学药品技术标准一、制剂所用原料药和辅料的来源、质量控制《药品注册管理办法》第二十五条规定：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，该原料药必须通过合法的途径获得。
研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。
附件2规定：申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等的复印件。
基于该规定，对存在以下情况的注册申请将不予批准：1．单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的；2．单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销《药品生产许可证》的；3．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；4．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。
例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。
二、剂型、规格的必要性和合理性1．药品规格国家食品药品监督管理局《关于加强药品规格和包装规格管理的通知（食药监注函〔2004〕91号）》规定，药品规格的确定必须符合科学性、合理性和必要性的原则。
申请的药品规格应当根据药品用法用量、剂型特点等合理确定，一般不得大于单次最大用量，也不得小于单次最小用量。
基于以上规定，经专家审评会议讨论确认存在以下情况的注册申请将不予批准：（1）所申请的药品规格与同品种已上市规格不一致，而未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的；（2）所申请的药品规格虽为同品种已上市规格，但该规格已不符合临床需要的；（3）除氯化钠及葡萄糖静脉输液外，大容量注射剂采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他规格，小容量注射剂采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他规格，而未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的。
最新原料药起始物料法规要求培训
3.1 ICH Q11：选择SM的基本原则
3.1.1化学合成原料药起始物料的选择 3.1.1.e 化学性质和结构明确 •未分离的中间体，通常不适合作为起始物料。 3.1.1.f 包含了组成API的重要结构片段【EMA 注释5】 •“重要的结构片段”是为了区分起始物料和试剂、溶剂及其他原料。 用来成盐、成酯或其他简单衍生物的一般化学品，通常视为试剂。
• ICH Q7A的定义： • 英文直译：活性药用成分，缩写：API • 旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制
药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断，治疗，症 状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其它直接作用，或者能影 响机体的功能和结构。
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2.4 WHO PQ注册要求
1）WHO TRS No.957 Annex 4，WHO APIMF指南，包含了起始物 料的选择和控制应提交的资料。
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2.5 中国药政注册要求
1）新注册分类4、5.2类申报资料要求(试行)- CTD指南，中国国
家食品药品监督管理局，2016年第80号通告的附件，更新细化了起始 物料应提交资料的规定，起始物料的选择应符合ICH Q11和欧盟的相 关要求。 2）CDE 审核缺陷： S2.1是否为粗品精制制备原料药， S2.2是否采用游离酸/碱经一步成盐精制制备原料药， S2.3 I类溶剂的使用是否是必须的
一、什么是原料药起始物料？
• 1.1 什么是原料药？ • 1.2 什么是原料？ • 1.3 什么是中间体？ • 1.4 什么是原料药的起始物料？ • 1.5 API起始物料与GMP适用范围 • 1.6 工艺流程与注册申报范围
EUGMP附录1无菌产品生产-2020版（中英文对照）
EUGMP附录1无菌产品生产-2020版（中英文对照）Annex 1 : Manufacture of Sterile ProductsEU GMP 附录1 无菌产品生产-2020版1 Scope范围The manufacture of sterile products covers a wide range of sterile product types (active substance, sterile excipient, primary packaging material and finished dosage form), packed sizes (single unit to multiple units), processes (from highly automated systems to manual processes) and technologies (e.g. biotechnology, classical small molecule manufacturing and closed systems). This Annex provides general guidance that should be used for the manufacture of all sterile products using the principles of Quality Risk Management (QRM), to ensure that microbial, particulate and pyrogen contamination is prevented in the final product.无菌产品的生产涵盖了广泛的无菌药品类型（活性成分，无菌辅料，内包材和制剂），包装量（从单个单位到多个单位），工艺（从高度自动化系统到人工操作）和技术（例如生物技术，常规小分子生产以及密闭系统）。
生物制品注册分类及申报资料要求
生物制品注册分类及申报资料要求生物制品是指通过生物学技术或生物工程技术制备的、用于医疗、预防、诊断和治疗等用途的产品。
根据相关法律法规的规定，生物制品需要进行注册和分类，并且提交相应的申报资料。
首先，生物制品的注册和分类是根据其疗效、适应症、剂型等特点进行的。
按照中国食品药品监督管理部门的规定，生物制品可以分为以下几类：1.生物制剂：包括细胞免疫治疗制剂、蛋白类制剂、重组蛋白表达系统制剂、重组DNA技术生产的制剂等。
2.生物制品：包括血液制品、细胞和组织制品等。
注册和分类要求也有所不同。
下面是生物制剂和生物制品的申报资料要求的主要内容：1.生物制剂的申报资料要求主要包括：(1)国外临床试验数据和研究报告：包括临床试验的研究方案、研究报告、样品分析结果等。
(2)质量控制的研究和验证资料：包括药品研发的质量控制策略、标准物质的鉴定方法、研究验证的报告等。
(3)药效学和安全性评价资料：包括药理学研究、毒理学研究、致突变性、致癌性等研究报告。
(4)生产工艺和设备信息：包括药品生产的工艺流程图、设备仪器使用说明、生产车间的布局等。
(5)临床应用和治疗指南：包括疾病的诊断和治疗指南、临床应用的操作指南等。
2.生物制品的申报资料要求主要包括：(1)疫苗或血液制品的研究数据和报告：包括疫苗生产方法和质量控制的研究报告、配方的标准化和适应性研究报告等。
(2)疫苗或血液制品的临床试验结果：包括疫苗或血液制品的安全性、有效性等临床试验结果。
(3)生产工艺和设备信息：包括生物制品生产的工艺流程图、设备仪器使用说明、生产车间的布局等。
(4)质量控制的研究和验证资料：包括血液制品生产过程中的质量控制策略、标准物质的鉴定方法、研究验证的报告等。
从以上的要求可以看出，生物制品注册和申报需要提供详细的研究数据、报告和相关资料，以确保其安全性和有效性。
此外，申报资料还需要提供相关药品生产的工艺流程、设备信息和质量控制的研究报告，以确保药品的质量可控。
检测方法验证和确认程序
1目的PURPOSE本规程规定了XXXXXXX药业有限公司检测方法验证和确认程序、格式和要求。
2范围SCOPE2.1本规程适用于XXXXXXXX药业有限公司QC实验室的检测方法的确认。
2.2本规程适用于美国药典/国家处方集、欧洲药典或其它药典中记载的检测方法，和来自于公司内部或外部的已经验证的检测方法。
2.3本规程注重在鉴别、纯度和含量的检测方法。
2.4本规程将作为2.3提及的检测方法验证的常规指引，也适用于最常用的检测方法的验证，如：2.4.1鉴别测试2.4.2有关物质和降解产物的含量的定量测试。
2.4.3控制有关物质和降解产物的限度测试。
2.4.4原料药、起始物料、中间体及其他物料的含量测定。
2.5微生物和生物检测方法不在本规程范围内。
3参考REFERENCE3.1ICH Q2(R1)分析方法验证的文本及方法学3.2现行美国药典<1225>药典方法的验证3.3现行美国药典<1226>药典方法的确认3.4ICHQ7原料药的良好质量管理规范（2000年11月）3.5FDA行业指南“分析方法和方法验证”（2000年8月）4职责RESPONSIBILITIES4.1QC负责人或指定人员负责参与本规程的起草、审阅、修订和更新。
4.2QA负责人或指定人员负责本规程的审核和保证其被正确地、准确地执行。
4.3QC负责市售产品的检测方法验证，确认这些方法在实际条件下适用于本实验室的测试。
4.4QC负责人或指定人员负责审核确认方案和确认报告4.5QC负责正确地记录实验数据。
4.6QC负责归纳数据、撰写报告并递交给QC负责人或指定人员审阅。
4.7QC、QA负责人或其指定人员负责审核并审计所有实验室相关文件及规程以确保其准确和有效。
4.8质量部负责批准本规程及验证、确认方案和验证、确认报告。
5定义DEFINITION5.1检测方法使用者使用检测方法的部门、实验室或人员。
5.2系统适用性它是用来验证系统能满足预期分析的测试。
附录4 原料药
附录4原料药第一章范围第一条本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。
原料药生产的起点及工序应当从起始物料开始，并覆盖生产的全过程。
第二章厂房与设施第二条非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置。
仅用于生产外用杀虫剂、环境用消毒剂等制剂的原料药，其精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境可按照一般生产区的要求设置。
法定兽药质量标准规定仅限用于药物饲料添加剂的原料药，其精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境可按照一般生产区的要求设置。
第三条质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。
第四条质量控制实验室通常应当与生产区分开。
当生产操作不影响检验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。
第三章设备第五条设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应当避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。
当任何偏离上述要求的情况发生时，应当进行评估和恰当处理，保证对产品的质量和用途无不良影响。
第六条生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。
使用敞口设备或打开设备操作时，应当有避免污染的措施。
第七条使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。
第八条难以清洁的设备或部件应当专用。
第九条设备的清洁应当符合以下要求：（一）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间对设备进行清洁，防止污染物（如降解产物、微生物）的累积。
如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。
（二）非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进行彻底的清洁，防止交叉污染。
（三）对残留物的可接受标准、清洁操作规程和清洁剂的选择，应当有明确规定并说明理由。
《药品生产质量管理规范》(2010年修订)附录[参考]
![《药品生产质量管理规范》(2010年修订)附录[参考]](https://img.taocdn.com/s3/m/1eb0010b80eb6294dc886c7f.png)
关于发布《药品出产质量办理规范（2010年修订）》无菌药品等5个附录的布告2011年02月24日发布国家食品药品监督办理局公告2011年第16号关于发布《药品出产质量办理规范（2010年修订）》无菌药品等5个附录的布告有关办理事宜的布告根据卫生部令第79号《药品出产质量办理规范（2010年修订）》第三百一十条规则，现发布无菌药品、质料药、生物制品、血液制品及中药制剂等5个附录，作为《药品出产质量办理规范（2010年修订）》配套文件，自2011年3月1日起实施。
特此布告。
附件：1．无菌药品2．质料药3．生物制品4．血液制品5．中药制剂国家食品药品监督办理局二○一一年二月二十四日附录1：无菌药品第一章规模第一条无菌药品是指法定药品规范中列有无菌查看项意图制剂和质料药，包含无菌制剂和无菌质料药。
第二条本附录适用于无菌制剂出产全进程以及无菌质料药的灭菌和无菌出产进程。
第二章原则第三条无菌药品的出产须满意其质量和预订用处的要求，应当最大极限下降微生物、各种微粒和热原的污染。
出产人员的技能、所承受的训练及其作业态度是到达上述方针的要害要素，无菌药品的出产有必要严厉依照精心规划并经验证的办法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依托于任何办法的终究处理或制品查验（包含无菌查看）。
第四条无菌药品按出产工艺可分为两类：选用终究灭菌工艺的为终究灭菌产品；部分或悉数工序选用无菌出产工艺的为非终究灭菌产品。
第五条无菌药品出产的人员、设备和物料应经过气锁间进入洁净区，选用机械接连传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料预备、产品制造和灌装或分装等操作有必要在洁净区内分区域（室）进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等要素，承认无菌药品出产用洁净区的等级。
每一步出产操作的环境都应当到达恰当的动态洁净度规范，尽或许下降产品或地址理的物料被微粒或微生物污染的危险。
第三章洁净度等级及监测第八条洁净区的规划有必要契合相应的洁净度要求，包含到达“静态”和“动态”的规范。
生物制品生产用原材料及辅料质量控制规程
生物制品生产用原材料及辅料质量控制规程生物制品就是采用生物技术制备而成得具有活性得药品，其生产工艺复杂且易受多种因素影响；生产过程中使用得各种材料来源复杂，可能引人外源因子或毒性化学材料；制品组成成分复杂且一般不能进行终端灭菌，制品得质量控制仅靠成品检定难以保证其安全性与有效性。
因此，对生物制品生产用原材料与辅料进行严格得质量控制，就是降低制品中外源因子或有毒杂质污染风险，保证生物制品安全有效得必要措施。
本规程就是对生物制品生产企业在生物制品生产过程中使用得原材料与辅料质量控制得通用性要求。
—、生物制品生产用原材料生物制品生产用原材料系指生物制品生产过程中使用得所有生物原材料与化学原材料。
本规程所述原材料不包括用于生物制品生产得起始原材料（如细胞基质、菌毒种、生产用人血浆与动物免疫血清等）。
1、分类按照来源可将生物制品生产用原材料分为两大类：一类为生物原材料，主要包括来源于微生物，人与动物细胞、组织、体液成分，以及采用重组技术或生物合成技术生产得生物原材料等；另一类为化学原材料，包括无机与有机化学材料。
2、风险等级分级及用于生产得质量控制要求根据原材料得来源、生产以及对生物制品潜在得毒性与外源因子污染风险等将生物制品生产用原材料按风险级别从低到高分为以下四级，各级生物制品原材料至少应进行得质量控制要求见表1。
对于不同风险级别原材料得质量控制，应充分考虑来源于动物（或人）得生物原材料可能带来得外源因子污染得安全性风险。
生产过程中应避免使用毒性较大得化学原材料，有机溶剂得使用应符合本版药典通则“残留溶剂测定法”得相关要求。
第1 级为较低风险得原材料。
这类原材料为已获得上市许可得生物制品或药品无菌制剂，如人血白蛋白、各种氨基酸、抗生素注射剂等。
第2 级为低风险得原材料。
这类原材料为已有国家药品标准、取得国家葯品批准文号并按照中国现行《药品生产质量管理规范》生产得用于生物制品培养基成分以及提取、纯化、灭活等过程得化学原料药与药用级非动物来源得蛋白水解酶等。
生物制品注册分类及申报资料项目要求
生物制品注册分类及申报资料项目要求生物制品是一种由生物材料制成的医疗用品，涵盖药品、诊断试剂、治疗器械等各种产品。
在中国，生物制品的注册分类和申报资料项目要求由国家药品监督管理局（NMPA）所规定。
以下是关于生物制品注册分类及申报资料项目要求的详细介绍。
一、生物制品注册分类根据《药品注册管理办法》及其附件的规定，生物制品的注册分类主要分为药品和医疗器械两个大类。
1.药品分类药品分类主要根据药理学、药效学和临床应用等方面的特点进行划分。
根据国际通用的药品分类系统，生物制品可分为以下几个主要类别：-生物制药品：包括蛋白质药物、生物合成药物、重组人生长激素、重组人胰岛素等。
-血液制品：包括血液制品和血液制品常用原料。
-抗体制品：包括单克隆抗体、重组抗体、抗体引导药物等。
-疫苗：包括疫苗和疫苗原材料。
-纳米药物：包括纳米药物及相关原材料。
-基因和细胞治疗：包括基因治疗和细胞治疗。
-过敏原制剂：包括过敏原制剂和过敏原原材料。
-其他生物制品：包括其他未在以上分类中的生物制品。
2.医疗器械分类医疗器械分类主要根据其功能、应用场景和技术特点等方面进行划分。
根据《医疗器械分类目录》，生物制品可归类为以下几个主要类别：-诊断试剂：包括诊断试剂和试剂盒。
-体外诊断装置：包括体外诊断装置和体外诊断试剂。
-医用试剂：包括用于临床检验、检验试剂和标准物质。
-医用材料：包括生物组织、生物组织制品、材料和器械耗材。
-医用器械：包括医用器械和医用器械标志。
-呼吸、麻醉和复苏器械：包括呼吸、麻醉和复苏器械及相关产品。
-治疗设备：包括治疗设备和治疗设备辅助用品。
-其他生物制品：包括其他未在以上分类中的生物制品。
根据《药品注册管理办法》及相关规章，生物制品的申报资料主要包括以下几个方面：1.基础信息申报资料中需包含生物制品的产品名称、注册规格、包装、储存条件等基本信息。
2.质量研究质量研究是生物制品注册的核心内容，其目的是评估产品的质量特性和一致性。
生物制品生产用原材料及辅料质量控制规程
生物制品生产用原材料及辅料质量控制规程生物制品是采用生物技术制备而成的具有活性的药品，其生产工艺复杂且易受多种因素影响；生产过程中使用的各种材料来源复杂，可能引人外源因子或毒性化学材料；制品组成成分复杂且一般不能进行终端灭菌，制品的质量控制仅靠成品检定难以保证其安全性和有效性。
因此，对生物制品生产用原材料和辅料进行严格的质量控制，是降低制品中外源因子或有毒杂质污染风险，保证生物制品安全有效的必要措施。
本规程是对生物制品生产企业在生物制品生产过程中使用的原材料和辅料质量控制的通用性要求。
—、生物制品生产用原材料生物制品生产用原材料系指生物制品生产过程中使用的所有生物原材料和化学原材料。
本规程所述原材料不包括用于生物制品生产的起始原材料（如细胞基质、菌毒种、生产用人血浆和动物免疫血清等）。
1. 分类按照来源可将生物制品生产用原材料分为两大类：一类为生物原材料，主要包括来源于微生物，人和动物细胞、组织、体液成分，以及采用重组技术或生物合成技术生产的生物原材料等；另一类为化学原材料，包括无机和有机化学材料。
2. 风险等级分级及用于生产的质量控制要求根据原材料的来源、生产以及对生物制品潜在的毒性和外源因子污染风险等将生物制品生产用原材料按风险级别从低到高分为以下四级，各级生物制品原材料至少应进行的质量控制要求见表1。
对于不同风险级别原材料的质量控制，应充分考虑来源于动物（或人）的生物原材料可能带来的外源因子污染的安全性风险。
生产过程中应避免使用毒性较大的化学原材料，有机溶剂的使用应符合本版药典通则“残留溶剂测定法”的相关要求。
第 1 级为较低风险的原材料。
这类原材料为已获得上市许可的生物制品或药品无菌制剂，如人血白蛋白、各种氨基酸、抗生素注射剂等。
第 2 级为低风险的原材料。
这类原材料为已有国家药品标准、取得国家葯品批准文号并按照中国现行《药品生产质量管理规范》生产的用于生物制品培养基成分以及提取、纯化、灭活等过程的化学原料药和药用级非动物来源的蛋白水解酶等。
ICH-Q(1-7)部分要求
（Q1a）原料主要稳定性研究：批的选择1. 加速试验和长期试验的稳定性资料至少应包括三批以上样品的数据。
在申报时，长期试验的稳定性资料应至少提供三批样品的数据，试验时间至少12 个月。
2. 试产规模生产的批次，应与在最终规模生产时的合成路线和生产工艺相同。
3. 用于稳定性研究的各批次原料药的总体质量应既能代表临床前研究的质量，又能代表临床研究以及规模生产时的质量。
4. 实验室规模生产的原料药所得的稳定性数据，可作为辅助性资料。
如果在最初注册申请时的资料不完整，则批准后生产的最初三批原料药，应按已批准的稳定性方案进行长期稳定性研究。
试验放置条件6 个月的加速试验应当在比设计的长期放置温度至少高15℃的条件下进行，并采用和这个温度相适应的湿度。
所设长期试验的放置条件，将在标签和再试验日期上反映出来。
放置条件申报的最短时间期限长期试验25±2℃/60%RH±5% 12 个月加速试验40±2℃/75%RH±5% 6 个月如果制剂是在25℃/60％RH 的条件下作长期稳定性试验的，而其原料在40±2℃／75％RH±5％的加速试验条件下放置6 个月后发生“明显变化”，则原料应在中间试验条件(如30±2℃／60％RH±5％)下作附加试验，这些资料均应包括在注册申请中。
最初的注册申请应当包括12个月研究中的至少6 个月的资料。
如在40℃／75％RH或30℃／60％RH条件下发生“明显变化”，表明已不符合规范。
长期试验应在12 个月以后继续进行，以覆盖整个再试验期。
积累的数据可在注册申请评价期间向管理机构提交。
从加速试验或从中间试验条件下得到的数据，可用于估测如在运输期间发生短期的储藏条件与标签上规定不符可能会造成的影响。
试验次数试验次数应足以确定原料药的稳定性特点。
在规定的长期试验条件下，试验一般第一年每 3 个月测一次，第二年每 6 个月测一次，以后每年测一次。
ich q11 起始物料一般原则
ich q11 起始物料一般原则ich q11起始物料一般原则随着全球药品研发的不断发展，制药行业对于质量管理的要求也越来越高。
ICH Q11《化学药物的起始物料一般原则》是国际药品注册指导原则的一部分，对于药品起始物料的质量管理提供了详细的指导。
ICH Q11指南旨在确保药品起始物料的质量、安全和有效性，以支持药品的注册申请和上市。
该指南适用于所有类型的化学药物，包括小分子化合物和生物制品的起始物料。
ICH Q11强调了质量管理体系的重要性。
药品制造企业应建立健全的质量管理体系，确保起始物料的质量符合规定的要求。
质量管理体系应包括质量政策、质量手册、质量目标和质量计划等要素。
ICH Q11明确了起始物料的定义。
起始物料是制造药品所需的原材料、中间体和包装材料等。
这些起始物料对于药品的质量、安全和有效性起着至关重要的作用。
因此，在选择起始物料时，应考虑其质量、纯度、稳定性、可靠性和可追溯性等因素。
ICH Q11强调了起始物料的风险评估。
制药企业应根据起始物料的特性和应用场景，进行风险评估和管理。
风险评估应包括起始物料的供应链、质量控制和稳定性等方面。
通过风险评估，制药企业可以识别和控制潜在的风险，确保药品的质量和可靠性。
ICH Q11还指出了起始物料的规格要求。
起始物料的规格应明确、一致且合理。
制药企业应制定起始物料的规范和测试方法，以确保其质量符合要求。
规格应包括对纯度、杂质、物理性质和微生物等方面的要求。
ICH Q11还提到了起始物料的供应链管理。
制药企业应与供应商建立合作关系，并采取必要的措施确保起始物料的质量和可靠性。
供应商的选择应基于其质量管理体系、供应能力和可靠性等因素。
制药企业应对供应链进行审计和评估，并与供应商进行持续的沟通和合作。
ICH Q11还强调了起始物料的变更管理。
制药企业应建立起始物料变更管理制度，确保起始物料的变更符合规定的要求。
任何起始物料的变更都应进行评估和验证，并获得相关部门的批准。
原料药起始物料的选择
此中间体为原料药的起始物料
此物料为原料药的起始物料
最终中间体为 原料药的起始物料
原料药是否是经 发酵直接生产出的
详细描述生产操作、 菌种和培养基 组成及标准，找出以 主要结构单元被结合进 原料药的组份 作为起始物料
原料药是否是经 天然源 （动、植物源或草药） 提取而来
原料药是否是由 矿石提炼而来？
描述纯化操作和/或 基于科学原理 （包括风险评估） 确定原料药 起始物料的过程
此中间体为原料药的起始物料
此物料为原料药的起始物料
最终中间体为 原料药的起始物料
原料药是否是经 发酵直接生产出的
详细描述生产操作、 菌种和培养基 组成及标准，找出以 主要结构单元被结合进 原料药的组份 作为起始物料
原料药是否是经 天然源 （动、植物源或草药） 提取而来
原料药是否是由 矿石提炼而来？
描述纯化操作和/或 基于科学原理 （包括风险评估） 确定原料药 起始物料的过程
原料药是否经过 化学合成 或半合成
是
是否有最终中间体 在鉴别,含量 和杂质分析方面 充分受控的 足够论据 （参照ICH原料药 杂质指南）
针对最终中间体前 一步中间体 问与上述同样问题
针对再往前一步中 间问上述同样问题 直到得到答案 “是”为止
直到得到 答案“是”为止
最终中间体的前一步中间体为原料药的起始物料
新药起始物料的起始物料质量标准_概述说明以及解释
新药起始物料的起始物料质量标准概述说明以及解释1. 引言1.1 概述新药起始物料的起始物料质量标准对于药品研发和生产过程中的质量控制具有重要意义。
起始物料是指用于合成或制备新药的原材料，它们的质量影响着最终产品的稳定性、纯度和效力等关键特性。
因此，确立起始物料质量标准是确保新药质量安全和疗效可靠的关键环节。
1.2 文章结构本文将从几个方面论述新药起始物料的起始物料质量标准，内容包括定义和背景、重要性、制定过程以及与药品研发和注册流程相关性等方面。
通过对这些内容的详细阐述，旨在深入把握和理解新药起始物料质量标准在药品生产中的作用以及其对整个行业发展所带来的影响。
1.3 目的本文旨在全面说明新药起始物料的起始物料质量标准，并解释其在药品开发和注册流程中的重要性。
通过对相关概念、方法和实践经验进行介绍和分析，为读者提供一份清晰而详实的指南，以便能够更好地理解和应用起始物料质量标准。
同时，希望通过深入研究和总结，为今后新药研发和注册过程中的起始物料质量控制提供启示和参考，推动整个行业的发展。
2.新药起始物料的起始物料质量标准:2.1 定义和背景:新药的起始物料是指在合成或生物制备过程中，用作药物活性成分、辅助成分或辅料的原始化学品或生物材料。
起始物料质量标准定义了对这些原料进行评价和控制的要求，以确保最终制剂的质量、安全性和疗效。
2.2 起始物料质量标准的重要性:起始物料质量直接影响到最终药品的质量。
不符合要求的起始物料可能导致产品失效、毒性增加或产生其他潜在风险。
因此，建立严格的起始物料质量标准是确保药品开发和生产过程中满足高质量要求的关键步骤。
2.3 起始物料质量标准的制定过程:制定起始物料质量标准需要综合考虑国家法规要求、行业标准以及企业内部经验。
首先，对于每个特定类型的起始物料，需要明确其理化性质、纯度要求以及杂质限度。
其次，在进行实验室测试和分析后，可以确定符合药品质量要求的参考标准。
最后，起始物料质量标准需要经过科学论证、内部审核和外部专家评审，确保其可行性和有效性。
生物制品生产用原材料及辅料的质量控制规程
生物制品生产用原材料及辅料的质量控制规程生物制品是采用生物技术制备而成的具有活性的药品。
生物制品的生产工艺复杂且易受多种因素影响，生产过程中使用的各种材料来源复杂,可能引入外源因子或毒性化学材料;产品组成成分复杂且一般不能进行终端灭菌,产品的质量控制仅靠成品检定难以保证其安全性和有效性。
因此，对生物制品生产用原材料和辅料进行严格的质量控制,是降低制品中外源因子或有毒杂质污染风险,保证生物制品安全有效的必要措施。
本规程是对生物制品生产企业在生物制品生产过程中使用的原材料和辅料质量控制的通用性要求.一、生物制品生产用原材料生物制品生产用原材料系指生物制品生产过程中使用的所有生物材料和化学材料。
本规程所述原材料不包括用于生物制品生产的起始原材料（如细胞基质、菌毒种、生产用人血浆和动物免疫血清等）1。
分类按照来源可将生物制品生产用原材料分为两大类，一类为生物原材料,主要包括来源于微生物，人和动物细胞、组织、体液成分，以及采用重组技术或生物合成技术生产的生物原材料等；另一类为化学原材料,包括无机和有机化学材料。
2．风险等级分级及用于生产的质量控制要求根据原材料的来源、生产以及对生物制品潜在的毒性和外源因子污染风险等,将生物制品生产用原材料按风险级别从低到高分为以下四级,各级生物制品原材料至少应进行的质量控制要求见附表1；对于不同风险级别原材料的质量控制，应充分考虑来源于动物(或人）的生物原材料可能带来的外源因子污染的安全性风险。
生产过程中应避免使用毒性较大的化学原材料,有机溶剂的使用应符合本版药典附录“残留溶剂检测"的相关要求。
第1级为较低风险的原材料，为已获得上市许可的生物制品或药品无菌制剂。
如人血白蛋白、各种氨基酸、抗生素注射剂等.第2级为低风险原材料，这类原材料为已有国家药品标准、取得国家药品批准文号并按照我国现行药品GMP生产的用于生物制品培养基成分以及提取、纯化、灭活等过程的化学原料药和药用级非动物来源的蛋白水解酶等。
USP33-1231制药用水__中文译稿
USP33-制药用水<1231>制药用水<1231>引言在药品、原料药和中间体，药典产品以及分析试剂的加工、制备和生产过程中，水被广泛用作一原料，组分和溶剂。
此通用章节的信息提供了有关水的其它信息：未被包括在的水的专论中的属性，可以用以提高水质量的处理技术，以及在选择水源时应考虑最低水质量标准的描述。
此信息章节并未打算替代现有的条例或指导，现有的这些条例或指导涉及USA和国际的（ICH或WHO）的GMP问题，工程指导或其它关于水的条例（FDA、EPA或WHO）指导。
其内容有有助于使用者更好地理解制药用水问题以及一些仅针对水的微生物和化学问题。
此章节并不是关于制药用水的一个全面综合性的文件。
它包括在水的处理、贮存和使用时需要考虑的基本信息点。
保证制药用水以及生产符合相适用的政府条例、指南和各种类型的水的药典标准是使用者的职责。
这些水的化学纯度的控制是很重要的，并且是本药典中各论的主要目的。
与其它药典产品不同，大批量水专论（纯化水和注射用水）也限制此产品是如何被生产的，因为认为纯化过程的本质与完善程度与（水）最终的纯度直接相关。
在这些个论中所列的化学属性应被看作为一组最低的规范要求。
对于某些应用来说，可能需要更加严格的规范以保证适合其特定的用途。
关于这些水的适当应用的基本指导可以在正文中找到，并且在本章节中给出更进一步的解释。
对于很多水的用途来说，控制其微生物质量是很重要的。
由于健康与安全的原因，所有具有药典标准的包装形式的水要求是无菌的，因为这些水的一些预期用途有此要求。
USP认为大批量专论水的微生物规范是不适当的，并且未被包括在这些水的专论中。
这些水可以被用于不同的用途，一些要求严格的微生物控制，而一些却未要求。
对于一给定大批量水来说，所需的微生物规范取决于其用途。
对于一些没有相关规范和检测的使用者来说，将不必需负担此难于控制的（水的微生物）属性的单个规范。
然而，一些应用可能需要甚至更加严格的微生物控制，以避免微生物的繁殖，而微生物在水的纯化、贮存和分配过程中无处不在。
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关于在非重组生物药品生产过程使用的，多种来源的，起始物料及中间体的相关条例
介绍
在MA 的注册文件中应该有对生产工艺过程和工艺控制的详细描述。
所有生产原料药的物料都应列出，明确物料是用在什么步骤。
提供起始原辅料及试剂的质量标准及控制。
所以必须明确起始物料。
在MA 注册资料中应包含原料药所有的生产信息，包括生产工艺步骤，生产场所。
特别是，对于多种来源的非组分药品，比如说起始物料或者前期步骤的中间体是从不同的供应商采购而来的，且起始物料及中间体的质量控制不同供应商之间是不一致的，例如肝素类产品（包括低分子肝素），促性腺激素，尿激酶及源自血浆的药品。
上述产品，来源多样或者一直以来都同结构明确或者生产工艺的单一且物料来源单一的药品进行对比。
这些产品的多样性是由于起始物料，后续生产及市场策略的高度需求而产生的。
对于许多非组分产品比如肝素类药品，寻找起始物料供应商越来越困难。
肝素类药品产品往往需要许多供应商，这种来源的多样性需要对产品的供应链进行保证。
生物制品生产工艺存在多个步骤是由于监督管理机构及工厂对原料药起始物料的定义的不同而造成的。
这样就导致了在MA注册文件中对前期生产工艺步骤的描述详尽程度各不相同。
本条例明确了特殊生物制品起始物料的定义。
4. discussion 讨论
肝素类产品
肝素类产品符合2001/83/EC 条款中生物制品的定义：这种生物来源的物质，由于其复杂性，需要进行物理化学检测及对生产工艺进行控制来保证其结构及质量。
所以，猪小肠粘膜被定义为肝素及低分子肝素的起始物料。
低分子肝素的生产过程中可能会存在多个中间体，比如说洗脱后肝素，部分提纯的粗品肝素或者肝素钠/肝素钙。
但是，依据条例2001/83/EC ，这些中间体都不能被当做起始物料。
在MA 的注册资料Module 3 中，应该包含从猪小肠粘膜开始到成品的所有生产步骤。
用来生产药品的中间体的起始物料应该来源于适合人类使用的动物，在屠宰前后都应按照欧洲后者其他相等同的法规要求进行检验检疫。
对产品质量及产品安全有潜在性影响的方面更应该提供充分的细节描述，比如说：物种，来源，屠宰场的可追溯性，物种交叉污染的预防措施，动物符合人类使用的证明，。