化学药物制剂处方及工艺研究申报资料技术要求及案例分析李眉PPT课件
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20110320化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析--李眉ppt
修订当前的指导原则和管理程序
加拿大卫生部DMF系统优势 加拿大卫生部 系统优势
为不掌握机密资料的申办者提供了有效工具; 为不掌握机密资料的申办者提供了有效工具 资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考; 资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考 资料仅评审一次，评审程序更加高效; 资料仅评审一次，评审程序更加高效 与其它药政管理机构（如欧盟EMEA）保持一致 与其它药政管理机构（如欧盟 ）保持一致;
国外(欧美、加拿大等 国外 欧美、加拿大等)--欧美 · 一般无批准文号，随制剂管理申报 一般无批准文号，
制剂厂自产的原料药： － 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， － 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， File） Drug Master File）模式 · 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 欧洲药典收载的原料药， --“欧洲药典适用性证书 欧洲药典适用性证书” -- 欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP) ， ，或称
DMF保密部分 保密部分
生产方法的详细描述
合成路线或生产工艺的详细流程图。 合成路线或生产工艺的详细流程图。 详细描述生产工艺过程， 详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反 应物和溶剂、原材料数量、 应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件 和一批有代表性的工业化生产批量收率。 和一批有代表性的工业化生产批量收率。 应解释替代工艺/重新加工 重新加工。 应解释替代工艺 重新加工。 生产工艺中使用的所有原材料质量标准。 生产工艺中使用的所有原材料质量标准。 每一生产阶段进行的质量控制检查（ 每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结 干燥结束、合并馏分） 束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标 准。 研磨设备详细情况及工艺参数。 研磨设备详细情况及工艺参数。
加拿大卫生部DMF系统优势 加拿大卫生部 系统优势
为不掌握机密资料的申办者提供了有效工具; 为不掌握机密资料的申办者提供了有效工具 资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考; 资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考 资料仅评审一次，评审程序更加高效; 资料仅评审一次，评审程序更加高效 与其它药政管理机构（如欧盟EMEA）保持一致 与其它药政管理机构（如欧盟 ）保持一致;
国外(欧美、加拿大等 国外 欧美、加拿大等)--欧美 · 一般无批准文号，随制剂管理申报 一般无批准文号，
制剂厂自产的原料药： － 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， － 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， File） Drug Master File）模式 · 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 欧洲药典收载的原料药， --“欧洲药典适用性证书 欧洲药典适用性证书” -- 欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP) ， ，或称
DMF保密部分 保密部分
生产方法的详细描述
合成路线或生产工艺的详细流程图。 合成路线或生产工艺的详细流程图。 详细描述生产工艺过程， 详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反 应物和溶剂、原材料数量、 应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件 和一批有代表性的工业化生产批量收率。 和一批有代表性的工业化生产批量收率。 应解释替代工艺/重新加工 重新加工。 应解释替代工艺 重新加工。 生产工艺中使用的所有原材料质量标准。 生产工艺中使用的所有原材料质量标准。 每一生产阶段进行的质量控制检查（ 每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结 干燥结束、合并馏分） 束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标 准。 研磨设备详细情况及工艺参数。 研磨设备详细情况及工艺参数。
化学药物原料药制备工艺
III类：着色剂、调味剂和其它添加剂
IV类：药品
还包括药品中间体
精品医学ppt
211
药品主控文件内容
I类活性原料药（公开和保密部分）
原料药
题目
申办者的（“公开”） “保密”部
部分
分
+
+
3.2.S.1一般信息（名称、结构、性
+
质）
3.2.S.2生产
+
+
3.2.S.2.1生产商
+
3.2.S.2.2生产工艺及质量控制描述 流程图和简要描述
精品医学ppt
204
《药品注册管理办法》第九十五条:“申请 进口药品制剂，…… 原料药和辅料尚未取得 国家食品药品监督管理局批准的，则应当报 送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规 范的研究资料。”
精品医学ppt
205
❖ 附件2规定----
申请制剂的，应提供原料药的合法来源证 明文件，包括：
---原料药的批准证明文件 ---药品质量标准 ---检验报告 ---原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生 产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书） --- 销售发票 --- 供货协议
精品医学ppt
209
国外(欧美、加拿大等)--· 一般无批准文号，随制剂管理申报
－ 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 － 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， Drug Master File）模式
· 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 --“欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP)
IV类：药品
还包括药品中间体
精品医学ppt
211
药品主控文件内容
I类活性原料药（公开和保密部分）
原料药
题目
申办者的（“公开”） “保密”部
部分
分
+
+
3.2.S.1一般信息（名称、结构、性
+
质）
3.2.S.2生产
+
+
3.2.S.2.1生产商
+
3.2.S.2.2生产工艺及质量控制描述 流程图和简要描述
精品医学ppt
204
《药品注册管理办法》第九十五条:“申请 进口药品制剂，…… 原料药和辅料尚未取得 国家食品药品监督管理局批准的，则应当报 送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规 范的研究资料。”
精品医学ppt
205
❖ 附件2规定----
申请制剂的，应提供原料药的合法来源证 明文件，包括：
---原料药的批准证明文件 ---药品质量标准 ---检验报告 ---原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生 产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书） --- 销售发票 --- 供货协议
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209
国外(欧美、加拿大等)--· 一般无批准文号，随制剂管理申报
－ 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 － 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， Drug Master File）模式
· 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 --“欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP)
化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析--李眉
化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析李眉中国医学科学院医药生物技术研究所主要内容一、概述二、变更研究的基本原则三、原料药制备工艺变更的几种情况四、原料药工艺变更研究的主要思路五、原料药工艺变更研究的分类及申报资料要求六、结语一、概述已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一---国食药监注[2008]242号二OO八年五月变更是指和药品相关的各种信息的改变,包括在生产、质量控制、安全性、有效性等方面所发生的变化。
变更贯穿于药品整个生命周期之中。
“Change is the only constant”--“变化是唯一的永恒”变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。
Change may generate “risk”--变化可能产生“风险”本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。
变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。
这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。
变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。
所涵盖的变更及变更研究项目:z变更原料药生产工艺z变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料z变更药品制剂的生产工艺z变更药品规格和包装规格z变更药品注册标准z变更药品有效期和/或贮藏条件z变更药品的包装材料和容器z改变进口药品制剂的产地z变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地z变更国内生产药品制剂的原料药产地变更原料药生产工艺原料药制备工艺在药品研发和生产中的地位原料药制备工艺变更的目的工艺变更的必然性存在的主要问题地位z原料药的制备工艺研究是药物研究和生产的重要组成部分,处于药物研发的基础,药品质量形成的重要环节。
作用z设计并打通工艺路线,制备目标化合物z优化工艺路线,提高产品质量,降低生产成本z实现从实验室研究向工业化生产转化,并在工业化生产条件下生产出质量符合要求的产品z为制剂生产提供品质优良的原料优良的工艺•可行性-采用申报的工艺路线是否能够制备出目标化合物。
制剂处方及工艺(2011-05-大连)ppt
OH
OH
H OH
H
ON
N
N
OH
H
N
N
N
O
O
O O NH
L-685434
IC50=0.3 nM 细胞IC50=400 nM 水不溶解 无口服生物利用度
Indinavir IC50=0.41 nM 细胞IC50=100 nM 可离解性基团，增溶 人口服生物利用度F=60%
实例3. 增加助溶基团
O
O
HO
极低的临床前成功率（5个/5000-10000个） 极低的药品上市率（1个/5000-10000个） 从研发到上市约需 11-15年的时间 每个药品的平均研发费用约 8亿美元 药品研发所面临的上市审查愈加严厉 每10个上市的药物，只有3个能够赢利 大量专利药到期的压力
仿制药和创新药药学研究特点比较
Epothilone B易在血浆中水解。现内酯变成内酰胺，半 衰期延长
N H3C
S
O
O O HO
O
N H3C
S
O
O HO
O
Epothilone B
Ixabepilone
IC50=5 nM t1/2=1
IC50=4 nM t1/2=69 h
实例2. 增加离解基团-水溶性 -口服吸收-有效性
仿制药
化合物、剂型明确
研究周期短
风险在于质量
药学是“关键性研
究”
”
创新药 目标的不确定性 研究周期长 风险在于安全、有效 药学是“支持性研究
创新药与仿制药药学评价的 主要关注点
仿制→创新 评价目的 上市质量控制→阶段性质量控制
评价策略 终点评价→过程评价 评价思路 较单一的药学评价→多专业综合评价 评价阶段 主要在临床前完成→分阶段完成
制剂处方工艺案例分析及技术要求ppt课件
不足
建议列出辅料百分比 有些情况下，列出辅料型号！
7
案例分析与技术要求 —3.2.P.2
3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.1.1 原料
药 原辅料相容性 分析与生产及制剂
性能相关的关键理化 特性及其控制
3.2.P.2.1.2 辅料 种类/用量选择依据
3.2.P.2.2 制剂 3.2.P.2.2.1 处
ICH Q6、Q8、Q9、Q10
3
前言
“CTD格式申报资料撰写要求”—确立和固化了 系统的药品质量控制理念
药品质量控制体系
原辅料控制 包材控制
3.2.P.4
生产/过程控制
3.2.P.3
终产品控制
3.2.P.5
工艺参数 3.2.P.3.2
4
环境控制
过程检测 3.2.P.3.4
中间体控制
3.溶剂） 如有过量加入的情况需给予合理说明
成份
用量 过量加入 作用 执行标准
工艺中使用到并 最终去除的溶剂
附带专用溶剂处方参照以上表格方式列出。 说明产品所使用的包装材料及容器。
6
案例点评 （P3） 标明辅料种类、作用、执行标准 灌装时增加4%装量以抵消复溶时的损失 说明包装材料及容器
保证：质量等同 + 生物等效 保证：药品质量、安全性和有效性
11
产品属性
耐信
目标
剂型
注射用无菌粉末（冻干）
相同
性状
白色/类白色冻干块状物或粉末 相同
规格
20mg、40mg
相同
给药方式 静脉注射或静脉滴注
相同
处方组成 依地酸二钠1.5mg，NaOH适量 辅料种类用量同原研
pH 有关物质
药物制剂技术说课PPT课件
药物制剂的研发案例
案例一
某制药公司研发了一种新型口服制剂，该制剂采用先进的 包衣技术，能够提高药物的稳定性，减少副作用，提高患 者的用药体验。
案例二
某研究团队开发了一种新型注射剂，该注射剂采用纳米技 术，能够使药物在体内缓慢释放，减少注射次数，提高患 者的依从性。
案例三
某医疗机构研发了一种新型吸入剂，该吸入剂采用新型药 物载体，能够提高药物的生物利用度，减少副作用，有效 治疗哮喘等疾病。
药物制剂的质量控制和评价（ 4学时）
02 药物制剂技术概述
CHAPTER
药物制剂的定义与分类
定义
药物制剂是指将药物与适宜的辅 料通过制剂技术制成适合临床应 用的剂型，满足医疗、预防、保 健等需求。
分类
根据剂型的不同，药物制剂可分 为液体剂型、固体剂型、半固体 剂型和气体剂型等。
药物制剂的重要性
生化检验法
利用生物学手段对药物制 剂进行活性成分的检测， 如微生物法、免疫法等。
仪器分析法
利用各种仪器设备对药物 制剂进行检测，如光谱法、 色谱法等。
药物制剂的质量保证与质量控制体系
质量保证
是指为保证药品质量符合预定的 质量标准而采取的一系列措施和 活动，包括质量策划、质量控制
和质量改进。
质量控制
课程内容
01
02
03
04
药物制剂的基本概念和 分类
药物制剂的常用辅料和 添加剂
药物制剂的制备技术和 工艺
药物制剂的质量控制和 评价
课程安排
01
02
03
04
第一部分
药物制剂的基本概念和分类（ 2学时）
第二部分
药物制剂的常用辅料和添加剂 （4学时）
药物制剂工艺学PPT资料(正式版)
药物制剂工艺学
工业药剂学
是研究药物剂型及制剂的理论、生产制备技术和质量控制的综合性 应用技术学科，是药物制剂专业的核心专业课程
药剂学
是研究药物制剂的基本理论、制备工艺、质量控制和合理应用等 内容的一门综合性应用技术科学。
药物制剂工程
是以药剂学，工程学及相关理论和技术来综合研究制剂生产实 践的应用学科，研究制剂工业生产的基本理论、工艺技术，生产设备 及质量管理的科学
根据经验，应在粘合剂的选用和制粒工艺上 做调整。
7.2 压片机的机械条件
压片机是片子成形的又一要素。其规格型 号的性能，设备运转时的机械状况及压片机 某些重要部分，如冲模的磨损程度等都直接 影响片剂的质量。
(1) 从规格型号上看，旋转式压片机比撞击式压片机的 压力大，且均匀，裂片现象容易控制。
体不易直接压片，应碎成细粉 B. 立方晶系的结晶对称性好、表面积大，压缩时易于成型； C. 鳞片状或针状结晶容易形成层状排列，所以压缩后的药片容易
分层片，不能直接压片； D. 树枝状结晶易发生变形而且相互嵌接，可压性较好，易于成型
，但缺点是流动性极差。
过80～100目筛后备用，否则压片中易发生裂片、松片，片剂 表面不光。特别当药物为有色物时，尤其注意粉碎过筛后制粒 ，以免压出的片剂表面产生斑点，致使外观不合要求。
(2)颗粒中的水分对片剂的形成及质量具有重要作 用。
适量的水分能增加脆碎粒子的塑性变形，减少弹 性有利于压片，硬度亦较好。
实践证 明，维生素C片颗粒水分控制在1.5%～2% 之间则易压片，而水分减至1%以下时，出现裂片 、松片现象，即使片剂成形，通过数片板分装时 ，30% 左右的片子出现毛角、片面松散等现象。 相反，水分超过3%时，又易产生粘冲现象。
工业药剂学
是研究药物剂型及制剂的理论、生产制备技术和质量控制的综合性 应用技术学科，是药物制剂专业的核心专业课程
药剂学
是研究药物制剂的基本理论、制备工艺、质量控制和合理应用等 内容的一门综合性应用技术科学。
药物制剂工程
是以药剂学，工程学及相关理论和技术来综合研究制剂生产实 践的应用学科，研究制剂工业生产的基本理论、工艺技术，生产设备 及质量管理的科学
根据经验，应在粘合剂的选用和制粒工艺上 做调整。
7.2 压片机的机械条件
压片机是片子成形的又一要素。其规格型 号的性能，设备运转时的机械状况及压片机 某些重要部分，如冲模的磨损程度等都直接 影响片剂的质量。
(1) 从规格型号上看，旋转式压片机比撞击式压片机的 压力大，且均匀，裂片现象容易控制。
体不易直接压片，应碎成细粉 B. 立方晶系的结晶对称性好、表面积大，压缩时易于成型； C. 鳞片状或针状结晶容易形成层状排列，所以压缩后的药片容易
分层片，不能直接压片； D. 树枝状结晶易发生变形而且相互嵌接，可压性较好，易于成型
，但缺点是流动性极差。
过80～100目筛后备用，否则压片中易发生裂片、松片，片剂 表面不光。特别当药物为有色物时，尤其注意粉碎过筛后制粒 ，以免压出的片剂表面产生斑点，致使外观不合要求。
(2)颗粒中的水分对片剂的形成及质量具有重要作 用。
适量的水分能增加脆碎粒子的塑性变形，减少弹 性有利于压片，硬度亦较好。
实践证 明，维生素C片颗粒水分控制在1.5%～2% 之间则易压片，而水分减至1%以下时，出现裂片 、松片现象，即使片剂成形，通过数片板分装时 ，30% 左右的片子出现毛角、片面松散等现象。 相反，水分超过3%时，又易产生粘冲现象。
4第四讲-制剂处方工艺资料要求解读PPT课件
3.2.P.2.3 生产工艺的开发 3.2.P.2.4 包装材料/容器 3.2.P.2.5 相容性
2020/3/21
11
3.2.P.1 剂型及产品组成
说明具体剂型，以表格的方式列出单位计量产品的处方组成（含 处方中用到的但最终需去除的溶剂） 如有过量加入的情况需给予合理说明
成分
用量 过量加入
作用
执行标准
拓展监管的灵活程度） ICH Q6、Q8、Q9、Q10
2020/3/21
3
前言
“CTD格式申报资料撰写要求”—确立和巩固了系统的药品质 量控制理念 药品质量控制体系
原辅料控制 包材控制
生产过程控 制
终产品控制
工艺参数
2020/3/21
环境控制
过程检测
中间体控制
4
CTD格式申报资料（制剂）组成与分析
重点：小试-中试-放大阶段处方的主要变更、原因以及支持变化 的验证研究。
2020/3/21
17
3.2.P.2 产品开发
3.2.P.2.2 制剂研究
3.2.P.2.2.1 处方开发过程 如果存在过量投料，应说明并分析必要性和合理性
原料和辅料 原则：慎重，尽量优化处方、工艺、设备、验证。 提供信息： 超过的量； 过量的理由（补偿生产损失）； 对超过量的合理解释。
应包含为了确定剂型、处方、生产工艺、直接接触药品的包装容 器而开展的研究工作。
应确定并描述可影响批次可重复性、产品性能和药品质量的处方 和工艺特性（关键工艺、关键参数）。
特定研究或已发表文献的支持性数据和结果可列入此章节内或附 于此章节。
其他支持性数据可参考申报材料相关非临床或临床章节。
2020/3/21
3.2.P.4 原辅料的控制
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3.2.P.1 剂型及产品组成
说明具体剂型，以表格的方式列出单位计量产品的处方组成（含 处方中用到的但最终需去除的溶剂） 如有过量加入的情况需给予合理说明
成分
用量 过量加入
作用
执行标准
拓展监管的灵活程度） ICH Q6、Q8、Q9、Q10
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3
前言
“CTD格式申报资料撰写要求”—确立和巩固了系统的药品质 量控制理念 药品质量控制体系
原辅料控制 包材控制
生产过程控 制
终产品控制
工艺参数
2020/3/21
环境控制
过程检测
中间体控制
4
CTD格式申报资料（制剂）组成与分析
重点：小试-中试-放大阶段处方的主要变更、原因以及支持变化 的验证研究。
2020/3/21
17
3.2.P.2 产品开发
3.2.P.2.2 制剂研究
3.2.P.2.2.1 处方开发过程 如果存在过量投料，应说明并分析必要性和合理性
原料和辅料 原则：慎重，尽量优化处方、工艺、设备、验证。 提供信息： 超过的量； 过量的理由（补偿生产损失）； 对超过量的合理解释。
应包含为了确定剂型、处方、生产工艺、直接接触药品的包装容 器而开展的研究工作。
应确定并描述可影响批次可重复性、产品性能和药品质量的处方 和工艺特性（关键工艺、关键参数）。
特定研究或已发表文献的支持性数据和结果可列入此章节内或附 于此章节。
其他支持性数据可参考申报材料相关非临床或临床章节。
2020/3/21
3.2.P.4 原辅料的控制
化学药物稳定性研究的技术要求及案例分析ppt课件
第5天和第10 天取样。
ICH Q1B规定样品总照度不低于 1.2*106Lux.hr， 近紫外能量不低于 200w.hr/m2。 精品课件
高温试验
60℃下放置10天，于第5天和第10天 取样，检测评价指标。
若供试品有明显变化（如含量下降 5%），则在40℃下同法进行试验。 若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。
对于易发生物相分离、黏度减 小、沉淀或聚集的药品需通过热循环实 验来验证其运输或使用过程中的稳定性。 作为影响因素实验的一部分，应模拟药 品在运输与使用过程中可能碰到的温度 条件下，循环考察上市包装的药品的稳 定性。
精品课件
具体方法如下：
a. 对于温度变化范围在冰点以上的 药品，热循环实验应包括三次循环， 每 次 循 环 应 在 2 ～ 8℃ 两 天 ， 然 后 在 40℃加速条件下考察两天。
(三) 稳定性研究的内在规律; (四) 稳定性研究须关注的几个问题; (五) 稳定性研究结果的评价;
(六) 常见问题分析
精品课件
(一) 稳定性研究目的及意义
通过对药品在不同条件（如温度、 湿度、光线、氧化等）下主要质量指 标随时间变化的规律进行的科学研究， 为药品的包装形式、保存条件的确定 和有效期的建立提供依据。
ICH规定的试验温度为: 高于加 速试验温度10℃，如50℃、60℃进行。
精品课件
高湿试验
在25℃、90％±5％RH下放置10 天，于第5天和第10天取样，指标可包括 吸湿增重项。
若吸湿增重5%以上，则在25℃、 75±5%以下，同法进行试验; 若吸湿增 重5%以下, 且其他考察项目符合要求， 则不再进行此项试验。
d. 对于冷冻保存的药品，应考察该药 在微波炉或热水浴中加速融化时的稳定 性，除非说明书中明确禁止如此操作。
ICH Q1B规定样品总照度不低于 1.2*106Lux.hr， 近紫外能量不低于 200w.hr/m2。 精品课件
高温试验
60℃下放置10天，于第5天和第10天 取样，检测评价指标。
若供试品有明显变化（如含量下降 5%），则在40℃下同法进行试验。 若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。
对于易发生物相分离、黏度减 小、沉淀或聚集的药品需通过热循环实 验来验证其运输或使用过程中的稳定性。 作为影响因素实验的一部分，应模拟药 品在运输与使用过程中可能碰到的温度 条件下，循环考察上市包装的药品的稳 定性。
精品课件
具体方法如下：
a. 对于温度变化范围在冰点以上的 药品，热循环实验应包括三次循环， 每 次 循 环 应 在 2 ～ 8℃ 两 天 ， 然 后 在 40℃加速条件下考察两天。
(三) 稳定性研究的内在规律; (四) 稳定性研究须关注的几个问题; (五) 稳定性研究结果的评价;
(六) 常见问题分析
精品课件
(一) 稳定性研究目的及意义
通过对药品在不同条件（如温度、 湿度、光线、氧化等）下主要质量指 标随时间变化的规律进行的科学研究， 为药品的包装形式、保存条件的确定 和有效期的建立提供依据。
ICH规定的试验温度为: 高于加 速试验温度10℃，如50℃、60℃进行。
精品课件
高湿试验
在25℃、90％±5％RH下放置10 天，于第5天和第10天取样，指标可包括 吸湿增重项。
若吸湿增重5%以上，则在25℃、 75±5%以下，同法进行试验; 若吸湿增 重5%以下, 且其他考察项目符合要求， 则不再进行此项试验。
d. 对于冷冻保存的药品，应考察该药 在微波炉或热水浴中加速融化时的稳定 性，除非说明书中明确禁止如此操作。
化学药物研究中有关药学方面的技术问题(1)
化学药物研究中有关药 学方面的技术问题
---李 眉
一、化学药物原料药制备研究的技术要 求； 二、化学药物制剂研究的技术要求； 三、化学药物原料药结构确证研究的 技术要求； 四、化学药物稳定性研究的技术要求；
一．化学药物原料药制 备研究的技术要求
（一）概述
1、原料药的概念： 主要指通过化学合成、半合成以 及微生物发酵或天然产物分离获得 的，用于制造药物制剂的活性成分。
3、合成中间过程要进行控制 强调：可控性
中间过程的控制
---- 对中间体的控制 ---- 对工艺条件的控制
（1）对中间体的控制
目的、意义 ①有利于控制产品的质量，稳定制
备工艺; ②为原料药的质量研究提供重要信
息; ③中间体的结构研究也可以为终产
品的结构确证提供依据;
FDA对于主要中间体的归纳
O
COOH H
O OH
R
S
N
H HN
青霉酸
P en icilloic A cid H
+ COOH
R
OH N
O OH
HO
青霉醛酸
-C O 2
P en ld ic A cid
O
R
O
HN
青霉醛 P enilloaldeh y de
7ACA “开环”过程
O H H
S RN
H
H O -ON O
O OOH
O H H S
COOTMSO TMS
-TMSOAc
S I N
COOTMS
S I N
COO
S I N
COO
• 溶剂
• CH2Cl2 • Freon TF • Cl3CCF3 • CH3CHCl2 • CH2Cl3 • Cl3CCl3 • CCl4 • CH3CN • ClCH2CH2Cl • ClCH=CHCl • PhCH3 • CL2CHCH2Cl • Cl2=CCl2 • PhCl
---李 眉
一、化学药物原料药制备研究的技术要 求； 二、化学药物制剂研究的技术要求； 三、化学药物原料药结构确证研究的 技术要求； 四、化学药物稳定性研究的技术要求；
一．化学药物原料药制 备研究的技术要求
（一）概述
1、原料药的概念： 主要指通过化学合成、半合成以 及微生物发酵或天然产物分离获得 的，用于制造药物制剂的活性成分。
3、合成中间过程要进行控制 强调：可控性
中间过程的控制
---- 对中间体的控制 ---- 对工艺条件的控制
（1）对中间体的控制
目的、意义 ①有利于控制产品的质量，稳定制
备工艺; ②为原料药的质量研究提供重要信
息; ③中间体的结构研究也可以为终产
品的结构确证提供依据;
FDA对于主要中间体的归纳
O
COOH H
O OH
R
S
N
H HN
青霉酸
P en icilloic A cid H
+ COOH
R
OH N
O OH
HO
青霉醛酸
-C O 2
P en ld ic A cid
O
R
O
HN
青霉醛 P enilloaldeh y de
7ACA “开环”过程
O H H
S RN
H
H O -ON O
O OOH
O H H S
COOTMSO TMS
-TMSOAc
S I N
COOTMS
S I N
COO
S I N
COO
• 溶剂
• CH2Cl2 • Freon TF • Cl3CCF3 • CH3CHCl2 • CH2Cl3 • Cl3CCl3 • CCl4 • CH3CN • ClCH2CH2Cl • ClCH=CHCl • PhCH3 • CL2CHCH2Cl • Cl2=CCl2 • PhCl
新版《药品注册管理办法》对仿制药技术评价要求及案例分析--李眉
第二十九条 申请人获得药品批准 －－注册与上市后监管的 统一， 文号后，应当按照国家 保证产品质量的一致性。 食品药品监督管理局批 准的生产工艺生产。 药品监督管理部门根 据批准的生产工艺和质 量标准对申请人的生产 情况进行监督检查。
4）强调了对比研究附件2要求： 应根据品种的工艺、 判断两者质量是否一致 处方进行全面的质量研究， 的方法之一。 按国家标准与已上市产品 “对比研究”不等同于 进行质量对比研究。无法 “对比检验”：项目应全 按照国家标准与已上市产 面; 方法不仅限于原标准 品进行质量对比研究的， ; 应经验证。 应按照新药的要求进行质 量研究，必要时对国家药 品标准项目进行增订和/ 或修订。
化学药品仿制药研究 技术指导原则:
保证大生产工艺与申报
工艺一致。 仿制的原料药在申报生产时， 除提供确定后的生产工艺外，还应 大生产样品的质量与临 提供相关的工艺优化和放大研究资 床研究用样品的质量一 料，以反映工艺优化研究和放大试 验的基本情况。 致，临床研究才有意义。 质量研究、稳定性研究等均需 要采用中试以上规模生产的样品进 行，以避免小试样品的研究结果不 能反映由于扩大规模带来的质量、 稳定性的问题。
医改背景下，健康服务的购买方需要以合理的资源获得最多 的健康服务，作为发展中国家，仿制药是公共卫生政策的重要 支撑
•
大量专利药专利到期
IMS的数据，到2015年，将有1600亿美元规模的药品专利过 期 2015年全球药品消费量将达1.1万亿美元，其中仿制药至少 占60%-70%的市场份额
•
跨国制药公司开始转向仿制药业务
5）强化了工艺验证
附件2要求：
资料项目8原料药生产工艺 工艺验证的目的：确保 大生产时能始终如一地 的研究资料： 按照申报工艺生产出质 包括工艺流程和化学反 应式、起始原料和有机溶媒、 量恒定的产品。 反应条件（温度、压力、时间、 批量为生产规模。 催化剂等）和操作步骤、精制 与生产现场检查一样， 方法、主要理化常数及阶段性 的数据积累结果等，并注明投 保证工艺的一致性。 料量和收得率以及工艺过程中 可能产生或引入的杂质或其他 中间产物，尚应包括对工艺验 证的资料。
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