1_甲基_3_5_二氯_4_吡唑甲酸甲酯的合成

农 药

AGROCHEMICALS 第49卷第5期2010年5月Vol. 49, No. 5May 2010

1-甲基-3,5-二氯-4-吡唑甲酸甲酯的合成

苏江涛1，商志良2，袁训东3

(1.湖北工业大学 生物工程学院 制药工程系，武汉 430068； 2.常州黄隆化工有限公司，

江苏 常州 213022；3.潍坊万博化工有限公司，

山东 潍坊 262724)摘要：1-甲基-3,5-二氯-4-吡唑甲酸甲酯是合成磺酰脲类除草剂氯吡嘧磺隆的关键中间体。 为了简化工艺条

件，降低生产成本，报道了新的合成方法。 以三氯乙腈和氰基乙酸甲酯为起始原料，常温反应得到中间体2-氰基-3-氨基-4,4,4-三氯-2-丁烯酸甲酯(I)，然后将其与水合肼环化得到中间体3,5-二氨基-4-吡唑甲酸甲酯(II)，再经重氮化氯化得到中间体3,5-二氯-4-吡唑甲酸甲酯(III)，最后经硫酸二甲酯甲基化后得到目标化合物(IV)。 以上缩合、环化、重氮化和甲基化的收率均在85%~90%之间。 中间产物及目标产物的结构经过熔点、IR 、H NMR 和MS 表征得以证实。 在实验室小试的基础上进行了中试，目标产物的收率与小试结果一致。 关键词：氯吡嘧磺隆；磺酰脲除草剂；中间体 中图分类号：TQ460.3 文献标志码：A 文章编号：1006-0413(2010)05-0332-02

Synthesis of 1-Methyl-3,5-dichloro-1H -pyrazole-4-carboxylic Acid

SU Jiang-tao 1

, SHANG Zhi-liang 2

, YUAN Xun-dong

3

(1.Bioengineer Institute, Hubei University of Technology, Wuhan 430068, China; 2.Changzhou Sulfuron Chemical Co., Ltd.,

Changzhou 213022, Jiangsu, China; 3.Weifang Wanbo Chemical Co., Ltd., Weifang 262724, Shangdong, China)

图1 1-甲基-3,5-二氯-4-吡唑甲酸甲酯的合成路线

科研与开发

Abstract: 1-Methyl-3,5-dichloro-4-1H -pyrazole-4-carboxylic acid is the key intermediate for preparing sulfonylurea herbicides-halosulfuron-methyl. In order to simplify technological conditions and reduce production costs, a new synthesis route was reported by us. Starting from trichloroacetonitrile and methyl cyanoacetate, 2-cyano-3-amino-4,4,4-trichloro-2-methyl crotonate (I) was obtained. Then cyclization was realized by reaction of hydrazine hydrate and I, this step produce ethyl 3,5-diamino-1H -pyrazole-4-carboxylate (II). After diazotization by HNO 2/CuCl and methylation using methyl sulfate, the target compound (IV) was obtained. The yields of above steps were in the range of 85-90%. The intermediates I-IV were con fi rmed by IR, MS, H NMR.

Key words: halosulfuron-methyl; sulfonylurea herbicides; intermediate

氯吡嘧磺隆[1-2]属于磺酰脲类除草剂，广泛用于小麦、玉米、水稻、甘蔗、草坪等作物，主要防除阔叶杂草和莎草科杂草如苘麻、仓耳、曼陀罗等。 因其在作物中迅速代谢为无害物，故作物安全。 其在苗前和苗后均可施用。 苗前施用剂量70~90 g a.i./hm 2

，苗后施用剂量18~35 g a.i./hm 2

。

氯吡嘧磺隆的合成方法有多种。 方法1：利用吡嘧磺隆-甲酯作为起始物，在催化剂作用下，直接氯化得到氯吡嘧磺隆。 方法2：利用1-甲基-3,5-二氯-4-吡唑甲酸甲酯为中间体来合成，通过巯基化、氯磺酰化得到吡唑磺酰胺，

再与光气作用得异氰酸酯，其与2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶反应得氯吡嘧磺隆[1]。 因第1种方法得到的纯度难于控制，产品中有氯化不完全的吡嘧磺隆。 第2种方法虽然步骤较长，但得到的产品质量好。 而在第2种方法中，中间体1-甲基-3,5-二氯-4-吡唑甲酸甲酯的合成起着至关重要的作用。 笔者在相关文献的基础上，对其合成进行了详细的研究，找到了一条适合于工业化的路线。 1-甲基-3,5-二氯-4-吡唑甲酸甲酯(IV)的合成路线见图1。

收稿日期：2009-12-15，修返日期：2010-01-27作者简介：苏江涛，男，博士，主要从事药物中间体合成研究。 E-mail ：jiangtsu@ 。 通讯作者：商志良，男，博士，主要从事药物中间体合成研究。 E-mail ：shangzhiliang@ 。

333第5期

采用三氯乙腈和氰基乙酸甲酯为起始原料，得到中间

体2-氰基-3-氨基-4,4,4-三氯-2-丁烯酸甲酯(I)，其与水

合肼环合得到中间体3,5-二氨基-4-吡唑甲酸甲酯(II)，再

经重氮化氯化得到中间体3,5-二氯-4-吡唑甲酸甲酯(III)，

最后经硫酸二甲酯甲基化后得到目标化合物(IV)，此路线

不仅成本低，而且工业化生产也相对安全。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

熔点用XT4显微熔点仪测定(温度计未校正，北京泰

克仪器公司)；Vafian Meeurry 300核磁共振仪(TMS作为

内标1；Thermo Nieolet Nexus 470 VI.IR傅里叶变换红外光

谱仪。反应用原料：三氯乙腈、氰基乙酸甲酯、水合肼、亚

硝酸钠、硫酸二甲酯等均为试剂。溶剂除特别说明外均为

市售商品。

1.2 化合物I的合成

在1 000 mL装有滴液漏斗、温度计、冷凝管和搅拌器的

烧瓶中，依次加入三氯乙腈73.6 g(0.5 mol)、甲醇500 mL和

氰基乙酸甲酯50 g(0.5 mol)。开始搅拌，控制温度在10~20 ℃

慢慢滴入乙酸钠饱和溶液300 mL，在2 h内全部滴完，滴

加完毕后继续反应1 h。反应结束后即析出固体，抽滤，干

燥，得到白色晶体状产品111.6 g，即为化合物I，产率90.2%。

IR(KBr)cm-1：3100，2200，1720，1620；1H NMR(CDCl3)：

3.76(s，3H，-OCH

3)，5.62(b，2H，-NH

2

)；MS(m/z)：

242(M+)。

1.3 化合物II的合成

在1000 mL装有滴液漏斗、温度计、冷凝管和搅拌器的烧瓶中，依次加入120 g(0.49 mol)化合物I、二甲基甲酰胺400 mL。开始搅拌，控制温度在20~30℃慢慢滴入80%水合肼31.2 g(0.50 mol)，在1 h内全部滴完，滴加完毕后升温至95~100℃反应继续反应2 h。反应结束后减压蒸去溶剂，得固体残留物，干燥，即得淡黄色粗产品71.8 g，即为化合物II，产率92.0%。 IR(KBr)cm-1：3210，

1750，1650，1620；1H NMR(CDCl

3)：3.88(s，3H，-OCH

3

)，

4.02(m，4H，-NH

2

)，10.10(b，1H，-NH-)；MS(m/z)：155(M+)。

1.4 化合物III的合成

在1000 mL装有滴液漏斗、温度计、冷凝管和搅拌器的烧瓶中，依次加入42.5 g(0.27 mol)中间体II、300 mL浓盐酸、100 mL 85%磷酸、200 mL水。开始搅拌，冰盐浴冷却至-5℃，控制温度在-5~0 ℃慢慢滴入37.5 g(0.54 mol)亚硝酸钠的100 mL水溶液，在2 h内全部滴完，再保温反应

30 min。再将此溶液慢慢滴入80.2 g(0.81 mol)氯化亚铜的350 mL 35%盐酸溶液中，滴加完毕，升温至40~50 ℃，搅拌反应2 h，直至无气泡产生为止。将反应液倒入1 000 mL氯仿中，取有机层，干燥后，除去溶剂，残留物冷却后固化，即得粗产品46.3 g，即为化合物III，产率88%。 IR(KBr)cm-1：1750，1650，1620；1H NMR(CDCl

3

)：3.78(s，3H，-OCH

3

)，13.10(b，1H，-NH-)；MS(m/z)：194(M+)。

1.5 化合物IV的合成

在500 mL装有滴液漏斗、温度计、冷凝管和搅拌器的烧瓶中，依次加入150 mL甲醇，54 g(0.27 mol)中间体III。开动搅拌，控制温度在20~25℃，慢慢滴加入硫酸二甲酯37 g(0.29 mol)，在2 h内全部滴完，滴加完毕后继续反应2 h。加入31 g碳酸钠的200 mL水溶液。使反应液呈弱碱性，反应液用二氯甲烷2×150 mL萃取，合并有机层，有机层再用200 mL水洗涤，除去溶剂，得粉红色蜡状固体50.0 g产品，即为化合物I V。 m.p.：57~58℃，产率为88.7%。IR(KBr)cm-1：1720，1650，1620，1580；1H NMR(CDCl3)：

3.80(s，3H，-OCH

3

)，3.90(s，3H，-NCH

3

)；MS(m/z)：208(M+)。

2 结果与讨论

该合成工艺巧妙的利用三氯乙腈和氰基乙酸甲酯为起始原料，与水合肼关环后2步就得到吡唑环，并且3,4,5位置官能团全部能够得到，这是此工艺的一个显著优点[3]。另外，此工艺使用水合肼和硫酸二甲酯来代替甲基肼，为安全生产提供了保证。

3 结语

综上所述，该合成氯吡嘧磺隆的工艺原料易得，国内全部能采购到，操作简单，没有低温或高压反应，适合于国内一般生产企业生产，各步收率都很高，原料和生产成本能控制在一个较好的水平。此工艺已由常州黄隆化工有限公司和潍坊万博化工有限公司合作进行中试和生产，取得了很好的结果。

参考文献：

[1] 易思齐, 邓燕谊. 除草剂氯吡嘧磺隆的开发[J]. 世界农药, 2000,

22(1): 42-46.

[2] 刘长令. 我国未开发磺酰脲类除草剂及中间体介绍[J]. 今日农

药, 2009(4): 17-18.

[3] MORIMOTO K, SATO T, YAMAMOTO S. Synthesis of

Halosulfuron-methyl via Selective Chlorination at 3- and/or 5-Position of Pyrazole-4-carboxylates[J]. J Hetercyclic Chem, 1997, 34(2): 537-540.

责任编辑：赵平

苏江涛，等：1-甲基-3,5-二氯-4-吡唑甲酸甲酯的合成