第七作用于胆碱能系统的药物
麻醉药理学 作用于胆碱受体的药物(8.6)--作用于胆碱受体的药物习题
第八章 作用于胆碱受体的药物 （一） 单项选择题1、胆碱能神经不包括A 副交感神经的节前、节后纤维B 交感神经的节前纤维C 大部分交感神经的节后纤维D 运动神经E 支配肾上腺髓质的内脏大神经分支2、毛果芸香碱(匹鲁卡品)A 激动M、N受体，为完全拟胆碱药B 滴眼后引起扩瞳C 降低眼内压D 引起调节麻痹E 不能透过血一脑脊液屏障3、阿托品对眼的作用A 缩瞳、增高眼内压、调节麻痹B 缩瞳、降低眼内压、调节麻痹C 扩瞳、降低眼内压、调节麻痹 ，D 扩瞳、增高眼内压、调节麻痹E 扩瞳、增高眼内压、调节痉挛4、阿托品常用于哪种心律失常A 迷走神经过度兴奋引起的室性心动过缓B 心动过速C 室性心律失常D 频发早搏E 器质性房室传导阻滞5、阿托品用作麻醉前用药的目的是A 增加腺体分泌B 减少腺体分泌C 增强心血管的迷走神经反射D 增强胃肠道张力E 促进胃肠蠕动，减少术后恶心、呕吐6、阿托品没有哪种不良反应A 口干B 视力模糊C 出汗D 皮肤潮红E 体温升高7、阿托品不宜用于A 扩瞳检查眼底B 验光C 虹膜睫状体炎D 青光眼E 心动过缓8、阿托品引起的中枢抗胆碱能综合征宜用何药治疗A 新斯的明B 毒扁豆碱C 东莨菪碱D 山莨菪碱E 咖啡因9、与阿托品相比，东莨菪碱的特点有A 对中枢神经系统的抑制作用较强B 对中枢神经系统的抑制作用较弱C 扩瞳、调节麻痹的作用较弱D 抑制腺体分泌的作用较弱E 对心血管的作用较强10、与阿托品相比，山莨菪碱的特点有A 口服吸收好，多口服给药B 外周抗胆碱作用强，中枢作用强C 外周抗胆碱作用弱，中枢作用强D 外周抗胆碱作用弱，中枢作用弱E 外周抗胆碱作用强，中枢作用弱11、神经节阻滞药用于治疗高血压的特点A 降压温和、持久B 不良反应少C 常用于中度高血压D 常用于轻度高血压E 仅用于高血压脑病、高血压危象等（二）多选题1、有关长托宁的描述正确的是A 新型的抗胆碱药B 不能通过血-脑脊液屏障C 具有中枢抗胆碱作用D 具有外周抗胆碱作用E 常引起心动过速（三）判断题1、盐酸戊乙奎醚又名长托宁，是我国学者研制的一类新型的抗胆碱药，既能阻滞M 胆碱受体又能阻滞N胆碱受体。
阿尔茨海默病和帕金森
神经系统疾病是指发生于中枢神经系 统、周围神经系统、植物神经系统的以感 觉、运动、意识、植物神经功能障碍为主 要表现的疾病。其中, 发病率较高、危害 较为严重的是中枢神经系统疾病, 如阿尔 茨海默病（AD）、帕金森病( PD )、脑 卒中(St r o k e ) 、癫痫(E p ile p s y ) 和脑肿瘤(B r a in tu m o r s ) 等, 其发病 多与人口老龄化有关。
基因突变学说
AD 的相关突变基因有21 号染色体上的APP 基因,14 号染色 体上的早老素1 基因和1 号染色体上的早老素2 基因,19 号染 色体上的载脂蛋白E 基因。 （1）APP 基因,该基因突变会导致APP 异常水解而生成毒性Aβ。 （2）早老素基因(PS) ,早老素PS1 和PS2 的突变参与了AD的SP 和NFT的形成。PS 的病理作用是促进Aβ沉积,损伤线粒体,产 生自由基,导致钙稳态失调,增加Tau 蛋白磷酸化及释放调亡因 子和提高糖原合成激酶( GSK23β) 活性而诱导细胞凋亡。有 研究报道,具有PS21 基因缺陷的个体均患AD ,早发型家族性AD 中有70 %～80 %是由PS21 引起的 （3）载脂蛋白E 基因,等位基因ε4 增加或ε2 减少,会导致载 脂蛋白E 的异常表达。载脂蛋白E(Apo E) 可促进Aβ形成,减 少Aβ清除,促进tau 高度磷酸化和形成双股螺旋细丝以及使乙 酰胆碱合成减少。
淀粉样肽假说
目前普遍认同的AD 主要发病机制:具有神经毒性的 Aβ在脑实质沉积, 启动病理级联反应, 形成NFT ,导致 广泛的神经元丢失。脑组织的破坏导致功能的损害,出现 痴呆症状。 Aβ沉积所形成的SP是AD的主要病理学特征。膜内淀 粉样前体蛋白(APP) 为Aβ的前体蛋白,APP的水解主要在 内吞小体-溶酶体系统内进行，与APP水解有关的分泌酶 有α、β、γ三类。APP有770 个氨基酸残基,若先由α分泌酶在687 位点水解,再由γ-分泌酶在711/713 位点 水解,则不会产生淀粉样肽Aβ;若先由β-分泌酶在671 位点水解,再由γ-分泌酶在711/ 713 位点水解,则会产 生Aβ40 和Aβ42 。其中Aβ40 是主要形式,而Aβ42 则 是致病形式,能沉淀形成SP 。
抗胆碱能药物的选择用法及注意事项
抗胆碱能药物的选择用法及注意事项抗胆碱能药物在临床上用于治疗呼吸系统疾病具有悠久的历史，此类药物通过与乙酰胆碱能毒蕈碱（M）受体激动剂竞争而发挥竞争性拮抗作用。
抗胆碱能药的叔铵类化合物如阿托品、东莨菪碱等自黏膜迅速吸收，全身分布，易通过血脑屏障，对周身组织的各型M受体均有阻断作用，使用后可引起一系列不良反应，如心率增快、口干、视力模糊、尿潴留和精神神经症状，特别是抑制呼吸道腺体分泌使痰液黏稠，并降低纤毛摆动频率，影响黏液纤毛清除功能而加重呼吸道阻塞，使其临床使用受到限制。
而季铵类化合物如异丙托品、氧托品等，其氨基基团上带有一正电荷，不易穿过细胞膜，故很少自黏膜吸收，亦不易透过血脑屏障，因此一般无中枢神经系统不良反应，当吸入给药时不但全身不良反应少见，且气道局部保持较高的药物浓度，作用维持更久。
【相关药物】1.异丙托溴铵（ipratropium bromide）异丙托溴铵又称溴化异丙托品，商品名爱全乐（Atrovent），由勃林格殷格翰公司生产，是目前临床上最常用的吸入型抗胆碱能药物。
本品对M1、M2、M3胆碱能受体无选择性，吸入后不易被气道黏膜吸收，可在气道内形成较高的药物浓度，故对气道平滑肌有一定的选择作用。
吸入后5分钟左右起效，30～90分钟作用达峰值，平喘作用维持4～6小时。
本品主要用于解除支气管哮喘、喘息性支气管炎和COPD患者的支气管痉挛。
其定量气雾吸入器（MDI）适用于慢性持续性哮喘和稳定期COPD的治疗，以及预防运动性哮喘和夜间哮喘。
药物溶液雾化吸入适用于中度至严重的哮喘急性发作和COPD急性加重期的治疗。
本品与β2受体激动剂或氨茶碱合用可增强疗效。
因本品起效较慢，如果采用吸入给药，应先吸入β2受体激动剂后，再吸入本品。
2.氧托溴铵（oxitropium bromide）氧托溴铵又称氧托品、溴乙东莨菪碱。
对M1、M2和M3三种亚型受体无选择性。
吸入后气道黏膜不易吸收，局部药物浓度高，故对气道平滑肌有选择性。
07作用于胆碱能受体的药物
3. 解痉药构效关系
M受体拮抗剂的基本结构下：
(Ⅰ)氨基部位通常为季铵或叔胺结构，季铵活性 较大，中枢副作用较小。在生理pH条件下，N上均带 有正电荷，可与M受体的负离子部位结合，对形成药 物受体复合物起重要作用。N上取代基通常为甲基、 乙基、丙基或异丙基，也可以形成杂环。
(Ⅱ)中间碳链长度n一般在2～4个碳原子之间，以 n=2为最好，延长碳链则活性下降或消失。
氢溴酸东莨菪碱（Scopolamine Hydrobromide）
用途：抗胆碱药。为M胆碱受体拮抗剂。中枢作 用强于阿托品，临床用作镇静药，用于全身麻醉前 给药，还可用于晕动病、震颤麻痹等。
性质： （1）具左旋光性，遇稀碱易发生外消旋化反应。 （2）稳定性：与稀酸或稀碱加热时被水解，先生 成的莨菪品（东莨菪醇），由于6，7位间的三元氧 环不稳定，经异构化反应转变为莨菪灵（异东莨菪 醇）。
N1胆碱受体拮抗剂
N2胆碱受体拮抗剂
拟胆碱药的作用：
拟胆碱药主要用于治疗青光眼、肠麻痹、腹气 胀、尿潴留、重症肌无力、早老性痴呆症等。
抗胆碱药的作用：
（1）M受体拮抗剂：用作解痉止痛药和散瞳药 （2）N1受体拮抗剂：用于治疗重症高血压病。
（3）N2受体拮抗剂：用作骨骼肌松弛药。
7.1 拟胆碱药
拟胆碱药又分为胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯 酶抑制剂（又称为抗胆碱酯酶药） 7.1.1 胆碱受体激动剂
1. 乙酰胆碱酯酶抑制剂作用机理
(1)乙酰胆碱酯酶的作用机理——水解乙酰胆碱
乙酰胆碱酯酶
乙酰胆碱
水解
(2) 乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机理
临床上使用的乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制乙酰胆碱 酯酶的过程和乙酰胆碱酯酶分解乙酰胆碱的过程十分 相似。
第十四章 作用于胆碱能神经系统的药物
加兰他敏 Galantamine 乙酰胆碱酯酶抑制和乙酰胆 碱M1受体激动双重作用 AchE的竞争性、可逆性抑制 剂，易透过血脑屏障，故中 枢作用较强，选择性抑制中 枢的AchE
石杉碱甲 Huperzine A 选择性、生物利用度和改善记 忆的作用高于他克林和多奈哌 齐，而且作用时间长
2.不可逆性胆碱酯酶抑制剂
东莨菪碱 Scopolamine
O N CH3
HO
O O
OH
O O
山莨菪碱 Anisodamine
樟柳碱 Anisodine
硫酸阿托品
CH3
Atropine Sulphate
N
OH O O
. H2SO4 . H2O
2
托品（莨菪醇）
托品酸（莨菪酸） 稳定性（碱性易水解） 酯
托品Tropine的立体化学
对心血管系统的选择性较强，对 胃肠道平滑肌作用较弱，也可收
缩支气管平滑肌。
用于血管性痉挛及房性心动过速，
提高了药物对M受体选择性，同时 还增加了对胆碱酯酶降解的稳定性。 支气管哮喘、甲状腺功能亢进症 作用较持久，性质稳定，可以口服。
禁用于房室结性和室性心动过速、
的患者，禁止静脉注射。
O H3C
O N N CH3
有机磷酸酯由于可与乙酰胆碱酯酶的催化中心反应 生成磷酰化AchE，从而阻断酶对乙酰胆碱的催化水
解，属不可逆酶抑制剂(Irreversible Inhibitor)
OH Cl Cl Cl p O OCH3 OCH3 Cl Cl O p O OCH3 OCH3
美曲膦酯 Metrifonate 敌百虫
敌敌畏 Dichlorvos，DDVP
抗胆碱药分类
• 按作用部位和选择性阻断受体亚型的不同，
抗胆碱药知识点总结
抗胆碱药知识点总结一、抗胆碱药的分类1. 拟交感神经节神经阻滞剂：如阿托品、山莨菪碱等，用于消化系统疾病、心血管系统疾病等的治疗。
2. 胆碱能神经阻滞剂：如东莨菪碱、丙蒎普罗胆碱等，用于治疗呼吸系统疾病、消化系统疾病等。
3. 抗胆碱酯酶药物：如安乃近、多巴胺等，用于治疗神经系统疾病、呼吸系统疾病等。
二、抗胆碱药的作用机制抗胆碱药物作用于胆碱能神经冲动传导的不同环节，通过不同的机制来发挥药效。
1. 拟交感神经节神经阻滞剂: 主要作用于交感神经节，抑制交感神经冲动的传导，从而发挥抗胆碱的作用。
它们通过阻断乙酰胆碱的作用，减少心率、扩张血管、抑制消化道的分泌和蠕动。
2. 胆碱能神经阻滞剂: 这类药物抑制神经末梢和周围组织胆碱能受体的结合，从而降低胆碱能传导的活性，发挥抗胆碱的作用。
它们通过扩张支气管，抑制腺体分泌，解痉作用，有利于治疗支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等。
3. 抗胆碱酯酶药物: 通过抑制乙酰胆碱的按降解酶乙酰胆碱酯酶的活性，增加胆碱的浓度，从而发挥抗胆碱的作用。
它们主要用于治疗神经系统疾病，如帕金森病、阿尔茨海默病等。
三、抗胆碱药的适应症1. 拟交感神经节神经阻滞剂: 适用于消化系统疾病，如急性胃肠炎、胆绞痛、胆结石等；心血管系统疾病，如心绞痛、高血压等。
2. 胆碱能神经阻滞剂: 适用于呼吸系统疾病，如支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等；消化系统疾病，如胃溃疡、十二指肠溃疡等。
3. 抗胆碱酯酶药物: 适用于神经系统疾病，如帕金森病、阿尔茨海默病等；呼吸系统疾病，如支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等。
四、抗胆碱药的不良反应1. 拟交感神经节神经阻滞剂: 可能出现口干、视力模糊、心动过速、排尿困难、便秘等不良反应。
2. 胆碱能神经阻滞剂: 可能出现干咳、干嘴、视力模糊、尿潴留、便秘等不良反应。
3. 抗胆碱酯酶药物: 可能出现肝功能损害、肠胃道不适、头痛、视力模糊等不良反应。
五、抗胆碱药的禁忌症1. 拟交感神经节神经阻滞剂: 有严重胃肠梗阻、青光眼、心力衰竭、前列腺肥大等禁忌症。
作用于胆碱受体的药物
作用于胆碱受体的药物(Agents acting on the cholinoceptors)第一节胆碱受体激动药(cholinoceptor agonists)1、M、N胆碱受体激动药：Ach2、M胆碱受体激动药:毛果云香碱3、N胆碱受体激动药:烟碱（无实用价值，仅具有毒理学上的意义）。
一、M 、N胆碱受体激动药乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)[来源]1、内源性：Ach为胆碱能神经递质。
2、人工合成：药用的Ach为人工合成品。
Ach脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。
由于Ach在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。
Ach主要作为药理学研究的工具药。
[药理作用]1、血管作用：小剂量血管扩张（M）；大剂量收缩（N1）2、心脏作用：小剂量三负；大剂量三正3、平滑肌作用：小剂量收缩；大剂量收缩4、腺体作用：小剂量分泌；大剂量分泌5、骨骼肌作用：大剂量收缩氨甲酰胆碱（Carbamylcholin）●又名卡巴胆碱(carbachol)药理作用与Ach相似，但不易被AchE水解，故作用时间较长。
●对胃肠道选择性较高，用于手术后腹气胀和尿潴溜。
●局部滴眼可兴奋虹膜括约肌以治疗青光眼二、M 受体激动药毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品)属生物碱类●[药理作用]●作用机制：选择性(直接)激动M受体，产生M样作用。
●对眼睛和腺体的作用明显，●对心血管的影响小。
1、对眼睛的作用(1)缩瞳兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小(2)降低眼内压缩瞳虹膜根部变薄前房角间隙扩大房水回流通畅(3)调节痉挛睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。
2、对腺体作用皮下注射10~15mg毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。
第七章作用于胆碱能系统的药物
前言
传出神经系统包括运动神经系统和植物神经系 统(又称自主神经系统)。植物神经系统又包括交感 神经和副交感神经，主要支配心机、平滑肌和腺体 等效应器；运动神经系统则支配骨骼肌。这些神经 系统的神经递质为乙酰胆碱和去甲肾上腺素，因而 又分别称为胆碱能神经和肾上腺素能神经。胆碱能 神经冲动到达神经末梢时，释放出乙酰胆碱（ACh)， 和效应器细胞膜上的受体结合，产生相应的生理效 应，然后乙酰胆碱被乙酰胆碱酯酶水解失活。
氯贝胆碱
氯贝胆碱结合了氯化氨甲
酰胆碱和氯醋甲胆碱的结构特
点，为选择性的M受体激动
剂，几乎没有N样作用，而且
S构型异构体的活性大大高于
R构型异构体。其对胃肠道
和膀胱平滑肌的选择性较高，
对心血管系统几无影响，临床
主要用于治疗手术后腹气胀、
尿潴留以及其他原因所致的胃
肠道或膀胱功能异常。因其不
经元的兴奋冲动有关，包含大脑的各种功能，如
唤醒、注意、情绪激动反应和运动功能的调节，
特别是能调节记忆和学习方面的高级认识过程。
阿耳茨海默病 (A1zheimer Disease，AD)
1、乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的机理
2、可拟的胆碱酯酶抑制剂
第二节 抗胆碱药
一、M胆碱受体拮抗剂：
1、莨菪生物碱类：
2、合成类：（1）叔胺类（2）季铵类ຫໍສະໝຸດ 二、N1受体拮抗剂
三、N2受体拮抗剂
1、非去极化型药物（1）生物碱类（2）合成类；
2、去极化型药物
第一节 拟胆碱药
根据作用环节和机制不同，拟胆碱药分为胆碱受 体激动剂和胆碱酯酶抑制剂两种类型。
胆碱能药物
毛果云香碱
毛果云香碱(匹鲁卡品) 为天然产物，其结构与乙 酰胆碱及其结构改造 物相差甚远，具有M受体 激动作用。毛果云香碱临 床用其硝酸盐制成滴眼液， 用于治疗 原发性青光眼。
3、选择性M1受体激动剂
M受体广泛地分布在中枢和周围神经系统， M受体有不同的亚型，其中M1受体主要分布于大 脑皮层、海马、纹状体和周围神经节，与传递神 经元的兴奋冲动有关，包含大脑的各种功能，如 唤醒、注意、情绪激动反应和运动功能的调节， 特别是能调节记忆和学习方面的高级认识过程。
胆碱受体激动剂
乙酰胆碱对M受体和N受体都有激动作用，但 乙酰胆碱本身不能成为治疗药物。原因是：①乙 酰旭碱对所有的胆碱能受体无选择性，导致产生 副作用；⑨乙酰胆碱为季铵化合物，不易通过生 物膜，因而生物利用度极低；⑦乙酰胆碱的化学 稳定性差，在体内易被酯酶水解而失活。 因此胆碱受体激动剂多以乙酰胆碱为先导化 合物设计开发出的合成药物，性质较稳定，而且 对受体有较高的选择性。
山莨菪碱和樟柳碱
山莨菪碱和樟柳碱是20世纪60年代中国学者从糖古 特莨菪中分离得到的天然产物，均为左族体，人工 合成的山莨菪碱为外消旋体。山莨菪碱的作用弱干 阿托品，但毒性较低，临床适用于胃肠绞痛、感染 性中毒休克、脑血管痉挛等症的治疗。樟柳碱的作 用较阿托品弱，毒性亦较小，适用于血管性头痛、 视网膜血管痉挛、震额麻痹的治疗。
2．可逆的胆碱能酶抑制剂
毒扁豆碱是西非洲出产的毒扁豆命中提取的 一种生物碱，是最早用于临床的可逆性胆碱酯酶 抑制剂，其拟胆碱作用比乙酰胆碱大300倍，曾在 临床上使用多年，用于青光眼的治疗。仍由于天 然资源有限，不易合成，水溶液很不稳定，而且 毒性较大，现已少用。人们进行其合成代用品的 研究。
7抗胆碱胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活药
碘解磷定（ 碘解磷定（pralidoxime iodide, PAM） ）
在体内与磷酰化胆碱酯酶结合，使 胆碱酯酶复合。基本过程如下： • (1)碘解磷带正电荷的季铵氮与磷酰化胆 碱酯酶的阴离子部位结合。 (2) 肟基与磷酰基形成共价键。 (3)裂解为磷酰化碘解磷定，胆碱酯酶恢 复活性。 • 此外，碘解磷定也能与体内游离的有机 磷酸酯类直接结合，然后经肾排出。
解毒疗效
(1)因不同有机磷酸酯类而异 内吸磷、马拉硫磷、对硫磷—疗效较好。 敌百虫、敌敌畏—疗效稍差 乐果—无效 (2)因不同部位而异 骨骼肌的神经肌接头处—效果最明显 植物神经系统—效果较差 中枢神经系统—可能有作用 (3)合用阿托品可明显增强 chloride, PAM-Cl） ）
• 水溶液较稳定。可肌注，且肌注效果与 静脉给药相当。 • 给药方便，适合于基层使用。 • 副作用较碘磷定小。
(2)积极合用解毒药 ①须及早、足量、反复地注射阿托品。 阿托品能缓解M样症状、中枢症状、大 剂量能缓解NN 受体兴奋症状。但阿托品 对NM受体无效。 ②合用胆碱酯酶复活药。 3、慢性中毒的治疗： 药物疗效差。主要需脱离接触有机磷酸 酯类。
胆碱酯酶复活药
是一类能使已被有机磷酸酯类抑制 的胆碱酯酶恢复活性的药物。常用的有 碘解磷定和氯解磷定 。
新斯的明 (neostigmine)
体内过程：口服吸收少，不规则。 体内过程：口服吸收少，不规则。因此剂量 要个体化，无明显中枢作用，对眼作用弱。 要个体化，无明显中枢作用，对眼作用弱。 作用机制： 可逆性抑制胆碱酯酶。 由于新斯 作用机制 ： 可逆性抑制胆碱酯酶 。 由于 新斯 的明酶复合物裂解生成的 裂解生成的二甲胺基甲酰化胆 的明酶复合物 裂解生成的 二甲胺基甲酰化胆 碱酯酶的水解速度较慢 的水解速度较慢， 碱酯酶 的水解速度较慢 ， 所以酶被抑制的时 间较长。 间较长。
胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药物
药物分类与作用特点
胆碱受体激动药 短效类：如乙酰胆碱，作用时间短，
主要用于重症肌无力的治疗。
长效类：如吡啶斯的明，作用时间长， 可用于治疗轻到中度肌无力症状。
作用于胆碱酯酶药物
不可逆性抑制药：如有机磷酸酯类， 能够持久地抑制胆碱酯酶，但副作用 较多。
创新药物设计
针对胆碱受体和胆碱酯酶的结构 特点，利用计算机辅助药物设计 技术，研发出具有高选择性、低
副作用的新型药物。
靶点验证
通过基因敲除、基因突变等技术手 段，进一步验证胆碱受体和胆碱酯 酶在药物作用中的关键作用，为新 药研发提供理论支持。
临床试验
新药在进入市场前需经过严格的临 床试验，包括Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临 床试验，以评估药物的安全性、有 效性及剂量范围。
N胆碱受体激动药
烟碱
烟碱是一种天然存在的N胆碱受体激动剂，可作用于神经节细胞膜上的N型胆碱 受体，引起神经兴奋，临床上主要用于治疗神经衰弱、神经痛等疾病。
尼古丁
尼古丁是一种合成N胆碱受体激动剂，可作用于中枢神经系统和外周神经系统的 N型胆碱受体，引起神经兴奋，临床上主要用于治疗抑郁症、焦虑症等疾病。
毒蕈碱型胆碱酯酶抑制剂可以抑制毒蕈碱型胆碱酯酶的活性，减少乙酰胆碱的水解， 提高乙酰胆碱的浓度，从而发挥治疗作用。
毒蕈碱型胆碱酯酶抑制剂主要用于治疗有机磷中毒等疾病，也可用于治疗中枢神经 系统疾病和自主神经功能障碍。
毒蕈碱型胆碱酯酶抑制剂的代表药物有碘解磷定、氯解磷定等。
04
药物应用与临床效果
胆碱受体激动药的应用与效果
药物作用机制的深入研究
药效学研究
深入研究药物与靶点的相互作用 机制，了解药物如何发挥作用， 以及在不同生理状态下的药效变
治疗中枢神经系统退行性疾病药
Schematic representation of the sequence of neurons involved in parkinsonism.
Top: Dopaminergic neurons (color) originating in the substantia nigra normally inhibit the GABAergic output from the striatum, whereas cholinergic neurons (gray) exert an excitatory effect. Middle: In parkinsonism, there is a selective lossof dopaminergic neurons (dashed, color).
– 40% have other contributing diagnoses
– Unlikely AD - 30% of cases, 30% are AD
– 80% have other contributing diagnoses
老年性痴呆症（AD）简介
AD是一种中枢神经系统退行性疾病， 主要临床表现为痴呆综合征,出现记忆丧失， 进行性智能减退,最终产生严重痴呆。由于 阿尔茨海默病病程迁延，呈进行性加重并 伴随有记忆力严重衰退、性格变化、情绪 倒错，甚至产生错觉和幻觉等精神病症状.
Alzheimer’s Disease versus Dementia
– 50 - 70% of dementias are AD – Probable AD - 30% of cases, 90% correct
– 20% have other contributing diagnoses
胆碱能系统个体研究
胆碱能系统个体研究胆碱能系统是神经系统中重要的一部分，它通过胆碱能神经递质的释放和作用于相应的受体，参与了许多生理过程和疾病的发生与发展。
胆碱能系统的研究不仅有助于了解这一体系在正常生理过程中的功能，还可以为相关疾病的预防、诊断和治疗提供重要的依据。
胆碱能神经递质是一种在中枢神经系统和周围神经系统中起重要作用的化学信号分子。
在中枢神经系统中，胆碱能神经递质主要由脑干核团、边缘带区和脑干视网膜核团产生。
它们通过与胆碱能受体结合，调节了大脑中许多重要的功能，包括学习记忆、情绪调节、运动协调等。
胆碱能系统的功能异常与多种神经系统疾病息息相关。
例如，阿尔茨海默病是一种以记忆力减退和认知功能障碍为主要特征的疾病，其病理特征之一就是胆碱能神经元严重受损。
研究表明，胆碱能系统的异常与该疾病的发生和发展密切相关。
因此，研究胆碱能系统在阿尔茨海默病中的作用机制，有助于揭示疾病的病理生理过程，并为治疗疾病提供新的思路。
除了阿尔茨海默病，胆碱能系统还与帕金森病、精神分裂症等多种神经系统疾病的发生发展密切相关。
研究表明，这些疾病与胆碱能系统的异常释放和胆碱能受体功能异常有关。
因此，通过对胆碱能系统个体研究，可以了解这些疾病发生的机制，为其预防和治疗提供新的方向。
近年来，随着神经科学和分子生物学等领域的快速发展，胆碱能系统的研究也取得了长足的进展。
科学家们通过基因工程和药物干预等手段，成功地在动物模型中模拟和研究了胆碱能系统的功能异常和与之相关的疾病。
通过动物模型的研究，科学家们发现了一些可能与疾病相关的新靶点和药物，为疾病的治疗提供了新的思路。
此外，胆碱能系统的研究也对药物的开发和临床应用具有重要的意义。
胆碱能受体拮抗剂和胆碱能受体激动剂是用于治疗多种疾病的药物，包括糖尿病、癫痫和中风等。
通过对胆碱能受体结构和功能的深入研究，科学家们不仅可以设计开发出更加安全和高效的药物，还可以优化现有药物的治疗效果。
虽然胆碱能系统的研究已经取得了很大的进展，但仍有许多问题有待解决。
影响胆碱能神经系统的药物
第十七章影响胆碱能神经系统的药物作用类型：两大类乙酰胆碱受体1）M2）N拟胆碱药－受体激动剂抗胆碱药－受体拮抗剂第一节拟胆碱药临床用途：使心率减慢，胃蠕动增加（胃肠道张力缺乏尿潴留），瞳孔缩小（青光眼）一、M胆碱受体激动剂（直接作用受体）二、乙酰胆碱酯酶抑制剂（间接，增加乙酰胆碱含量）一、M胆碱受体激动剂化学名：4-[（1-甲基-1H–咪唑-5–基）甲基]-3-乙基二氢-2（3H）-呋喃酮硝酸盐性质：1）生物碱，咪唑环N1和N3显碱性2）遇光易变质3）两个手性中心，右旋体缩瞳，治疗青光眼氨基甲酸酯类二、乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制剂乙酰胆碱酯酶，可减少乙酰胆碱分解，增强乙酰胆碱作用（拟胆碱药）临床作用①治疗重症肌无力，青光眼②老年痴呆症（在第15章）1化学名为溴化-N,N,N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯铵性质：1）季铵极易溶于水，水溶液呈中性。
2）氨基甲酸酯的结构在碱性水液中可水解。
口服后在肠内大部分被破坏作用：可逆性胆碱酯酶抑制剂，重症肌无力1.结构：吡啶甲醛肟季铵盐。
2.用作有机磷中毒的解毒中毒早期用药，中、重度中毒时必须合并应用阿托品。
在体内迅速被分解，维持作用时间短，根据病情须反复抗胆碱药－受体拮抗剂M：加快心率、散瞳、解痉N2：肌松药一、M胆碱受体拮抗剂解痉、散瞳、心动过缓分类：莨菪生物碱、合成类（一）莨菪生物碱1.化学名：α-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8–氮杂双环[3.2.1]-3-辛酯硫酸盐一水合物结构特征：①莨菪醇和莨菪酸成酯，又称莨菪碱②莨菪醇有3个手性碳，但C1、C3、C5内消旋不产生旋光，有船式椅式两种稳定构象③莨菪酸1个手性碳，天然来源S构型，提取时消旋化④左旋体活性强，但毒性更大，临床用消旋体，阿托品为外消旋体性质：①叔胺碱性较强②酯的水溶液在弱酸性，近中性较稳定碱性条件下易被水解生成莨菪醇和消旋莨菪酸制剂调pH3.5~4作用：解痉药、有机磷中毒解救、散瞳毒性：毒性大，可透过血脑屏障和胎盘2.与莨菪碱（阿托品）区别：在6,7位有一氧环作用：麻醉前给药，晕动病，震颤麻痹，有机磷农药中毒3.区别：6－OH（山莨菪醇）天然左旋，合成消旋体（654－2）6-羟基增加了药物的极性,使难于透过血脑屏障无中枢兴奋症状抗休克、解痉来源：东莨菪季铵化（N丁基）季铵，对中枢作用弱，解痉（胃、胆、肾）5.1.东莨菪碱季铵化，并将其托品酸改造为二噻酚羟基乙酸而衍生出的。
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①乙酰胆碱对所有的胆碱能受பைடு நூலகம்无选择性，导致 产生副作用；
②乙酰胆碱为季铵化合物，不易通过生物膜，因 而生物利用度极低；
③乙酰胆碱的化学稳定性差，在体内易被酯酶水 解而失活。
因此胆碱受体激动剂多以乙酰胆碱为先导化 合物设计开发出的合成药物，性质较稳定，而且 对受体有较高的选择性。
点，为选择性的M受体激动
剂，几乎没有N样作用，而且
S构型异构体的活性大大高于
R构型异构体。其对胃肠道
和膀胱平滑肌的选择性较高，
对心血管系统几无影响，临床
主要用于治疗手术后腹气胀、
尿潴留以及其他原因所致的胃
肠道或膀胱功能异常。因其不
易被服碱酯酶水解，因此作用
时间较长。
毛果云香碱
毛果云香碱(匹鲁卡品)
槟榔碱为天然产物，用作兽药，为兽用泻药和驱虫剂，主 要用于绦虫感染。 卡巴胆碱是将乙酰胆碱分子中的乙酰基以氨 甲酰基取代而得到的，对胆碱酯酶较稳定，作用强而持久，可 以口服，但其既作用子M受体，也作用N受体，因而毒副反应较
大，临床仅用于青光眼的治疗。
2．毒蕈碱样作用拟胆碱药
除毒蕈碱外，还有氯贝胆碱、氯醋甲胆碱等。它 们只有M样作用而无N样作用，但对M受体亚型无 选择性作用。
为天然产物，其结构与乙
酰胆碱及其结构改造
物相差甚远，具有M受体
激动作用。毛果云香碱临
床用其硝酸盐制成滴眼液，
用于治疗原发性青光眼。
3、选择性M1受体激动剂
M受体广泛地分布在中枢和周围神经系统，
M受体有不同的亚型，其中M1受体主要分布于大 脑皮层、海马、纹状体和周围神经节，与传递神
经元的兴奋冲动有关，包含大脑的各种功能，如
N胆碱受体
运动神经 无神经节
去甲肾上腺素 肾上腺素能受体
乙酰胆碱 M胆碱受体
效应器
乙酰胆碱 N胆碱受体
骨骼肌
ACh的合成、贮存、释放和消除
1)合成：胆碱 + AcCOA ChAc
ACh
胆碱酯酶
胆碱 + 乙酸
拟胆碱药物和抗胆碱药物
拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药 物，用于治疗胆碱能神经系统兴奋性低下引起的 疾病。
“五原子规则”
活性随链长度增加而迅速下降 在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最
大拟胆碱活性
（H－C－C－O－C－C－N）
O
N O
胆碱受体激动剂
临床上使用的胆碱受体激动剂主要有以下几类。
1、完全拟胆碱药
2、毒蕈碱样作用拟胆碱药
3、选择性M1受体激动剂
1、完全拟胆碱药
完全拟胆碱药物的作用与乙酰胆碱相似，既作 用子M受体，也作用于N受体。如槟榔碱和氯化氨 甲酰胆碱（又名卡巴胆碱）。
氯醋甲胆碱
氯醋甲胆碱是在乙 酰胆碱的季铵氮原子的β 位引人甲基而得，具有 选择性的M受体激动作 用，而且不易被胆碱酯 酶水解，其S构型异构体 的作用与乙酰胆碱相当， 而只R构型异构体的作 用仅为乙酰胆碱的l／ 240，临床用于治疗青光 眼。
氯贝胆碱
氯贝胆碱结合了氯化氨甲
酰胆碱和氯醋甲胆碱的结构特
前言
传出神经系统包括运动神经系统和植物神经系 统(又称自主神经系统)。植物神经系统又包括交感 神经和副交感神经，主要支配心机、平滑肌和腺体 等效应器；运动神经系统则支配骨骼肌。这些神经 系统的神经递质为乙酰胆碱和去甲肾上腺素，因而 又分别称为胆碱能神经和肾上腺素能神经。胆碱能 神经冲动到达神经末梢时，释放出乙酰胆碱（ACh)， 和效应器细胞膜上的受体结合，产生相应的生理效 应，然后乙酰胆碱被乙酰胆碱酯酶水解失活。
唤醒、注意、情绪激动反应和运动功能的调节，
特别是能调节记忆和学习方面的高级认识过程。
阿耳茨海默病 (A1zheimer Disease，AD)
随着人口老龄化和发病率的提高，老年痴呆病 防治显得越来越重要。常见的阿耳茨海默病 (A1zheimer Disease，简称AD)的认知减退归因于皮 层胆碱神经元的变性和传导受阻，使突触后M1受 体处于刺激不足状态，故选择性M1受体激动剂、 乙酰胆碱释放增强剂以及使胆碱能活化的胆碱酯 酶抑制剂均可开发成AD的治疗药。
抗胆碱药主要为胆碱受体拮抗剂，即和胆碱受 体有高度亲和力，但是无内在活性，从而阻断乙 酰胆碱与胆碱受体的相互作用，用于治疗因胆碱 能神经系统过度兴奋所造成的疾病。
主要内容
第一节 拟胆碱药
一、胆碱受体激动剂
1、完全拟胆碱药
2、毒蕈碱样作用拟胆碱药
3、选择性M1受体激动剂
二、乙酰胆碱酯酶抑制剂
1、乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的机理
若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或
N+
Se+(CH3)2代替活性下降
若有甲基取代，N样作用大为减 弱，M样作用与乙酰胆碱相当
氮上以甲基取代为最好，若以氢 或大基团如乙基取代则活性降低， 若三个乙基则为抗胆碱活性
乙酰胆碱的季铵阳离子与受体的阴离子部位相结合，羰基碳原子与 受体的酯解部位相结合，这两个部位对拟胆碱活性有着重要的作用。
一、胆碱受体激动剂
二、胆碱酯酶抑制剂
一、胆碱受体激动剂
胆碱受体主要分为两类： 一类是位于副交感神经节后纤维所支配的效
应器细胞膜上的胆碱受体，对毒蕈碱较为敏感， 称为毒草碱受体(M受体)； 另一类是位于神经节细胞和骨能肌细胞膜上 的胆碱受体，对烟碱比较敏感，称为烟碱受体(N 受体)。
胆碱受体激动剂
乙酰胆碱结构
乙酰胆碱分子是由三部分组成：乙酰氧基部分、 亚乙基桥部分和三甲铵基阳离子部分。通过对各 个部分的结构改造，总结出以下构效关系：
3、拟胆碱药物的构效关系
以两个碳原子 长度为最好
被乙基或苯基 取代活性下降
O O
若有甲基取代可阻止胆碱酯 酶的作用，延长作用时间， 且N样作用大于M样作用
带正电荷的氮是活性必需的，
2、可拟的胆碱酯酶抑制剂
第二节 抗胆碱药
一、M胆碱受体拮抗剂：
1、莨菪生物碱类：
2、合成类：（1）叔胺类（2）季铵类
二、N1受体拮抗剂
三、N2受体拮抗剂
1、非去极化型药物（1）生物碱类（2）合成类；
2、去极化型药物
第一节 拟胆碱药
根据作用环节和机制不同，拟胆碱药分为胆碱受 体激动剂和胆碱酯酶抑制剂两种类型。
神经系统组成
胆碱能药物 肾上腺素能药物
神经系统
外周神经系统
中枢神经系统
传出神经系统
传入神经系统
镇痛药 中枢抑制药 中枢兴奋药 全身麻醉药
自主神经系统
运动神经系统
交感神经系统 副交感神经系统
局部麻醉药
传出神经系统
自主神经
CNS
神经节
乙酰胆碱 N胆碱受体
传出神经系统药 物的作用环节
乙酰胆碱 神经节