苯磺酸氨氯地平的合成研究
苯磺酸氨氯地平合成 共29页
苯磺酸氨氯地平的制备
将乙酸乙酯和无水乙醇以5:1混合， 将270g（0.66mol）氨氯地平溶解到 3000ml上述混合剂中
降温到0~5℃，搅拌下缓慢滴加50g（10.95mol ）苯磺酸溶解到1500ml的前述混合溶剂的溶液， 滴加结束，继续搅拌2小时
过滤、洗涤、干燥
等产物434g， 收率 86.8%
2、反应结束，减压浓缩去除溶剂得到油状 物约1250g（通过柱层析纯化，可得固体约 560g，收率55.8%）
氨氯地平的制备
将上步的油状物1000g[约450g（0.924mol） 纯化物]、盐酸羟胺1200g（17.3mol）、三 乙胺1100g（10.9mol）、95%乙醇4000ml加 入反应瓶中，升温到回流，保持回流4~5小 时
废液的处理
方案一 预处理→反渗透→离子交换→后处理→纯
化水 方案二 预处理→二级反渗透→后处理→纯化水 方案三 预处理→反渗透→EDI（CDI）→后处理→
纯化水
废料的处理
1、1、能够自然降解的有毒废物，集中深埋 处理。
2、焚烧法 3、固化法 4、化学法 5、生物法 6、有毒工业废渣的回收处理与利用 化学工 业生产中排除的许多废渣具有毒性，须经 过资源化处理加以回收和利用。
反应结束后，减压浓缩溶剂后加入水 4000ml，降温到0~5℃，滴加浓盐酸调 PH1~2，加入乙酸乙酯500ml洗涤，分去有 机层，水层用2mol/L氢氧化钠调PH8~9
然后用2000ml乙酸乙酯分2次萃取水层，合 并有机层，减压浓缩，残留物加入3000ml 乙酸，搅拌析出晶体，过滤，得到淡黄色 固体，将固体用水2000ml搅拌溶解，用 2mol/L氢氧化钠调PH8~9，用乙酸乙酯提取 2次，浓缩干，得氨氯地平360g，收率
08-苯磺酸左旋氨氯地平片工艺及处方研究资料及文献资料
苯磺酸左旋氨氯地平片工艺及处方研究资料及文献资料根据《药品注册管理办法》的要求，我们进行了苯磺酸左旋氨氯地平片剂的处方筛选，制备工艺的研究，确定了本品的处方及工艺。
现将主要研究总结如下。
1、处方1.12.5mg规格。
苯磺酸左旋氨氯地平（以C20H25ClN2O5） 2.5g淀粉 49g微晶纤维素 35g硫酸钙 10g2%羟丙甲纤维素溶液适量外加辅料羧甲淀粉钠 1.5g硬脂酸镁 1g制成1000片1.2 5mg规格。
苯磺酸左旋氨氯地平（以C20H25ClN2O5） 5.0g淀粉 98g微晶纤维素 70g硫酸钙 20g2%羟丙甲纤维素溶液适量外加辅料羧甲淀粉钠 3g硬脂酸镁 2g制成1000片2、生产工艺2.1、原辅料预处理：苯磺酸左旋氨氯地平粉碎并过100目筛网、其余辅料过80目筛。
2.2、称取处方量的苯磺酸左旋氨氯地平、淀粉、微晶纤维素、硫酸钙以等量递加法混合均匀。
2.3、2%羟丙甲纤维素溶液的制备：称取羟丙甲纤维素1g，加入约20g沸腾的纯化水，迅速搅拌成糊状，随后一次性加入室温下的纯化水至50g，并快速搅拌，使其呈均匀的半透明状，放至室温后使用。
2.4、称取2%羟丙甲纤维素溶液加入混匀后的苯磺酸左旋氨氯地平、淀粉、微晶纤维素、硫酸钙中，用槽型混合机搅拌8分钟制软材。
2.5、使用摇摆颗粒机以18目筛网制颗粒。
2.6、颗粒置入热风循环烘箱中50℃烘干6小时。
2.7、将烘干的颗粒，用摇摆颗粒机以16目筛网整粒，加入外加辅料羧甲淀粉钠、硬脂酸镁，混合15分钟。
2.8、颗粒检验后，使用浅凹冲头压片。
2.9、半成品检验合格后，铝塑包装。
3、处方依据3.1规格：本品规格为2.5mg和5mg，是依据国家家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-(X-020)-2002Z苯磺酸左旋氨氯地平片质量标准项下规格和上市样品的规格制订的。
3.2主药理化性质本品为白色或类白色粉末；味微苦,有引湿性。
本品在甲醇或乙醇中易溶，在水中微溶。
苯磺酸氨氯地平片的制备及其溶出特性的研究
１．２ 试 药 苯磺 酸氨 氯地平 （常州 亚邦制 药有 限公 司）、微
· ５００ ·
· Ｑｉｌｕ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｆ Ａ肠ｉｒｓ ２０１２ Ｖｏ１．３１．Ｎｏ．９
２．２ 制备工艺 称取处方 量的微晶纤维素 、预胶化 淀粉 、交 联 聚维 酮、二氧化硅混 合均 匀作为辅 料混合 物 ，称取处 方量 的苯磺 酸氨氯地 平 ，按等量 递加 方式加入到上 述辅 料混合物 中 ，混合 均匀 ，加入处方 量硬脂 酸镁 ，混 匀 ，取 粉末 中间体测 定 含 量 ，压 片 。 ２．３ 处方筛 选 本 品为 口服普通 片剂 ，依据 片剂 的基本评 价指标 （粉末流动性 、片硬度 、片脆碎度 、片崩解度）进行初步 的处方筛选 ，处方设计如表 ２所 示。
ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ ｐｒｏｄｕｃｔ Ｌ ｉｎ ａ ｖａｒｉｅｔｙ ｏｆ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｍｅｄｉｕｍ．Ｍ ｅｔｈｏｄｓ Ｔｈｅ ｐｒｅｓｃｒ ｉｐｔｉｏｎ ｗａｓ ｓｃｒｅｅｎｅｄ ｂｙ ｃｏｍｐａｒｉｎｇ ｔｈｅ ｓｉｍｉｌａｒ ｉｔｙ ｏｆ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌｌｙ ａｖａｉｌａｂｌｅ ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｌ ａｎｄ ｏｕｒ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｉｎ ａ ｖａｒｉｅｔｙ ｏｆ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｍ ｅｄｉｕｍ ．Ｒｅｓｕｌｔｓ
＝ｓｈｏｗＧｕｉｄｅ＆ｉｄ＝ ２０８．
［３］ 张岱州 ，张曼红．萘 哌地 尔片分散 片的制备及溶 出度研 究［Ｊ］．齐鲁 药事 ，２０１０，２９（３）：１７１—１７３．
市售品 Ｌ
９５．９５ ９３．１４ ９４．３４ ９６．８８ ９５．４２ ９６．３５
处方 ４
８２．５０ ８９．０８ ９０．０５ ９５．３２ ９８．０８ ９８．０７
苯磺酸氨氯地平片的分子方程式
苯磺酸氨氯地平片的分子方程式1. 引言1.1 苯磺酸氨氯地平片的分子方程式苯磺酸氨氯地平片的分子方程式是C20H21ClN2O4S。
这种化合物的分子结构中包含有苯环、氯代环、二甲基氨基和苯基等基团。
苯磺酸氨氯地平片是一种针对高血压、心绞痛和其他心血管疾病的药物。
它通过抑制钙通道的活性，从而减少心脏和血管的收缩，降低血压，改善心脏供血。
苯磺酸氨氯地平片的制备方法主要包括合成苯磺酸氨基甲酸氯丙苯，然后与氯地平反应生成苯磺酸氨氯地平。
在药效学特性方面，苯磺酸氨氯地平片具有降血压、扩血管、抗心律失常等作用，适用于高血压、心绞痛和心律失常等疾病的治疗。
苯磺酸氨氯地平片的药代动力学包括吸收、分布、代谢和排泄等过程。
在临床应用中，苯磺酸氨氯地平片可以单独使用或者与其他药物联合使用，取得更好的疗效。
苯磺酸氨氯地平片也存在一些副作用，如头痛、体虚等。
未来发展方向包括通过药物合成技术改进制备方法、研究其在治疗其他疾病中的应用等方面。
2. 正文2.1 苯磺酸氨氯地平的化学结构苯磺酸氨氯地平的分子式为C20H15ClN2O5S，其结构式如下：这种分子由苯磺酸基、氨基、氯基、吡啶环和二甲基亚硝基氧化硫基组成。
苯磺酸基和氨基部分使得该分子具有降压作用，氯基和吡啶环有助于调节血管张力，二甲基亚硝基氧化硫基则能够加强药效并提高生物利用度。
苯磺酸氨氯地平的化学结构使其具有较好的抗高血压作用，能够通过干扰钙通道，降低钙离子进入细胞，从而扩张血管，减少心脏负担，降低血压。
该分子还具有一定的心脏保护作用，可以预防心脏病发作，改善心脏功能。
苯磺酸氨氯地平的化学结构对其药效起到了重要的影响，是其在临床上被广泛应用的重要原因之一。
2.2 氨氯地平在药物中的作用氨氯地平在高血压病人中可以有效降低血压，改善心血管疾病患者的症状和心功能。
在冠心病、心绞痛、心肌梗死、心衰等心血管疾病的治疗中，氨氯地平也被广泛应用，具有显著的临床疗效。
氨氯地平在药物中的作用主要集中在降低血压、扩张冠状动脉、减少心脏负荷、改善心脏功能等方面，是一种常用的心血管药物。
一种苯磺酸氨氯地平的合成工艺
一种苯磺酸氨氯地平的合成工艺
苯磺酸氨氯地平是一种钙通道阻滞剂，被广泛用于治疗高血压和心
绞痛等疾病。
以下是苯磺酸氨氯地平的合成工艺及步骤介绍：
1. 首先需要将3-甲氧基苯乙烯和对氨基苯甲酸乙酯经过醚溶剂中进行
酯化反应，得到3-甲氧基苯基对氨基苯甲酸乙酯。
反应条件：反应物
摩尔比1:1.2，醚为反应溶剂，加入强酸催化剂如硫酸或盐酸，反应温
度为50-70℃，反应1-2小时。
2. 接着将3-甲氧基苯基对氨基苯甲酸乙酯和氯甲基异丙基胺经过丙酮
中进行还原反应，得到苯基-4-（氯甲基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-
3-羧酸乙酯。
反应条件：反应物摩尔比1:1.5，反应溶剂为丙酮，加入
还原剂如异丙基锂或钠，反应温度为0-10℃，反应时间2-3小时。
3. 随后将苯基-4-（氯甲基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3-羧酸乙酯和
苯磺酸经过芳香烃中进行磺化反应，得到苯磺酸氨氯地平。
反应条件：反应物摩尔比1:1.2，溶剂为芳香烃如二甲苯、甲苯等，加入硫酸，反
应温度为80-100℃，反应时间1-2小时。
以上是苯磺酸氨氯地平的合成工艺及步骤介绍，这种合成方法简便易行，适用范围广泛，可大规模生产。
苯磺酸氨氯地平片的制备
苯磺酸氨氯地平片的制备近年来，由于生活质量提高，我国高血压的发病率呈明显上升趋势。
高血压是一种动脉血压升高，并且伴有心脏、血管、脑、肾等器官功能性或器质性改变的全身性疾病。
根据发病原因的不同，可将高血压分为原发性高血压和继发性高血压。
原发性高血压以血压升高为主要临床表现，约占高血压患者的95%以上。
早期患者可没有症状，少数有头痛、头晕眼花、心悸、肢体麻木等症状。
继发性高血压是在某些疾病中并发产生的血压升高，仅是这些疾病的症状之一，故又称症状性高血压。
高血压的发病机制是由于交感肾上腺能系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能亢进，导致体内小动脉强烈收缩，并且出现水钠潴留，从而引起高血压病。
临床上常用的一线降压药有钙通道阻滞剂，β受体阻断剂，利尿剂，血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II 受体拮抗剂。
在常用的降压药中，钙通道阻滞剂具有疗效确切，服用方便，不良反应少的特点，由于这些特点使其在目前的市场份额中居首位。
苯磺酸氨氯地平属于第三代钙通道阻滞剂，是《国家基本药物目录》（2012 年版）（以下简称《目录》）收录品种，近年来一直是全球医药市场上销售额最大的抗高血压类药物之一。
作用机理是阻滞心肌和血管平滑肌细胞上的钙离子通道而起到降压的作用。
苯磺酸氨氯地平片的原研公司是美国辉瑞公司，1992年由FDA 批准上市，商品名为“络活喜”，1993 年进入中国市场，由大连辉瑞制药有限公司生产。
为提高自制苯磺酸氨氯地平片的质量，作者参照“仿制药质量一致性评价工作方案”和“普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则，开展了苯磺酸氨氯地平片的处方优化，将原湿法制粒压片法改为粉末直接压片法。
简化了制备流程，提高了产品质量，现报告如下。
笔者通过对苯磺酸氨氯地平片的研究，制备出了与原研制剂溶出特性一致的制剂。
1 仪器与试药1.1 仪器紫外可见分光光度计（戴安公司）;电子分析天平（*****型，赛多利斯科学仪器（北京）有限公司）;智能溶出试验仪（ZRS-8G型，天津天大天发科技有限公司）;脆碎度测定仪（CJY-300D型，上海黄海药检仪器有限公司）;片剂硬度测定仪（YPD-200 型，上海沪粤明科学仪器有限公司）;热风循环烘箱（CT-CIA 型，常州卓升干燥设备有限公司）;旋转式压片机（ZPW17 型，上海天驹制药机械有限公司）;PHS-3C 型精密pH 计（上海精密科学仪器有限公司）。
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收稿日期:2005-11-25作者简介:石卫兵(1966-),男(汉族),山西太原人,高级工程师,博士研究生,主要从事药物的合成研究,T el:(0519)8319704,E -mail:Shiwb168@;张奕华(1947-),男(汉族),江苏南通人,教授,博士,博士生导师,T el:(025)85391196,E -mail:zyhtgd@ 。
文章编号:1005-0108(2006)03-0161-04苯磺酸氨氯地平的合成研究石卫兵,赖宜生,张奕华(中国药科大学新药研究中心,江苏南京210009)摘 要:目的研究钙离子拮抗剂苯磺酸氨氯地平的合成。
方法自行设计苯磺酸氨氯地平的合成路线,以氨基乙醇和邻苯二甲酸酐为起始原料,经缩合、Hantzsch 合成、还原、成盐反应得到目标化合物。
结果经6步反应制得目标化合物,总收率为3814%。
目标化合物结构经IR 、1H -NM R 、M S 等确证。
结论设计了一条未见文献报道的新的合成路线,与文献方法相比,该合成工艺具有原料易得、反应条件温和、操作简便、收率较高等优点。
关键词:药物化学;药物制备;化学合成;苯磺酸氨氯地平;钙离子拮抗剂中图分类号:R914.5 文献标识码:ASynthesis of amlodipine besylateSHI We-i bing,LAI Y-i sheng,ZHANG Y-i hua(Center o f Dr ug Discovery ,China Phar maceutical University ,Nanjing 210009,China)Abstract:Aim To study the synthetic process of amlodipine besy late,an calcium -channel antagonist.Meth -ods Amlodipine besy late w ere designed and synthesized from ethanolamine and phthalic anhydride via con -densation,Hantzsch synthesis,reduction,and salt form ation.Results The target compound w as obtained via six steps and identified by IR,1H -NMR and M S.The total yield was 3814%.C onclusion In comparison w ith the method reported,this m ethod has several advantages of cheap reagents,facile reaction conditions,convenient operation and high yield.Key words:medicinal chemistry;drug preparation;chemical synthe sis;amlodipine besylate;calcium antagonist 苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate,1),化学名为2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸-3-乙基-5-甲酯苯磺酸盐,商品名络活喜,是由美国辉瑞公司开发的第三代二氢吡啶类钙拮抗剂,主要用于高血压和心绞痛的治疗,于1990年首先在英国上市,第二年就创下了7800万美元的销售额,随后连年递增,成为钙离子拮抗剂中销售排名最前的产品。
与其他同类药品相比,该药具有3个特点:1)降压平稳、缓和,不良反应发生率比硝苯吡啶等常规拮抗剂低。
2)血浆半衰期较长(36~45h),病人每日仅需服药一次,即可确保24h 的有效血药浓度,从而避免了高血压患者由于清晨血压波动所造成的心肌缺血梗塞等。
3)在治疗剂量范围内,具有较强的血管扩张作用,而不像常规钙离子拮抗剂那样抑制心肌收缩力和激活神经-激素系统。
基于以上特点,该药除可用于治疗高血压、心绞痛外,还有希望用于心力衰竭的治疗,这是一般的钙离子拮抗剂所不具备的[1]。
1 合成路线设计目前文献报道的苯磺酸氨氯地平(1)合成工艺仍存在一些不足,因此有必要进一步对其进行研究和改进。
文献[2~4]报道的它的合成路线主第16卷 第3期2006年6月 总71期中国药物化学杂志Chinese Journal o f M edicinal ChemistryVol 116 No 13 p.161Jun 12006Sum 71要有3条,如图1所示。
Figure 1 The synthetic route of amlodipine besylate上述3条合成路线中,路线A 使用了容易爆炸的叠氮化合物为原料,生产难度较大,收率较低,仅为1414%;路线B 合成工艺繁琐,操作难度较大,难以应用于工业生产;路线C 所用原料不易购得,且难以制备。
本文设计了一条新的合成路线,采用价廉易得的氨基乙醇和邻苯二甲酸酐为起始原料,以DM F 为溶剂,反应得到化合物2,在氢化钠作用下,2与4-氯乙酰乙酸乙酯(3)缩合生成化合物4,再与乙酸铵反应制得化合物5,5与2-酰基-3-(2-氯苯基)丙烯酸甲酯(6)反应生成化合物7,7经还原得到氨氯地平(8),8与苯磺酸成盐得到目标物1,总收率为3814%,合成路线见图2。
新工艺具有操作简便,易于工业化,成本较低,收率较高等优点。
在化合物2的制备中,本工艺路线没有采用文献[5]报道的熔融法,而是以DM F 为溶剂,将反应温度从175e 降低到95e ,反应条件比较温和,易于操作。
文献[2]在制备氨氯地平(8)时,将162 中国药物化学杂志第16卷Hantzsch 反应一步完成,操作较为简单,但产物纯度低,而且操作不易控制,成品质量难以保证,收率低,仅为2912%。
本路线将H antzsch 反应分两步进行,操作简便,通过控制中间体的纯度,便能控制氨氯地平(8)的质量,同时可使该步反应收率提高到5019%。
本文所设计的苯磺酸氨氯地平的合成路线尚未见文献报道。
Figure 2 The new route of amlodipine besylate2 合成实验熔点用RDCSY-1型熔点仪测定,温度未经校正。
IR 谱用Nicolet Impact-410型红外光谱仪测定。
1H -NMR 谱用Bruker AV -500型核磁共振仪测定,TMS 为内标。
MS 谱用HP 1100LC/MSD 型质谱仪测定。
元素分析采用Elementar Vario EL Ó型元素分析仪测定。
211 N -(2-羟乙基)邻苯二甲酸亚酰胺(2)的制备将1418g(011mol)邻苯二甲酸酐和100mL DMF 加入250mL 三颈瓶中,搅拌下升温至50e ,滴加611g (011mol)乙醇胺,滴毕,升温至95e ,反应6h 。
冷却,过滤,水洗,干燥,得白色晶体(2)1716g,收率9513%,mp 12618~12810e (文献[5]收率9418%,mp 12710~12810e )。
212 4-[(2-邻苯二甲酰亚胺)乙氧基]乙酰乙酸乙酯(4)的制备将1915g(011mol)化合物2、60mL 四氢呋喃加入250mL 三颈瓶中,搅拌溶解,降温至10e 以下,加入8g (012mol)氢化钠,搅拌30m in,缓慢加入1615g(011mol)4-氯乙酰乙酸乙酯(3),完毕,逐渐升温至40e ,TLC 跟踪反应终点。
用冷却的2mol #L -1盐酸调节反应液pH 值610~710,静置,分出水相,常压回收THF,用乙酸乙酯萃取(30mL @2),合并萃取液和有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,减压浓缩,得黄色油状物3212g,HPLC 法测定含量>75%,收率7518%。
213 3-氨基-4-[(2-邻苯二甲酰亚胺)乙氧基]-2-丁烯酸乙酯(5)的制备将3813g(90m mol)化合物4、8g(011mol)乙酸铵、80mL 乙醇加入250mL 三颈瓶中,回流反应1h 。
回收乙醇,浓缩物溶解于100mL 乙酸乙酯中,水洗(60m L @2),减压蒸馏,得到浅黄色液体3417g,HPLC 法测定含量>75%,收率9011%。
214 4-[(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-6-甲基-2-(2-邻苯二甲酰亚胺)甲基-1,4-二氢吡啶(7)的制备将4214g (011mol)化合物5和2319g (011mol)2-乙氧羰基-3-(2-氯苯基)丙烯酸甲酯(6)溶解在200mL 乙酸中,回流20h,冷却,得黄色油状物,静置,析出晶体,过滤,干燥,得白色晶体(7)5319g,mp 145~147e ,收率7415%(文献[2]mp 14610~14710e )。
215 2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-3-163第3期石卫兵等:苯磺酸氨氯地平的合成研究乙氧羰基-5-甲氧羰基-6-甲基-1,4-二氢吡啶(氨氯地平,8)的制备在250mL三颈瓶中,依此加入150mL乙醇、5318g(0110mol)化合物7、710mL(17mol#L-1)水合肼,回流3h。
冷却,过滤,乙酸乙酯重结晶,干燥,得浅黄色固体(8)3810g,收率93%,mp177~ 179e(文献[6]mp17810~17910e)。
216苯磺酸氨氯地平(1)的合成将150mL无水乙醇、4019g(011mol)氨氯地平加入250mL三颈瓶中,降温到15e以下,加入1918g(01125mol)苯磺酸,于室温搅拌5h。
过滤,滤饼用乙醇洗涤,干燥,得苯磺酸氨氯地平(1)5214g,收率9215%,mp199~201e(文献[7]收率8318%,mp199~201e)。
HPLC法测定目标物含量\9910%。
元素分析C26H31ClN2O8S,计算值(%):C55107,H5151,N4196;实测值(%): C54198,H5149,N4196。
IR(KBr)R:3392、2946、1688、1658、1610、1480、1288、1210、1100、760cm-1。
1H-NMR(DMSO-d6)D:1110(t,3H,CH2CH3),2122 (s,3H,C H3),3143~3148(m,2H,CH2CH2NH2), 3150(s,3H,OC H3),3156~3166(m,2H, OCH2C H2NH2),3192~4110(m,2H,OCH2C H3), 4158~4167(m,2H,C H2O),5131(s,1H,C H), 7111~7178(m,8H,ArH),8141(t,1H,NH),8143(s,1H,NH),12190(br s,1H,COOH)。