头孢拉定生产工艺以及设备改进
头孢拉定的工艺头孢他啶的合成工艺改进
头孢拉定的工艺头孢他啶的合成工艺改进【摘要】目的：本文对头孢他啶的合成工艺的改进工艺进行研究，以分析改进后的效果。
方法：将改进后的头孢他啶的合成工艺效果与改进前的头孢他啶的合成工艺效果进行对比。
结果：改进后的头孢他啶的合成工艺方法，可以较为明显的排除反应中，产生的气泡，反应中，也无副产物产生；反应中，纯度有较大幅度提高；生成率有5%以上的提高。
【关键词】头孢拉定；头孢他啶；合成工艺头孢他啶是头孢菌素的一种，作为第三代头孢菌素其与第一、二代，有着较明显的优势，如，其抗菌谱能力大于前两代，其抗菌活力也比前两代强。
头孢他啶对绿脓杆菌、大肠杆菌、沙门菌等菌类有较强的抗性。
其在临床中常用于治疗败血症、菌血症、胸膜炎、前列腺炎等。
头孢他啶也被应用于治疗各种中、重度感染，如革兰阴性菌危重患者的感染等。
本文对头孢拉定的工艺头孢他啶的合成工艺改进进行研究，希望为相关部门提供参考。
1现有的两种合成方法文献报道制备头孢他啶有两种不同的方法，第一种方法是以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为起始母核，在三甲基碘硅烷(TMSI)的作用下与吡啶反应,得到7-APCA二盐酸盐H，该二盐与头孢他啶侧链酸活性酯反应，得到头孢他啶叔丁酯，该叔丁酯再经水解等步骤得到头孢他啶五水合物，五水合物与碳酸钠混合制成针剂原料药。
第二种方法是以7-苯乙酰胺-3．氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯(GCLE)为起始母核，与碘化钾反应，得到头孢他啶中间体7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯，该中间体与吡啶进行亲核取代等一系列反应得到目标产物。
2实验部分仪器和试药瑞士梅特勒-托利多MS精密天平（梅特勒-托利多中国公司）、KQ2200E超声波清洗器（上海昨非实验室设备有限公司）、RE-52A/52AA旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂）、Kertone实验室超纯水机(科尔顿（中国）有限公司)、AP-01P型无油真空/压力泵（天津奥特赛恩斯仪器有限公司）、日立Chromaster高效液相色系统（日立高新技术公司）、HH-SA数显超级恒温油浴锅（常州普天仪器制造有限公司）、OS40(20)-Pro数显型顶置式电子搅拌仪(大龙兴创实验仪器（北京）)、FieldSpec4高光谱分辨率地物波谱仪（北京欧普特科技有限公司）、PerkinElmer红外光谱仪（珀金埃尔默仪器（上海）有限公司（PerkinElmer））；吡啶（郑州贺鑫生物科技有限公司）、二氯甲烷（郑州贺鑫生物科技有限公司）、盐酸（郑州贺鑫生物科技有限公司）、甲醇（天津盛通泰化）、丙酮（郑州贺鑫生物科技有限公司）、氢氧化钠（郑州贺鑫生物科技有限公司）、7一氨基头孢烷酸（郑州贺鑫生物科技有限公司）、偏重亚硫酸钠（天津盛通泰化）、四丁基溴化铵（天津盛通泰化）、DZF-6051台式真空干燥箱（合肥赛帆试验设备有限公司）。
年产300吨头孢拉定原料药车间的工艺设计
300T/年头孢拉定原料药生产车间的工艺设计摘要头孢拉定(Cephradine, Velosef) 别名：先锋霉素Ⅵ、头孢菌素Ⅵ等。
本品为第一代半合成头孢菌素，抗菌作用与头孢氨苄相似。
头孢拉定是第一代头孢菌素类抗生素，该药是美国squibb公司首先研制成功并生产的一个即可口服又可注射的头孢菌素。
本品自问世以来，由于其优良的抗菌活性和药动学特点而被广泛应用于人医临床，适用于敏感菌引起的感染及预防多种术后感染。
2002年农业部批准将头孢拉定用于兽医临床，初步显示其在兽因临床上应用价值非常大。
本设计基于原料药车间的设计对头孢拉定生产做了个详细的研究，并对头孢拉定原料药车间做了初步的设计。
本设计以西宁市为厂址，根据实地情况和自然因素，经济因素规划了药厂的布局与面积。
使得药厂具有自然、交通、人为的便利。
根据西宁市的自然状况对药厂内部布局做了规划，整个药厂具有生活区，生产区，行政区，配套设施区。
车间的布局符合生产最优化的原则，并严格按照CMP 的要求进行设计，使得其能顺利进行头孢拉定原料药的生产。
关键词：头孢拉定，初步工艺设计，原料药Preliminary Design of Production Plant Process of 300 Tons ofCefradineABSTRACTCephradine which has alias such as Vanguard ADM VI, cephalosporins Ⅵ,and so on. Th is product is the first generation of semi-synthetic cephalosporin. The result shows that the eff ect of antibacterial is similar with cephalexin's. Cephradine is the first generation cephalospori n antibiotic, the drug is successfully developed first by the company of Squibb locates in US which produced the cephalosporins that can not only be taken orally but also be injected.Sin ce it was developed, this product is widely used in human medicine clinical because of their e xcellent antibacterial activity and pharmacokinetic characteristics which applicable to goods c aused by infection and prevention of a variety of postoperative infection. In 2002, Cephradin e was approved to be used in the veterinary clinic by Ministry of Agriculture, and the initial v alue display in the animal due to the clinical application is very large.This design is a detailed study based on the bulk drugs' workshop designed to cephalosporins that pull scheduled production,and it is also a preliminary design about cephalosporin Rivet bulk drugs' workshop.According to the situation on the ground and natural factors, economic factors, this design makes Xining City for the site and plans the layout and size of the pharmaceutical companies so that it will equipped with the pharmaceutical nature, transportation and human convenience. According to the natural situation in Xining City, the pharmaceutical internal layout plan that it should have entire pharmaceutical living area, production area, administrative and ancillary facilities area. The layout of the workshop is in line with the principle of production optimization, and in strict accordance with the requirements of the CMP design. Smooth Cephradine production of bulk drugs.KEY WORDS: Cefradine，the preliminary process design，bulk drugs目录摘要 (I)ABSTRACT (II)1 简介 (1)1.1 头孢拉定简介 (1)1.2 头孢拉定市场分析 (1)1.3 头孢拉定的发展前景 (2)1.4 原料药的简述 (3)1.5 头孢拉定原料药车间初步设计 (3)1.5.1 设计的指导思想 (4)1.5.2 设计依据 (4)1.5.3 设计内容和重点 (4)1.5.4 设计规模 (4)1.5.5 设计的目的和意义 (5)2 生产工艺设计 (6)2.1 生产安排 (6)2.2 生产工艺流程 (6)2.3生产工艺流程图 (7)2.4 物料衡算 (7)2.4.1 物料衡算依据 (7)2.4.2总的物料衡算 (7)2.4.3 7—ADCA硅脂化的物料衡算 (8)2.4.4 混合酸酐制备的物料衡算 (8)2.4.5 缩合反应的物料衡算 (8)2.4.6 水解反应的物料衡算 (9)2.4.7萃取的物料衡算 (10)2.4.8 过滤脱色的物料衡算 (11)2.4.9 结晶反应的物料衡算 (11)2.5 能量衡算 (12)2.5.1能量衡算的目的 (12)2.5.2热量平衡方程式 (13)2.5.3缩合产物的能量衡算 (13)2.5.4头孢拉定的能量衡算 (14)3 设备选型 (15)3.1 设备选型步骤与原则 (15)3.2 选择设备 (16)3.3 设备型号 (16)3.3.1 蒸汽加热不锈钢反应釜 (16)3.3.2 不锈钢缩合釜 (17)3.3.3 不锈钢水解釜 (17)3.3.4 不锈钢结晶罐 (17)3.3.5列管式冷凝器 (18)3.3.6泵 (19)3.3.7 TA碟心离心机 (19)3.3.8 活性碳过滤釜 (19)4 设备工艺流程图 (21)4.1生产工艺简述 (21)4.2绘图说明 (21)5 原料药车间平面布置图 (22)5.1 车间平面布置的相关规定 (22)5.2 车间平面布置应该考虑的因素 (23)5.3车间布置设计应符合规定 (23)5.4 车间布置说明 (25)5.4.1 车间平面布置说明 (25)5.4.2 车间立面布置说明 (26)5.5车间布置 (26)5.6 设备布置 (26)5.7管道布置 (27)6 全厂总平面设计 (28)6.1 全厂平面设计任务 (28)6.2 设计依据和原则 (28)6.3 选择厂址时考虑的因素 (30)6.4 厂区概况 (30)6.5 厂址有关资料 (31)6.5.1 气象资料 (31)6.5.2 地质资料 (31)6.5.3 经济条件 (31)6.6 设计内容 (31)6.6.1 设计思路 (31)6.6.2 工厂构成 (32)6.6.3 建筑设施面积确定 (32)6.7 工厂的技术指标 (33)6.7.1 建筑系数 (33)6.7.2 厂区利用系数 (33)6.7.3 绿地率 (34)6.8 交通运输 (34)7 非工艺设计 (35)7.1 土建 (35)7.1.1 设计依据 (35)7.1.2 车间建筑构造 (35)7.2 防火防爆与安全卫生 (35)7.2.1 防火防爆 (35)7.2.2 防雷与防静电 (36)7.2.3 采光与照明 (36)7.2.4 通风 (36)7.2.5 消防 (36)7.2.6 安全卫生 (36)7.3 电气 (37)7.4 绿化 (37)7.5 给排水设计 (37)7.5.1 供水系统 (37)7.5.2 制水 (37)7.5.3 排水系统 (38)7.6 环境卫生 (38)7.7 设备安装 (38)7.7.1 设备的吊装和运输 (38)7.7.2 设备的安装 (39)7.7.3 设备及钢结构油漆及其他要求 (39)7.8 三废处理 (39)8 技术经济与工程预算 (40)8.1 技术经济的指标体系 (40)8.2 费用类别 (40)8.3 成本 (40)9 设计总结 (42)致谢 (43)参考文献 (44)年产300T 头孢拉定原料药生产车间的工艺设计 11 简介1.1头孢拉定简介头孢拉定(Cephradine, Velosef) 别名：先锋霉素Ⅵ、头孢菌素Ⅵ等。
头孢拉定胶囊的生产工艺
生产设施
洁净车间
为确保生产环境的洁净度，需 要建立符合药品生产要求的洁 净车间，以减少污染和交叉污
染的风险。
通风系统
建立完善的通风系统，保证车 间的空气流通，降低空气中的 尘埃和微生物含量。
空调系统
通过空调系统控制车间的温度 和湿度，确保生产环境的稳定 。
排水系统
建立合理的排水系统，确保生 产过程中的废水能够及时排出
建立完善的维护与保养记录制度，对 设备和设施的使用情况进行跟踪管理， 及时向上级报告异常情况。
04 头孢拉定胶囊的生产安全 与环保
安全操作规程
操作人员培训
确保操作人员经过专业培训，熟悉生产设备、工艺流程及安全操作 规程。
设备维护与检查
定期对生产设备进行维护和检查，确保设备正常运行，防止因设备 故障导致的安全事故。
02 头孢拉定胶囊的制备工艺
原料选择与处理
原料选择
选择优质、稳定的头孢拉定原料，确保生产出的胶囊具有高纯度和稳定性。
原料处理
对原料进行必要的干燥、粉碎、筛分等预处理，以满足后续工艺的要求。
胶囊制备工艺流程
配料混合
01
将处理好的头孢拉定原料与其他辅料进行配料混合，制成均匀
的颗粒。
填充胶囊
02
将颗粒填充到空胶囊中，确保每个胶囊中的药物量准确且一致。
05 头孢拉定胶囊的市场前景 与发展趋势
市场前景分析
01
市场需求持续增长
随着抗生素的广泛应用，头孢拉 定胶囊作为常用的抗生素药物， 市场需求持续增长。
02
区域差异明显
03
竞争格局稳定
不同地区和国家对头孢拉定胶囊 的需求存在差异，发展中国家市 场需求增长较快。
年产吨头孢拉定原料药华为吨头孢拉定无菌粉吨碘海醇原料药技改项目环境影响报告书
年产吨头孢拉定原料药华为吨头孢拉定无菌粉吨碘海醇原料药技改项目环境影响报告书 Document number【SA80SAB-SAA9SYT-SAATC-SA6UT-SA18】浙江昂利康制药有限公司年产100吨头孢拉定原料药、100吨头孢拉定无菌粉、150吨碘海醇原料药技改项目环境影响报告书简本浙江大学（国环评证甲字第2002号）二00六年三月目录1 项目概况项目由来浙江昂利康制药有限公司是一家集医药原料药、固体制剂为一体的药品生产企业，公司位于（104国道）嵊州大道和环城公路北段交汇处，嵊州大道北1000号。
占地面积280亩，已建成建筑面积24000平方米，主要产品有左旋氧氟沙星，牙周宁片、谷维素等。
公司现有员工170余名，专业技术人才80余名，职业药师10余名。
建有生产车间3个，目前公司已整体通过国家药品GMP认证。
2004年销售收入超亿元。
头孢拉定为半合成广谱头孢菌素，主要用于头孢拉定敏感细菌所致急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎、肺炎等呼吸道感染和生殖泌尿道感染及皮肤软组织感染等治疗。
碘海醇是非离子型X-CT造影剂，动脉给药可用于外周动脉、肾动脉、内脏动脉、心血管和脑血管造影。
静脉给药可用于静脉、尿道、脊髓造影。
碘海醇毒性低、全身和局部耐受性好。
公司拥有先进的头孢拉定生产技术，碘海醇产品国内还无大规模生产企业，市场前景十分看好。
为充分发挥企业优势，进一步提高经济效益，增强企业市场竞争力，浙江昂利康制药有限公司决定申报年产100吨头孢拉定、150吨碘海醇、100吨头孢拉定无菌粉生产线技改项目。
目前，该企业在中试基础上进一步扩大产量，2004年头孢拉定产量已达95吨，基本接近报批产量。
根据国家有关法律法规规定和浙江省环保局意见，需对该技改项目进行环境影响评价。
为此，浙江昂利康制药有限公司委托浙江大学环境影响评价研究室（国环评证甲字第2002号）承担该项目的环境影响评价工作。
我室在资料收集、分析、研究和现场踏勘、调查的基础上，依据国家环保局颁发的《环境影响评价技术导则》（HJ/）、（HJ/）的要求和浙江省环保局的意见，编制了本项目的环境影响评价报告书。
头孢拉定生产工艺以及设备改进
徐 昊泽
（ 杭 州赛 诺菲 民生健 康 药业有 限公 司 ， 浙江 杭州 ３ １ ０ ０ ０ ０ ） 摘 要： 头孢拉 定对人 体发生炎症等疾病具有非常 良好的治疗效果 ， 但 是 由于这种 药物 自身制备和生产还 存在 一些 困难 ， 加 上近几 年 对这种 药物 的需求程度有很大的提升 ， 因此这就 需要在原有的基础上对这种 药物的制备生产工 艺进行合理的改进 ， 从根 本的角度上提 升这项 药物 的生产 效率 ， 为制药企业带来一定经济利益。 关键词 ： 头孢拉定 ； 酰化釜 ； 传 热； 传 质 在对头孢拉定进行研究 中清楚发现这种药物 自身是一种半合成抗 热交 换 ，利 用液 氮 的相 变 化 ， 吸 使 反 应液 达 到低 生素， 对于人体发生炎症的现象具有非常 良好的治疗效果。 而且这项药 收大 量 的潜 热 ， 物在对人们发生疾病情况进行治疗 时还具有很多的优点，不仅仅 自身 温。由于是问壁传热， 传热面积 的副作 用 比较小 ， 而 且用 途还 很 广泛 ， 这 也从根 本 的角 度 上决定 这种 药 有 限 ， 仅 依靠 酰化 釜 中搅 拌 的搅 一 ｒ 、 物在我国临床医学上的重要性 。但是在对这种药物 的制备方法进行深 动使传热均匀 ，因此传热不充 入分析 ， 清楚发现采用传统方法进行制备还存在一些问题 ， 因此这就需 分 ， 冷却时间长 ， 易产生副产物 要你在原有基础上对生产Ｔ艺和设备进行改进 ，促使这种药物的生产 头孢 氨苄 ，液氮 的 消耗 量也 大 。 另外 ，反应的传质也不彻底 ， 反 效 率能 够有 一定提 升 。 图 １ 头 孢 拉 定 的提 取 过 程 １ 反应机 理 应液中 ２ Ｅ 械 余量高。改造前 的设备 示意 网如 图 ２ 。 对于这种药物的制备来说， 传统 的方法主要采用利 ４ 一甲基吡啶 作为催化剂的方式进行制备 ， 并且在其溶剂中加入二氯甲烷。 其根本原 现 在 ，在改 进 丁 艺的 同 时 ， 理就是公国物质之间的化学反应生成头孢拉定。而且在这个过程中还 对 关键 没备酰 化 釜进 行 了改 造 。 需要涉及合理的酰化反应 ，酰化液主要提取方法是通过盐酸水解进行 考虑到冷媒液氮几 乎不 含水 及 蕞氯进 提取的。、 另外在这个过程 巾还需要涉及析液分层 ， 并在析液中对含有 杂质（ 含水量小于 ７ ８ ０ Ｇ ＠７ Ｅ Ｃ ） ， 头孢拉定的物质进行提取 ， 得出较纯 的头孢拉定晶体 ， 这个时候就可以 用直接接触传热 来替代 间壁传 将得到的晶体物质进行第二次加工处理 ，制备疗效更好的头孢拉定药 热。 具体方法是将液氮直接通人 反 应釜 底部 ， 液 氮 吸收 热量 发 生 物。在整个过程中涉及的化学反应式在图 １ 中有详细的描述。 在图 １ 中可以清楚发现在这项制备过程 中涉及的反应原料和中问 相变化产生的氮气从反应 釜上 物质均会溶 于水， 而且还会与空气中的氧气发生氧化反应。Ｌ 犬 Ｊ 此在整个 部 的排气 管排 出釜外 。 化学实验提取过程中， 应该注意不要直接与水源和空气进行接触。 这样 由于 液 氮 直 接 与 反 应 液 接 图 ２ 改 造前 的酰 化 釜 示 意 图 没有 了传 热 间 壁 ， 换 热 面就 做 的根本 目的不仅仅能够减少提取中原料和 中间物质的消耗 ，对头抱 触 ， 拉定的提取纯度也有很好 的保证 。在对整个提取过程中产生的中间物 是 两个 介质 之 间 的接触 面 积 ， 这 质７ － Ａ Ｄ Ｃ Ａ在进行溶解同时还需要进行酸酐的制备。这个过程进行时 样就省却了许多金属盘管 ， 简化 而且液氮吸收 还需要对中间物质进行溶解之后第一时间与酸酐进行冷却混合 。需要 了反应釜的结构 ， 注意 的是在 进 行酸 酐反 应和 酰 化反应 的时候 ，还 要对 其 中应该 哦遵 循 大量潜热 ， 转变为氮气 ， 气液两 的要求全面把握。 其根本要求在于低温操作 ， 这就需要利用液氮作为低 相接触面积可以通过气泡 、 液滴 分散 的 形式 ， 增 大到 问壁 式所 难 温媒体物质对这两个反应全面落实。 ２ 工艺 改进 方 案 以比拟 的程 度 。气 、 液两 相 的密 引起 的流 动也 大 在对整个实验过程进行全面考虑中，清楚发现这一制备过程中需 度差 异 也很 大 ， 要考虑的因素非常多，不仅仅需要对头孢拉定 的成品质量进行全面考 大促进了传热， 使反应的降温时 图 ３ 改 造后 的酰 化 釜 示 意 虑， 还需要从根本的角度上保证其中问物质和相关原料的稳定性。 加上 间大大缩短 ， 反应 的副产物头孢 在生产效率进行考虑的同时还需要保证头孢拉定 自身能够具备较高的 氨苄的含量减少了将近 ｌ ％， 氮的消耗量大大降低。改造后的酰化釜示 意图如 图 ３ 。 收牵Ｉ 生。 采用传统的制备方法进行头孢拉定 的提取 ，在结晶之后对头孢拉 另外， 搅拌釜的理想状态为“ 全混釜” ， 即容器内液体浓度均一。 加了 传质不充分。 而气 定的分子质量进行测量清楚发现在这个过程中头孢拉定 自身收率还处 盘管的酰化釜是依靠釜中搅拌的搅动来使传质均匀 ， 于比较低 的水平 ， 并不能满足我国现在社会上对这种药物的收率要求 。 液直接接触的反应 ， 由于气泡的不断产生 、 成长和脱离 ， 从而引起附近 使反应釜内反应物料完全混合均匀 ， 强化了传 凶ｌ ｔ ｖ ， ＿ ａ ｇ就需要对传统制备工艺进行工艺和设备的改善，从根本的角度 的液体发生剧烈的搅动 ， 上提高头孢拉定的收率 ， 使其能够符合现在社会大的发展需求 。 质效果 ， 反应的转化率增加 了近 ｌ ０个百分点 ， 反应液 中７ － Ａ Ｄ Ａ Ｃ残余 在对工艺改进进行全面研究中清楚发现将原有的 ＭＩ Ｂ Ｋ溶剂换成 量由大于 ５ ％下降到 １ ４ ％一 ０ ． ７ ％。反应时间也 由原来的４ ｈ 缩短为 ３ ｈ 。 结 束语 Ｄ ＭＦ 溶剂 ， 并在回收过程中采用盐回收法进行回收， 会使得头孢拉定的 回收率有明显上升 ， 得到的头孢拉定晶体 自身的比容也会明显增长， 这 头孢拉定生产设备改进后 ， 反应所需冷媒液氮的消耗量大大减少。 种现象的变化对制剂生产的顺利进行和药物 ｔ ｑ 身稳定性提高起到非常 从整个改进方案中可以看出，液氮的单耗减少 了约一半 ，改造效果明 显。目前生产设备 的运行稳定 ， 生产效率高 ， 到了预期的目标 。实践证 重要 的作 用 。 ３设备改造 明， 我 们对 头孢 拉定生 产工 艺和设 备 的改进是 成功 的 。 参考 文献 在对整个提取过程进行研究中清楚发现其最关键的步骤在于酰化 反应 ，也就是说整个酰化反应的转化率与产品 自身质量之 间存在非常 『 １ １ 杨铮， 欧阳丽影 刘ｇ ｒ － Ｅ ， 杨利红． 气相 色谱法测定头孢唑林酸 中特戊酰 紧密的联系。 这也 从根本的角度上说明要想提高整个过程的生产效率 ， 氯的残留量Ⅲ． 中国药师 ， ２ ０ １ ４ （ ７ ） ． 就需要对反应中使用的酰化釜设备有很高的要求。而且酰化釜内部进 ｆ ２ １ 李娅 萍湖 昌勤， 谢元超， 姜雄平， 魏立平， 武向峰． 头孢氨苄 、 头孢拉定原 一 萘 酚的控 制 『 Ｊ ］ 尚 物 分析 杂志 ， ２ ０ １ ２ （ ４ ） ． 行 的实验主要包括两个方面。 第一 ， 酸酐反应。 第二， 酰化反应。因此这 料 中残 留 ２ 就需要对整个酰化釜中涉及的各个部件有一个全面的考虑 ，从根本 的 『 ３ 渚睿 智， 孟献 梁涨 宝． 头匏扛 定结 晶工 艺阴 ． 化 工进 展 ， ２ ０ ０ ＠１ ￣ ． 『 ４ １ 蒋剑波． Ｒ Ｐ － ＨＰ Ｌ Ｃ法测定原料药 中头孢拉定的含量ｌ Ｊ １ ． 吉首大学学报 角度上促使整个制备过程 的顺利进行。 自然科 学版） ， ２ ０ ０ ３ （ ３ ） ． 原来的生产方式是将冷媒液氮通过酰化釜内的盘管与反应液进行 ｆ
头孢拉定合成工艺的优化
国外医药抗生素分册2019年1月第40卷第1期.65.头鞄拉定合成工艺的优化李文杰，曹桂僖(河南康达制药有限公司，周口466200)摘要：7-ADCA与四甲基脈反应形成肌盐，再与苯酹氨酸邓钠盐的混合酸酹缩合，经水解得到头抱拉定，收率〉94%。
此工艺优化了反应条件，找到了可行的检测方法来监控反应终点，省去了炭脱色步骤，釆用抽除二氯甲烷的方法稳定晶型，还可 以从母液中回收复盐并套用，易于工业化生产。
关键词：7-ADCA；混合酸肝法；合成；头抱拉定；复盐中图分类号：R914文献标识码：A文章编号：1001-8751(2019)01-0065-04Optimization of Cefradine Synthesis ProcessLi Wen-jie,Cao Gui-xi(Henan Kang Da Pharmaceutical Co.,Ltd.,Zhoukou466200)Abstract：The cefradine is synthesized by hydrolysis from the condensation products of guanidine salt,which is the combination of7-Aminodesacetoxycephalosporanic acid with an overall yield of more than94%.It is easy to realize industrial mass production by optimizing reaction conditions and finding a feasible detection method to monitor the ending point of the reactions.It is also feasible to take several other measures to realize industrial mass production,including eliminating carbon decoloring process,adopting the method of pumping methylene chloride to stablize crystal structure and recycling double salts to reuse.Keyword：7-ADCA；mixed anhydride method；synthesis；cefradine；double salt头砲拉定(Cefradine)如图1,化学名为(6R,7R)-7［(R)-2-氨基-2-(1,4-环己烯基)乙酰氨基］-3冲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环［4.2.0］辛-2-烯-2-竣酸。
头孢拉定胶囊生产工艺
胶囊填充机
第13页
工艺过程与设备
铝塑 包装
头孢拉定胶囊生产工艺
铝塑泡罩包装机
第14页
工艺过程与设备
外包装
过程：小盒打号 →装箱单盖号 →盖大
箱 →装箱→热收缩→捆扎
塑料袋捆扎机 头孢拉定胶囊生产工艺
红外线热收缩包装机 第15页
Thank You !
头孢拉定胶囊生产工艺
第16页
明胶，是一个不溶于水、盐溶液、稀 酸和稀碱溶液物质，所以有良好环境适 用性。而该物质最终在体内会分解成小 分子氨基酸，对人体无任何毒害作用， 所以在胶囊生产行业很受欢迎。
植物胶囊是用植物纤维素或水溶性
多糖为原料制成空心胶囊，以满足全天
然定位和胶囊制剂处理方案需求。它保
留了全部标准空心胶囊优点：方便服用，
头孢拉定胶囊生产工艺
旋涡振荡筛
第10页
工艺过程与设备
制颗粒
• 包含淀粉浆配制、 混合与制粒
头孢拉定胶囊生产工艺
湿 法 混 合 制 粒 机
摇摆颗粒机
第11页
工艺过程与设备
干燥 整 粒
总混
头孢拉定胶囊生产工艺
热风 循环 烘箱
三维 混合 机
第12页
工艺过程与设备
胶囊 填充
• 此工序包含胶囊填 充、抛光、捡囊三 个过程。
第8页
材料选取
外包装
该包装外盒为用白卡
纸制成标准反向插盒。
采取白卡纸是因为它
坚挺厚实、定量较大，
含有良好强度与耐折能
力。纸面色质纯度较高，
含有较为均匀吸墨性，
印刷适性良好。
而标准反向插盒是一
个利用普遍，制作简单
盒型。
96工艺提高头孢拉定精氨酸的混合均匀度
目的:以HPLC外标法同时测定注射用头孢拉定中头孢拉定、精氨酸和杂质头孢氨苄的含量.方法:采用ODS-3柱,乙腈-醋酸盐缓冲液(12:88)为流动相 ,检测波长200nm.结果:该法能较好的分离被测组分和有关杂质,被测组分的线性关系良好,回收率满意.结论:该法专属性好,快速、准确.
Ｂ为主因，Ｃ为次因，Ａ为最次因。 按选定的Ａ。ＢａＣ。条件进行大型生产验证试验， 连续２０批混粉的均匀度平均值为Ｏ．２７２，与试验结 果一致。 ２结论与分析 ２．１头孢拉定精氨酸混合的最佳工艺条件是：保证 头孢拉定原粉松密度０．４～０．５；头孢拉定和精氨酸 交叉投料；混合时间２．５小时。 ２．２影响头孢拉定精氨酸混合均匀度的各因素的 影响程度由大到小依次是：头孢拉定原粉松密度，投 料次序，混合时间。 ２．３按照头孢拉定精氨酸混合的原工艺生产，混合 度持续在Ｏ．６～１．２，在改善工艺条件后，混合度可 降为ｏ．２～Ｏ．３，从而使头孢拉定精氨酸的混合均匀 度大大提高，由此可见新工艺更加适应大型生产和 Ｉ瞄床需要。
黑龙江医药 ＨｅｉＬ。“ｇｍ“ｇ Ｍｅｄｊｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｖ０１．１５ ＮＯ．６ ２００２
叫４５·
１ｌＯ粒总重７．１ ６６９（却除硫酸纸总重求得平均丸重 ０．０３８ｌｇ）。２ｄ小时后对第一份放在滤纸上的１１２粒 丸称重为４．５０４９（平均丸重Ｏ．０４０２９）。２４小时后对 第二份放于不锈钢盘内的滴丸离心五分钟称重 ４．７０８９（１１８粒平均丸重Ｏ．０３９９９），继续离心五分钟 称重４．５９０（平均丸重Ｏ．０３８９９）。根据《辅料大全》记 载，二甲基硅油残存量不易超过５％，生产的目标是 保证生产出质量合格的产品基础上，尽可能的节能， 降耗。 ３．３计算公式及结果
头孢拉定的合成工艺设计
头孢拉定的合成工艺设计
头孢拉定（Cefradine）是一种头孢菌素类抗生素，其合成工艺设计包括以下步骤：
1. 丁酯硝化
将丁酯通过硝酸硝化反应，得到丁酯硝化物。
2. 羧酸酯化
将丁酯硝化物和氨基甲酸酯通过酯化反应，得到头孢拉定的前体物。
3. C7侧链引入
将头孢拉定前体物与氧化贵金属配合物进行催化氧化反应，引入C7侧链。
4. 酰胺化
将C7侧链引入的物质与氨基酸进行酰胺化反应，得到头孢拉定的目标产物。
以上是头孢拉定的一种合成工艺设计，具体的反应条件和操作步骤还需要进行进一步的优化和调整。
头孢拉定胶囊工艺验证方案知识讲解
头孢拉定胶囊工艺验证方案知识讲解头抱拉定胶囊工艺验证方案验证方案会签单验证领导小组审批审批意见：批准人：日期：年月日1、引言1.1、验证小组成员及责任1.2、概述1.3、验证目的1.4、验证依据及采用文件2、验证项目、评价方法及标准2.1、人员2.1.1、培训2.1.2、健康检查2.2、生产环境2.2.1、操作间温度和相对湿度2.2.2、操作间压差2.2.3、操作间清洁、清场2.3、公用介质2.3.1、纯化水2.3.2、压缩空气2.4、中药材、辅料、包装材料2.4.1、质量2.5、设备2.5.1、设备清洁2.5.2、设备维护保养及运行状况2.6、批混工艺确认2.7、胶囊充填工艺确认2.8、铝塑包装工艺确认2.9、工艺文件3、验证周期4、结果评价及建议5、验证方案的最终批准6、验证记录空白样张7、验证报告及验证报告审批表1.1、验证小组成员及责任1.1.1、验证小组成员1.1.2、验证小组责任验证小组组长：负责验证方案起草，验证方案实施及验证全过程的组织，并完成验证报告；负责验证方案协调工作，以保证本验证按预定的规定项目顺利实施。
验证小组组员：分别负责方案实施中各工艺控制的确认，负责收集各项验证记录，最终完成工艺验证的实施工作。
1.1.3、验证工作中各部门责任验证委员会：负责工艺验证方案的批准，负责验证数据脸谱结果的审核；负责验证报告的审核，负责验证证书的发放。
生产技术部：参加验证方案，验证报告，验证结果的会审会签，提供工艺验证方法。
设备动力部：负责保证验证过程中设备的运行和调试的符合验证方案要求；负责保证验证过程所需各种工器具。
质量保证部：负责组织验证方案，验证报告，验证结果的会审会签，负责协助验证小组进行有关验证协调工作，负责对验证全过程实施监控；负责建立验证档案及时将批准实施的验证资料收存归档。
质量控制部：负责验证过程的取样，检验，测试及结果报告。
物资供应部：为验证过程提供物资支持。
生产车间：负责保证工艺验证期间各操作室环境卫生符合要求，并配合验证的各项工作；负责设备的维护保养及清洁符合验证方案要求。
头孢拉定工艺课程设计
头孢拉定工艺课程设计一、课程目标知识目标：1. 了解头孢拉定的基本概念、分类和作用机理；2. 掌握头孢拉定生产工艺的基本流程和关键参数；3. 掌握头孢拉定生产过程中的质量控制要点；4. 了解头孢拉定的临床应用及不良反应。
技能目标：1. 能够运用所学知识分析头孢拉定生产过程中的问题，并提出解决方案；2. 能够独立完成头孢拉定生产工艺流程的绘制；3. 能够运用文献查阅、数据分析等方法，对头孢拉定生产工艺进行优化。
情感态度价值观目标：1. 培养学生对制药工艺的热爱和责任感，激发学习兴趣；2. 培养学生的团队合作意识，学会与他人共同解决问题；3. 增强学生的质量意识，认识到药品生产过程中质量控制的重要性；4. 培养学生的创新精神和实践能力，为我国制药行业的发展贡献力量。
课程性质：本课程为专业核心课程，以理论教学与实践操作相结合的方式进行。
学生特点：学生具备一定的化学基础和生物学基础，对制药工艺有一定的了解。
教学要求：结合课程性质、学生特点和知识深度，将课程目标分解为具体的学习成果，以便进行后续的教学设计和评估。
在教学过程中，注重理论与实践相结合，提高学生的实际操作能力。
同时，关注学生的情感态度价值观的培养，使学生在掌握专业知识的同时，具备良好的职业素养。
二、教学内容1. 头孢拉定基本概念- 头孢菌素类抗生素概述- 头孢拉定的化学结构、性质及分类2. 头孢拉定作用机理- 抗菌谱- 作用机理- 耐药性机制3. 头孢拉定生产工艺- 发酵工艺- 提取与纯化工艺- 结晶工艺- 干燥工艺- 制剂工艺4. 头孢拉定质量控制- 生产过程中的质量控制- 成品质量控制- 质量标准及分析方法5. 头孢拉定临床应用与不良反应- 临床应用范围- 不良反应及防治措施6. 头孢拉定工艺优化与实践- 工艺参数优化- 生产设备选型与操作- 生产成本分析教学大纲安排：第一周：头孢拉定基本概念及分类第二周：头孢拉定作用机理及耐药性机制第三周：头孢拉定生产工艺（发酵、提取、纯化、结晶、干燥、制剂）第四周：头孢拉定质量控制（生产过程、成品、质量标准）第五周：头孢拉定临床应用与不良反应第六周：头孢拉定工艺优化与实践（工艺参数、设备选型、成本分析）教学内容与教材关联性：本教学内容与教材《抗生素生产工艺》中头孢菌素类抗生素相关章节紧密相关，涵盖理论知识和实践操作，旨在使学生全面掌握头孢拉定生产工艺及质量控制要点。
抗生素头孢拉定的制备工艺及应用
抗生素头孢拉定的制备工艺及应用摘要: 了解头孢拉定的概念、理化性质、合成路线、生产工艺及应用，获得较全面的知识，来阐述头孢拉定是一种常用并且较安全的一种抗生素，通过两种常用的制备工艺生产进行对比，知道明白其中的优缺点，那种方法更为简洁，产率高，实用性大。
关键词：头孢拉定，抗生素，合成，应用前言：头孢拉定（Cephradine）又称环巳烯氨头孢菌素、环巳烯甘氨酰头孢菌素、头孢菌素Ⅵ等。
商品名为也成先锋Ⅵ，化学名为（6R,7R）－7[(2R)－氨基－2－（1，4－环已二烯－1－基）乙酰氨基]－3－甲基－氧代－5－硫杂－1－氮杂二环[4.2.0]辛－2－烯－2－羧酸，其分子式为：C16H19N3O4S，分子349.40 ，分子结构图如下：且1972年由美国施贵宝公司创制，1977年投放市场，前景可观。
头孢拉定为半合成头孢菌素中的中药品种，属于第一代头孢菌素，当前已成为国际市场上生产量最大，销售额最高，品种开发最多的一种抗生素，其产量和销售额均是国际抗生素市场的80%。
1998年国内十大医院用药市场排名统计调查表明，头孢拉定名列第三。
头孢拉定对胃酸稳定，既可口服又可注射，先临床广泛应用于治疗金葡萄（如支气管炎、肺炎、肾盂肾炎）、溶血性链球菌、肺炎球菌、沙门氏菌（包括伤寒杆菌）、奇异弯形杆菌及脑膜炎双球菌引起的各种感染，并且得到了满意结果【1】。
头孢拉定具有广谱的抗菌抗菌性能及口服易吸收、蛋白结合率低、过敏反应率低、毒性小、耐酶、耐酸，对β-内酰胺酶较稳定以及良好的药代动力学性能等优点，成为目前最常用的抗生素之一。
头孢拉定在治疗和预防敏感菌所致的呼吸道感染、生殖泌尿系感染、软组织感染等具有较高疗效，为国家基本药物品种【2】。
我国开发头孢拉定始于八十年代末，九十年代初，起步较晚，市场上头孢拉定仍需要大量进口，当务之急是研制开发头孢拉定这一新品种。
因此，头孢拉定制备工艺的研究不仅具有社会效益，还具有重要的经济价值【3】。
头孢拉定胶囊生产工艺规程
目的：建立头孢拉定胶囊的生产工艺规程。
范围：头孢拉定胶囊的生产。
职责：生产管理部经理、质量管理部经理、车间主任、工艺员、班长、操作工、QA。
规程：1.品名、剂型与处方依据1.1通用名称：头孢拉定胶囊汉语拼音：Toubao lading Jiaonang英文名： Cefradine Capsules1.2剂型：胶囊剂1.3处方与处方依据项的说明1.3.1处方（共制成73.6万粒）头孢拉定 200kg羟丙甲纤维素 0.78kg75%乙醇 59.22kg*硬脂酸镁 2kg1.3.2 处方依据项说明：药品的生产批文：批准时间：质量标准编号：2.生产工艺流程：←↓→↓→↓←↓ ←→← →←→一般生产区 三十万级生产区3.生产工艺操作与工艺技术参数中关键的注意事项： 3.1操作过程与生产过程质量控制 3.1.1配料工序：● 按SOP-MN/G-001-00原辅料处理岗位标准操作规程要求对主药进行粉碎过60筛处理，硬脂酸镁过80目筛，放备料间备用。
● 按SOP-MN/G-003-00粘合剂配制岗位标准操作规程制备粘合剂1.3%羟丙甲纤维素液:取处方量羟丙甲纤维素，加入75%的乙醇到规定量，浸泡约12-16小时，过胶体磨，即得。
● 将处理好的主药、淀粉准确称量，按SOP-MN/G-004-00湿法制粒岗位标准操作规程，以每料35kg 分别置于湿法混合制粒机的搅拌锅中，按SOP- EQ/G-005-00 HLSG110型湿法混合颗粒机标准操作规程开动搅拌桨和切碎刀运作两分钟后加入适量粘合剂，将软材切割成均匀的湿颗粒（约七分钟）。
● 按SOP-MN/G-005-00干燥岗位标准操作规程，湿颗粒置于热风循环箱干燥，按SOP-EQ/G-006-00 FL-IIIA 热风循环干燥柜标准操作规程，开启蒸汽阀、风机，箱内温度控制在60-70℃之间，约为3.5小时。
干燥过程中每1.5小时翻粉一次，收粒时水份应控制在3-5%范围内。
头孢拉定胶囊生产工艺规程D
头孢类制剂生产工艺规程云华药业有限公司目录一、产品名称与剂型二、产品概述三、处方四、工艺流程图五、操作过程及工艺条件六、质量标准七、质量监控八、设备九、工艺卫生十、批量及批号的管理规程十一、物料消耗定额和物料平衡十二、技术安全及劳动保护十三、劳动组织岗位定员和生产周期十四、工艺沿革一、药品名称与剂型通用名：头孢拉定胶囊英文名：Cefradine Capsules汉语拼音：Toubaolading Jiaonang剂型：胶囊剂二、产品概述【成份】本品主要成分为头孢拉定，其化学名为(6R,7R)-7[(R)-2-氨基-2-(1,4-环己烯基)乙酰氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4、2、0]辛-2-烯-2-羧酸。
其结构式为：分子式：C16H19N3O4S分子量：349.40【性状】本品为胶囊剂，内容物为白色至淡黄色粉末或颗粒。
【适应症】适用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮肤软组织感染。
本品为口服制剂，不宜用于严重感染。
【规格】0.25g（按C16H19N3O4S 计）【用法用量】口服。
成人一次1～2粒，每6小时1次，一日最高剂量为16粒。
小儿常用量：按体重一日25～50mg/kg。
【不良反应】本品不良反应较轻，发生率也较低，约6%。
恶心、呕吐、腹泻、上腹部不适等胃肠道反应较为常见。
药疹发生率约1%～3%，伪膜性肠炎、嗜酸粒细胞增多、直接Coombs试验阳性反应、周围血象白细胞及中性粒细胞减少等见于个别患者。
少数患者可出现暂时性血尿素氮升高，血清氨基转移酶、血清碱性磷酸酶一过性升高。
【禁忌】对头孢菌素过敏者及有青霉素过敏性休克或即刻反应史者禁用本品。
【注意事项】1．在应用本品前须详细询问患者对头孢菌素类、青霉素类及其他药物过敏史，有青霉素类药物过敏性休克史者不可应用本品，其他患者应用本品时必须注意头孢菌素类与青霉素类存在交叉过敏反应的机会约有5%～7%，需在严密观察下慎用。
工艺规程-头孢拉定胶囊
头孢拉定胶囊工艺规程目录一、产品说明（名称、剂型、规格）二、工艺处方和依据三、生产工艺流程四、设备一览表及主要设备生产能力五、工艺卫生和环境卫生（包括对净化级别要求）六、操作过程和工艺条件及所执行的SOP名称。
七、原辅料、中间产品和成品的质量标准及贮存注意事项八、中间产品的检验方法及控制九、需要进行验证的关键工序及工艺质量控制点十、包装要求、标签、说明书（附样本与产品保管方法）十一、原辅材料的消耗定额，技术经济指标、物料平衡及各项指标的计算方法十二、技术安全及劳动保护十三、劳动组织与岗位定员十四、变更记录表一、产品说明1. 药品名称1.1.通用名：头孢拉定胶囊1.2.英文名： Cefradine Capsules1.3.汉语拼音：Toubao lading Jiaonang1.4.本品主要成分及其化学名称为：(6R,7R)-7[(R)-2-氨基-2-(1,4-环己烯基)乙酰氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
1.5.其结构式为：分子式：C16H19N3O4S分子量：394.402.性状：本品为胶囊剂；内装白色或类白色粉末。
3.规格：0.25g4.有效期；两年5.包装规格：铝塑包装12粒/板×2板/盒×300盒/箱，12粒/板×4板/盒×200盒/箱，6.批准文号：国药准字37022900二、工艺处方和依据：2.1.工艺处方：原辅料名称单位每千粒用量每万粒用量头孢拉定： kg 0.25 2.5 淀粉： kg 0.05 0.5浆用淀粉： g 5.0 50.0硬脂酸镁： g 0.75 7.5纯化水： kg 0.095 0.95 2.2依据：中华人民共和国药典2000版二部三、工艺流程工艺流程图：三十万级区一般区四、设备一览表及主要设备生产能力五、工艺卫生和环境卫生１.本品种生产配料至铝塑包装在30万级洁净区，外包装在一般生产区，具体情况见工艺流程图，严格执行口服固体制剂车间生产区清洁规程。
注射用头孢拉定生产工艺规程
1.产品名称、剂型通用名称：注射用头孢拉定英文名：Cefradine for Injection汉语拼音：Zhusheyong Toubaolading剂型：注射剂。
2.产品概述本品为头孢拉定的无菌粉末。
按平均装量计算，含头孢拉定 (C16H19N3O4S)应为标示量的95.0％～115.0％。
2.3.产品规格及有效期按(C16H19N3O4S)计算 0.5g有效期24个月。
2.4.适应症适用于敏感菌包致急性咽炎、扁桃休炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等的呼吸道感染、泌尿道感染、泌尿生殖道感染及皮肤软组织感染。
2.5.用法与用量静脉滴注、静脉注射或肌内注射，成人，一次0.5-1.0g，每6小时一次，一日最高剂每6小时一次8.0g。
小儿（1周岁以上）按体重12.5～25mg/kg，每6小时一次3.工艺概述注射用头孢拉定的生产是采用无菌分装的工艺，经过洗瓶、分装、轧盖、目检、贴标、包装等工序得到最终的产品。
\5.生产工艺流程图及环境区域划分100000级10000级100级图1 生产工艺流程图5操作过程及工艺条件5.1. 西林瓶的处理5.1.1.操作过程5.1.1.1. 西林瓶的清洗按生产指令领取一定数量的西林瓶，通过西面货梯到粉针车间门口，经初步除尘、清洁后，用生产区专用推车拉至脱外包室，去除西林瓶外包装，由传递窗传入贮存间；西林瓶在贮存间通过理瓶挑出异形瓶、破损瓶、污染瓶后，送入洗瓶间，采用W600/8超声波洗瓶机洗涤西林瓶。
西林瓶经过滤后纯化水初洗，过滤后注射用水精洗；再用过滤压缩空气吹干，清洗后的西林瓶检查洁净度应不挂水珠、无可见异物，合格后，进行灭菌。
5.1.1.2西林瓶的干热灭菌、除热原清洗合格后的西林瓶经联动装置自动进入T600H1/C1隧道烘箱，进行干热灭菌，温度设定为320℃，时间为15分钟。
5.1.2. 工艺条件5.1.2.1西林瓶初洗用纯化水应符合中国药典2005版二部规定，终端须经过孔径为0.22微米的过滤器过滤；精洗用注射用水应符合中国药典2005版二部规定，终端须经过孔径为0.22微米的过滤器过滤。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
图 １改造前酰化釜示意 图 由于反应液是直接 和液氮进行接触 的， 所以并不存 在传 热间壁，这就在很大程度上节约了金属盘管，使得反应釜结 构得到进 一步简化 ，并且可 以在 吸收大量潜热 后转化 为氮 气 。此外 ，液、气两相密度存 在较 大差 异，诱发的流动 也会 加速传热 ， 从而大大缩 短了降温 时间， 减少 了液氮 的消耗量 。 改造后的酰化釜如图 ２所示 。 除此之外 ，全混釜可 以说是搅拌 釜的最理想状态 ，也就 （ 下转第 ２ ５ ２ 页）
依据上述公式计算后的收率大约 为 ７ ３ ． ６ ％ 。这一整套工艺流
程 的问题就是收率不高， 同时生产 制备 出来 的头孢拉定 比容
较 小，成 品粉子相对较 细，进行胶囊灌装时有所 不便 ，并且
产 品稳定性较差 。 通过这个实验后推行相应的改进方案 ： 选择 Ｄ Ｍ Ｆ溶剂作
２５ｌ
设备的改造流程。
关键词： 头孢拉定；生产工艺；设备 改进 中图分类号：Ｔ Ｑ ４ ６ ５ ． １ 文献标识码 ：Ａ
１ 反应 机理 头孢拉定 的制备工艺主要路线为 ：将 ４ 一 甲基吡啶作 为 制备用 的催化剂 ， 将二氯 甲烷作为溶剂 ，通过前体酸钠 与特 戊酰 氯发 生 的酸 酐 反 应 从 而 生 成 混合 酸 酐 ；此外 ，采 用 Ｄ Ｂ Ｕ 对７ － Ａ Ｄ Ｃ Ａ进行溶解； 混合酸酐与 ７ － Ａ Ｄ Ｃ Ａ在低温条件下发生 酰化反应 ；再用盐酸将酰化液水解后就会得到头孢拉定盐 酸盐加覆盖剂 ， 再分层后水层加三 乙胺进行 中和反应后进行 结 晶 处理 ，最 终 将 头 孢 拉 定 析 出 。其 反应 式可 如 下 所 示 ：
中国科技 期刊 数据 库 医药
头孢 拉定生产工艺 以及设备 改进
赵云 龙 刘亚林 黄 刚 华 北制 药河 北华 民药业 有 限责任 公司 河北 石 家庄
０ ５ ０ ０ ０ ０
摘要 ：头孢拉定一种广谱 抗菌药物 ，属 于一种半合成抗生素 ，主要用于细菌感染的治疗，在临床 上有 着十分广泛的应 用。文 章主要讲述的是头孢拉 定生产工 艺以及设备 改进措施 ， 从 头孢拉定 的反应机理展开分析 ， 重点论 述 了工艺方案 的改进措 施及
为３ ４ ９ ． ４ ，所 以收 率 的公 式 可 以表 示 为 ：
｛ 蠹 瓤溅 氟 船
收率＝ ［ 头孢拉定成 品量／ （ 理论系数 Ａ ×７ － Ａ Ｄ Ｃ Ａ投料量） ］
×１ ０ ０ ％
在上述公式 中，理论系数 Ａ ＝ ３ ４ ９ ． ４ ／ ２ １ ４ ． ２ ５ ＝ １ ６ ３ ０ ８ ，可 选用 Ｍ Ｉ Ｂ Ｋ溶剂作为覆盖剂，在头孢拉 定结 晶甩滤后采用黄 饼 回收法对母液进行回收。 依据每 ｌ Ｏ Ｏ ｋ ｇ ７ 一 Ａ Ｄ Ｃ Ａ投料进行计
◇ 脚
（ ？ ＾ 疆 ）
却了的混合酸酐在低温条件下会发生酰 化反应 ， 最终得到酰 化液供水解反应。 原本 的生产流程 是将冷媒液氮 利用酰化 釜中 的反 应ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 与盘管发生热交换现 象，再通过液氮相变化 ，将大量的潜热 进行吸收 ， 从而使反应液温度降低 。 但 由于传热的方式是间 壁传热 ， 面积较为狭隘 ， 单纯通过酰化釜搅拌来进行均匀传 热 ，这样的效果并不十分理想 ，加上～旦冷却时 间较长 ，就 容易产生头孢氨苄这种副产物， 并且也会造成液氮 的大量消 耗 。除此之外 ，反应传质如果不够 彻底 的话 ，反应液 中的 ７ － Ａ Ｄ Ｃ Ａ也会有很大残余 。改造前 的设备示意 图如下 。
麓纯粳斑
由于成 品、中间体及反应原料都是 能够和水相溶解 的， 同时容易发生氧化反应 ，因而在 整个 反应 中都禁忌与空气、 水等接触 。 在整个反应操作过程中，制备混合酸 酐与溶解 中 间体 ７ － Ａ Ｄ Ｃ Ａ可以同时进行 ， 但是要充分保证在 ７ － Ａ Ｄ Ｃ Ａ溶解
之后在第一 时间 内能够与 已经冷 却 了的混合酸 酐发生化学 反应 ［ ２ ］ 。酰化反应与酸酐反应都要求在低温状态下进行 ， 所以对 于反应容器酰化釜有着较为特 殊的要求 。 可以采取液 氮作为冷 媒对其进行冷却 ，温度为一 １ ９ ６ ＂ Ｃ ２工艺方案改进措施 根据工艺质量 的相关要求 ， 头孢拉定成 品具有很大的 比 旋度与 比容，并且具有 很高的稳定性 。 但是从生产的角度进 行考虑，则要 求头孢拉定有着很高的收率。 由于 ７ － Ａ Ｄ Ｃ Ａ这 种 中间体的分子量约为 ２ １ ４ ． ２ ５ ，而头孢拉丁的分子量大约
酰化反应转化率会对产 品产生直接 的影 响， 因而对酰化 釜的 要求十分高。 在酰化釜 中需要发生 的反应主要有两步 ： 第一 ， 前体酸钠 与特 戊酰氯在 催化剂 的强烈作用下会 发生酸酐 反 应，最终生成混合酸酐；第二，压入 的 ７ 一 Ａ Ｄ Ｃ Ａ溶液会 和冷
（ 赫搏赣 糖 ） 《 精宙瓣瓣 》
综 合 医学
肿瘤专业护 士在病 区 Ｐ Ｉ ＣＣ维护 管理 中的作用
文章 编号：１ ６ ７ １ — ５ ８ ３ ７ （ ２ ０ １ ５ ） ８ － ０ ２ ５ １ ・ ０ ２
为覆盖剂取代 Ｍ Ｉ Ｂ Ｋ溶剂 ，盐酸盐与头孢拉定母液在分层之 后 的有机层合并 ，通过复盐 回收法对其进行 回收 。依据据 每 Ｉ Ｏ Ｏ ｋ ｇ ７ － Ａ Ｄ Ｃ Ａ投料进行计算 ， 理论设计上能够最终得到头
孢 拉 定成 品约 １ ４ ５ ． ８ ｋ ｇ ，依据 上 式 收率 能够 提 高 到将 近 ８ ９ ． ６ ％ ，并且得到 的头孢拉定 比容也在增加 ，对生产环节较 为有利 ，产 品的稳定性与 比旋度也在不断提高 。 ３ 设备改造 的策略分析 酰化 反应是头孢拉定发生反应 的一项十分关键的步骤 。